KR20190038660A - 피하 센싱을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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KR20190038660A
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페르난도 페톨스키
바딤 크리빗스키
옴리 하이플러
마리나 즈베르지넷스키
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라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드
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Abstract

적어도 생분석물의 존재를 모니터링하기 위한 시스템. 상기 시스템은 피부 접촉 표면을 가지는 기판, 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출된 미세침, 미세침에 위치한 센싱 복합체 및 기판에 부착된 회로:를 포함한다. 센싱 복합체는 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물, 및 생분석물에 특이적으로 반응하여 반응 산물을 생성하는데 효과적인 친화성 모이어티를 포함할 수 있다. 회로는 나노구조물에 전압을 가하고, 반응 산물 및 기능성 모이어티 사이의 반응에 반응하여 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 모니터링할 수 있다.

Description

피하 센싱을 위한 방법 및 시스템
본 출원은 2016년 8월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/377,776호의 우선권의 이익을 주장하는, "생분석물 검출을 위한 방법 및 시스템(METHODS AND SYSTEMS FOR DETECTING BIOANALYTES)"(대리인 문서 번호 70790)이라는 명칭의 국제특허출원과 공동으로 출원되었으며, 그 내용은 전체가 본원에 참고로서 인용된다.
본 출원은 2016년 8월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/377,775호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 참고로서 인용된다.
본 발명은 그 일부 구현예에서, 센싱에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 배타적인 것은 아니나, 예를 들어, 대사 활성의 피하 센싱을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
대사는 에너지를 생산하거나 소비하는 생물체 내 생화학적 과정의 전체로서 정의된다. 대사 과정은 세포가 자라거나 죽고, 그 구조를 변형하고, 그 환경에 반응하도록 조절한다. 비정상적인 대사 반응은 정상 생리를 방해하고 심각한 조직 기능장애를 일으키며 많은 질병과 관련이 있다.
당뇨병은 인슐린을 생성하지 못하는 췌장의 부전 또는 신체의 인슐린 사용 불능에 의한 널리 분포된 질병이다. 당뇨병으로 진단받은 환자는 시간이 흐르면 실명, 사지 상실, 심부전 및 많은 기타 합병증을 겪을 수 있다. 혈중-포도당 수준을 변화시키기 위해서는 질병에 대한 "치유(cure)"가 아니라, 가장 흔하게는 인슐린 주사와 함께, 치료(treatment)가 필요하다는 것이 인정된다.
정상적인 생활습관을 유지하기 위해, 당뇨병 환자는 매일, 때때로 시간 별로, 그의 또는 그녀의 혈중 포도당 수준을 주의 깊게 그리고 지속적으로 모니터링해야만 한다. 예를 들어, 혈중 포도당 수준은 인지 기능의 유지 및 결정에 중요하다. 뇌와 관련하여, 뇌와 관련된 혈중 포도당 수준은 기억, 인식 및 주의력에 영향을 주고 영향을 미친다. 그러므로 인지 기능에 대한 감소되거나 증가된 혈중 포도당 수준의 결과는 당뇨병에 시달리는 개인과 같이 포도당 조절이 약한 개체에 있어서 더욱 심각하다. 고혈당증은 혈중 포도당이 너무 높은 상태를 지칭하며, 고혈당증 환자는 혼수상태에 빠질 위험이 있다. 저혈당증은 혈중 포도당이 너무 낮은 상태를 지칭하며, 저혈당증 환자는 혈관, 눈, 신장, 신경 등에서 조직 손상이 발생할 위험이 있다.
당뇨병 관리 및 성공적인 인슐린 치료의 달성에 있어서 가장 중요한 것은 혈중 포도당 수준을 연속적으로 모니터링할 필요가 있다는 것이다. 역사적으로, 이는 매일 세 번 내지 네 번 손가락 찌름이 필요한 반복적인 혈중 포도당 검사를 통해 이루어져 왔다. 이러한 요법의 주된 이유는 혈중 포도당 수준이 다음 감사 또는 주사까지 변동하고 균형이 깨져, 이러한 변동 및 불균형이 조직 및 기관 손상의 위험을 크게 증가시킨다는 것이다. 포도당 측정의 확립된 방법은 일회용 검사 스트립에 혈액 샘플을 표시하고, 미터 장치를 사용하여 검사 스트립을 해독하고, 정량적 혈중 포도당 농도를 기록한다. 그 다음 인슐린의 적절한 투여량을 계산하고, 측정하고, 피하 주사침으로 투여한다.
미국 공개특허 번호 제20020082543호는 생물학적 장벽을 가로질러 또는 생물학적 장벽에 분자 또는 에너지의 수송을 위한 장치를 개시한다. 장치는 각각 두 개의 물질로 형성된, 하나 이상의 미세침을 포함하고, 물질 중 하나는 다른 물질의 일부에 걸쳐 분산되거나 또는 미세침의 일부를 형성한다.
WO 2012/137207은 비-휘발성 용해성 대사 산물; 비-휘발성 용해성 대사 산물 및 휘발성 용해성 대사 산물; 및 휘발성 용해성 대사 산물의 분비로 인한 시간-의존적 산성화 프로파일을, 세포의 세포외 환경에서 독립적으로 측정하여 행해지는, 세포의 대사 활성을 측정하는 방법, 및 진단 및 질병 치료 모니터링을 위한 이러한 방법의 용도를 개시한다.
WO2015/059704는 센싱 구획과 제어가능한 유체 통신하는 챔버를 가지는 시스템을 묘사한다. 챔버는 유체를 함유하고, 센싱 구획은 반도체 나노구조물 및 나노구조물에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티를 포함한다. 기능성 모이어티는 산화환원 반응성 제제에 접촉할 때, 나노구조물이 전기적 특성의 검출가능한 변화를 나타내는 것이다.
본 발명의 일부 구현예의 일 측면에 따르면, 적어도 생분석물(bioanalyte)의 존재를 모니터링하기 위한 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 피부 접촉 표면(skin contact surface)를 가지는 기판, 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로(outwardly) 돌출된 미세침(microneedle), 미세침 내 위치한 센싱 복합체 및 기판에 부착된 회로:를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 센싱 복합체는 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티(functional moiety)에 의해 변경된 나노구조물, 및 생분석물에 특이적으로 반응하여 반응 산물을 생성하는데 효과적인 친화성 모이어티(affinity moiety)를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 회로는 나노구조물에 전압을 가하고, 반응 산물과 기능성 모이어티 사이의 반응에 반응하여 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 모니터링하도록 구성된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 나노구조물은 반도체 나노구조물을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에, 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 나노구조물은 전도성 나노구조물을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 나노구조물은 탄소 나노튜브를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 나노구조물에 고정된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 나노구조물 외에, 미세침의 매질(medium)에 고정된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 매질은 하이드로겔이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 미세침의 일체형 벽(integral wall)에 고정된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 피부 접촉 표면은 개체의 피부에 부착된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 시스템은 기판에 부착되거나 일체화된, 작동기(actuator)를 가지는 약물 전달 시스템, 및 회로로부터 결합에 관한 신호를 수신하고 신호에 반응하여 작동기를 작동시켜 채널을 통해 약물을 전달하도록 구성된 제어장치를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 채널은 기판에서 바깥쪽으로 돌출된, 추가 미세침이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하며, 나노구조물은 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널이다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 회로는 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하도록 구성된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 반응 산물은 산화환원 반응성 종(redox reactive species)를 포함하고, 반응 산물과 기능성 모이어티 사이의 반응은 산화환원 반응이며, 회로는 산화환원 반응을 역전시키기 위하여 게이트 전압을 제어하도록 구성된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 시스템은 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출되고, 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정(calibration) 나노구조물을 포함하지만, 친화성 모이어티는 없는, 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 포함한다; 여기서 회로는 검정 나노구조물에 전압을 가하고, 나노구조물의 전기적 특성 변화에서 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 빼도록 구성된다.
본 발명의 일부 구현예의 일 측면에 따르면, 적어도 생분석물의 존재를 모니터링하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 개체의 피부에, 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물 및 생분석물에 특이적으로 반응하여 반응 산물을 생성하는데 효과적인 친화성 모이어티를 포함하는 센싱 복합체를 그 안에 가지는 미세침을 도입하는 단계; 상기 나노구조물에 전압을 가하는 단계; 및 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 반응에 반응하여 상기 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 모니터링하는 단계:를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 도입은 피부 및 기판의 피부 접촉 표면 사이의 접촉을 설정하는 단계를 포함하며, 여기서 미세침은 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 방법은 모니터링에 반응하여 채널을 통하여 피부를 통해 약물을 전달하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 채널은 미세침이다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 채널은 추가 미세침이고, 방법은 추가 미세침 또한 도입하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하고, 여기서 나노구조물은 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널이다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 방법은 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 반응 산물은 산화환원 반응성 종을 포함하고, 여기서 반응 산물과 기능성 모이어티 사이의 반응은 산화환원 반응이며, 여기서 방법은 산화환원 반응을 역전시키기 위하여 게이트 전압을 제어하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 방법은 개체의 피부에, 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출되고, 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정 나노구조물을 포함하지만 친화성 모이어티는 없는 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 도입하는 단계; 검정 나노구조물에 전압을 가하는 단계; 및 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 나노구조물의 전기적 특성의 변화에서 빼는 단계:를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 검정 복합체는 비-센싱 모이어티(non-sensing moiety)를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 산화환원 반응성 모이어티이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 적어도 하나의 그의 원자의 산화수(oxidation number) 또는 산화 상태(oxidation state)의 가역적인 변화를 가능하게 하는 적어도 하나의 기능기(functional group)을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 퀴논을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 방향족 퀴논을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 각각이 치환되거나 비치환된, 퀴논, 벤조퀴논, 안트라퀴논 및 페난트렌퀴논으로 구성된 군에서 선택된 기능기이거나 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 효소를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 산화환원 효소를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 글루코오스 산화효소를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 면역원성 모이어티(immunogenic moiety)를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 면역원성 모이어티는 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 면역원성 모이어티는 항원을 포함하고, 여기서 생분석물은 항원에 대한 항체를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 리간드를 포함하고, 생분석물은 수용체를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티는 생분석물에 특이적으로 결합하여 반응 산물을 생성하는데 효과적이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및/또는 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본원에서 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 구현예를 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료를 하기에 설명한다. 갈등의 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 제어할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 반드시 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 구현예의 방법 및/또는 시스템의 실행은 선택된 작업을 수동으로, 자동으로, 또는 이의 조합으로 수행하거나 완료하는 것을 수반할 수 있다. 게다가, 본 발명의 방법 및/또는 시스템의 구현예의 실제 기구 및 장치에 따라, 몇몇 선택된 작업은 운영 체제를 사용하여 하드웨어에 의해, 소프트웨어에 의해, 또는 펌웨어에 의해, 또는 이의 조합으로 실행될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에 따라 선택된 작업을 수행하기 위한 하드웨어는 칩 또는 회로로서 실행할 수 있다. 소프트웨어로서, 본 발명의 구현예에 따라 선택된 작업을 임의의 적합한 운영 시스템을 사용하여 컴퓨터에 의해 실행되는 다수의 소프트웨어 명령어로서 실행할 수 있다. 본 발명의 예시적인 구현예에서, 본원에 설명된 방법 및/또는 시스템의 예시적인 구현예에 따른 하나 이상의 작업을 다수의 명령어를 실행하기 위한 컴퓨팅 플랫폼과 같은 데이터 프로세서에 의해 수행할 수 있다. 선택적으로, 데이터 프로세서는 명령어 및/또는 데이터를 저장하기 위한 휘발성 메모리 및/또는 비-휘발성 저장소(storage), 예를 들어, 자기 하드-디스크 및/또는 분리가능 매체(removable media)를 포함한다. 선택적으로 네트워크 연결 또한 제공된다. 디스플레이 및/또는 키보드 또는 마우스와 같은 사용자 입력 장치 또한 선택적으로 제공된다.
본 발명의 일부 구현예는 첨부 도면을 참조하여 예로서만 본원에서 설명된다. 이제 도면을 상세히 참조하면, 세부 사항은 예시로서 그리고 본 발명의 구현예의 설명적 논의를 위한 것임을 강조한다. 이와 관련하여, 도면과 함께 기재된 설명은 당업자에게 있어서 본 발명의 구현예가 실시될 수 있는 방법을 명백하게 한다.
도면에서:
도 1a-d는 본 발명의 일부 구현예에 따른 생분석물의 존재, 부재 또는 수준을 모니터링하기 위한 시스템의 도식적인 설명이다;
도 2는 본 발명의 일부 구현예에 따라 수행된 실험에서 얻은 FET에 의한 연속적인 글루코오스 모니터링의 결과를 나타낸다;
도 3a는 본 발명의 일부 구현예에 따라 제작된, 실리콘 나노와이어 FET 시스템의 이미지를 나타낸다;
도 3b는 본 발명의 일부 구현예에 따라, 실리콘 나노와이어 FET 시스템을 제작하는데 적합한 공정을 묘사하는 도식적 설명이다;
도 4는 본 발명의 일부 구현예에 따른, 실리콘 나노와이어 FET 시스템의 변경에 적합한 공정을 묘사하는 도식적 설명이다; 그리고
도 5는 본 발명의 일부 구현예에 따라 제작된, 그에 부착된 GOx-함침 하이드로겔을 가지는 실리콘 나노와이어 FET 시스템 장치의 소스 및 드레인 전극의, 주사 전자 현미경 이미지 및 조면계 그래프(삽화)를 나타낸다.
본 발명은 그의 일부 구현예에서 센싱, 보다 구체적으로, 배타적인 것은 아니나, 예를 들어, 대사 활성의 피하 센싱을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 구현예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 그의 응용에 있어서 하기 설명에 기재된 및/또는 도면 및/또는 실시예에 설명된, 구성요소 및/또는 방법의 구축 및 배열의 세부 사항에 반드시 제한되는 것은 아니라는 점이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하거나 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명자들은 피부 접촉 표면, 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출된 미세침, 미세침 내 위치한 센싱 복합체 및 기판에 부착된 회로를 포함하는 기판으로 구성된, 일체형 미세유체 센싱 시스템을 설계하고 성공적으로 실시하고 실행하였다. 본 발명자들은 이러한 시스템이 개체의 체 내 다양한 생분석물의 실시간 모니터링에 사용될 수 있다는 것을 나타내었다. 상기 시스템은 또한 약물 전달 시스템을 포함할 수 있고, 그러므로 개체에 화합물의 투여를 위해 활용될 수 있다. 투여는 모니터링과 함께 폐쇄형 루프 제어가 가능하다. 예를 들어, 시스템은 글루코오스 수준을 모니터링하기 위해, 그리고 혈중 포도당 수준을 조절하기 위해 일반적으로 여러 차례의 일일 주사를 필요로 하는 당뇨병 개체에, 제어가능한 비율로 인슐린을 전달하기 위해, 사용될 수 있다.
이제 도면을 살펴보면, 도 1a-d는 본 발명의 일부 구현예에 따른 생분석물의 존재, 부재 또는 수준을 모니터링하기 위한 시스템(10)의 도식적인 설명이다. 시스템(10)은 바람직하게는 개체(인간 또는 동물)의 피부(30)에 접촉하기 위한 피부 접촉 표면(14)을 가지는 기판(12), 및 피부 접촉 표면(14)에서 바깥쪽으로 돌출된, 하나 이상의 센싱 미세침(16)을 포함한다. 시스템(10)은 또한 센싱 미세침(들)(16) 내에 위치된 하나 이상의 센싱 복합체(18) 및 기판(12)에 부착된 회로(20)를 포함한다. 선택적으로, 반드시 그러한 것은 아니나, 회로(20)는 미세침(들)(16)에 대해 기판(12)의 반대쪽에 있다.
시스템(10)의 임의의 미세침은 제한 없이, 원뿔형, 원통형, 튜브형 및 피라미드형을 포함한, 임의의 형태를 가질 수 있다. 고리-형태 미세침 또한 고려된다. 미세침은 바람직하게는 직선이지만, 비-직선 형태(예, 곡선형 미세침, 고리-형태 미세침 또는 반 고리-형태 미세침) 또한 고려된다. 미세침은 표면(14)으로부터 직각으로 또는 표면(14)에서 예각으로 돌출될 수 있다. 미세침은 전형적으로 기판(12)에 부착되거나 일체화된, 베이스(22), 및 베이스(22)에서 멀리 연장된 관통부(24)를 가진다. 관통부(24)는 베이스(22) 말단에, 팁(26), 선택적으로 그리고 바람직하게, 뾰족한(tapered) 팁을 가진다.
미세침은 바람직하게는 중공형이거나, 그 안에 매립된 미세채널을 구비하고, 미세침이 미세침 밖의 매질과 유체를 교환하게 하는 적어도 하나 이상의 개구를 포함한다.
도 1b는 몸체를 통해 길이 방향으로 연장된 미세채널(28)을 포함한 센싱 미세침(16)의 일부를 나타내는, 확대된 도식적 설명이다.
본원에서 사용된 용어 "미세채널"은 최대로 1 mm 미만, 더욱 바람직하게는 500 μm 미만, 보다 바람직하게 400 μm 미만, 보다 바람직하게 300 μm 미만, 보다 바람직하게 200 μm 미만, 예를 들어, 100 μm 또는 더 작은, 단면 크기(cross-sectional dimension)를 가지는 유체 채널을 지칭한다.
전형적으로, 반드시 그러한 것은 아니나, 미세침은 팁(26)에 개구를 가진다. 미세침(16) 또는 그의 일부는 선택적으로 그리고 바람직하게 다공성일 수 있다. 택일적으로, 미세침은 그 몸체 상에 형성된 단지 하나 또는 몇몇의 개구만 가져 비-다공성일 수 있다. 미세침은 바람직하게는 분해불가능한 물질로 구성된다. 베이스(22)의 직경은 전형적으로 약 1 μm 내지 약 500 μm이다. 일부 구현예에서, 미세침의 직경은 박테리아가 관통 상처로 들어갈 수 있게 하는 구멍을 만들지 않도록, 약 1 μm 미만의 잔류 포어(미세침 삽입 및 회수 다음)을 남기도록 선택된다. 관통부(24)의 길이는 바람직하게 관통부(24)가 피부(30)로, 바람직하게는 피부 각질층(32)을 지나 관통할 수 있도록 선택된다. 바람직하게는, 반드시 그러한 것은 아니나, 관통부(24)의 길이는 진피층(36)이 아닌 실행가능한 표피층(34)에 팁(26)을 위치시키도록 선택된다. 관통부(24)의 전형적인 길이는 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm, 예, 약 0.3 mm이다.
시스템(10)의 미세침(들)은 제한 없이, 세라믹, 반도체, 유기물, 고분자 및 복합체를 포함하는, 임의의 다양한 물질로 구성될 수 있다. 구성의 바람직한 물질은 약학적 등급의 스테인리스 강, 금, 티타늄, 니켈, 철, 주석, 크롬, 구리, 팔라듐, 백금, 이들 또는 다른 금속의 합금, 실리콘, 실리콘 산화물 및 고분자를 포함한다. 미세침은 바람직하게 피부(30)에 삽입되는 동안, 제자리에 있는 남아있는 동안, 및 제거되는 동안, 그대로 남을 수 있는 기계적 강도를 가진다. 미세침은 바람직하게는 살균된 것이다. 제한 없이, 에틸렌 산화물 또는 감마 방사를 포함하여, 임의의 살균 과정이 이용될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 일치하여 사용된 다수의 미세침은 상이한 미세침의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다수의 미세침은 다양한 길이, 베이스 부분 물질, 몸체 부분 직경(즉, 게이지), 팁 부분 형태, 미세침 간 공간, 코팅, 등을 가지는 미세침을 포함할 수 있다.
전형적으로, 기판(12)는 피부 패치의 형태로 제공될 수 있다. 표면(14)은 선택적으로 그리고 바람직하게 기판(12)이 피부(30)에 부착되도록 하기 위한 부착된 표면이다. 예를 들어, 표면(14)은 피부 부착 물질을 포함하거나, 그것으로 코팅될 수 있다. 선택적으로, 기판(12)은 또한 이에 한정되는 것은 아니나, 가려움증, 홍조, 발진, 통증, 습진, 피부 감염과 같은 피부 자극을 방지하거나 감소시키기 위해 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게, 기판(12)은 유연하다. 예를 들어, 기판(12)은 적어도 일부가 직물, 부직포, 플라스틱 필름 등으로 만들어질 수 있다. 기판은, 예를 들어, 탄성중합체 기판일 수 있다. 적절한 탄성중합체 기판 물질은 일반적으로 그의 제조 공정(소프트 리소그래피, 스테레오 리소그래피 및 삼차원 제트 인쇄, 등)과의 양립가능성을 기반으로 선택된다. 고분자 화학, 전구체, 합성 방법, 반응 조건 및 잠재적인 첨가제의 엄청난 다양성을 감안할 때, 기판(12)으로 사용하기 위해 고려되는 다수의 물질이 있다. 탄성중합체의 대표적인 예는 제한 없이, 폴리디메틸실록산(PDMA), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리클로로프렌, 폴리이소부티렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄 및 실리콘을 포함한다. 일반적으로 비-탄성인 고분자 또한 고려된다. 이러한 고분자의 대표적인 예는 제한 없이, PMMA 및 폴리카보네이트를 포함한다.
피부 패치가 두 개 이상의 물질로 구성된 구현예 또한 고려된다. 예를 들어, 피부 패치의 일부는 선택적으로 그리고 바람직하게 피부 부착 물질로 코팅된, 직물 또는 부직포, 또는 필름으로 구성되는 반면, 또 다른 일부는 미세유체 인터페이스(56)의 역할을 하며, 여기서 미세침(16)은 미세유체 인터페이스(56) 상에 형성되거나 일체화된다. 미세유체 인터페이스(56)는 직물 또는 필름 보다 단단한 것으로 만들어질 수 있다.
기판의 측면 크기는 표면(14)을 받는 개체의 기관의 크기에 따라 다양할 수 있다. 기판(12)의 전형적인 측면 직경은 제한 없이, 약 10 mm 내지 약 50 mm이다.
센싱 복합체(18)은 바람직하게 친화성 모이어티, 및 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 센싱 복합체(18)의 확대된 도식적 설명을 도 1c에 나타낸다. 도 1c에 친화성 모이어티(48), 및 기능성 모이어티(49)에 의해 변경된 나노구조물(40)을 나타낸다. 기능성 모이어티(49)는 선택적으로 그리고 바람직하게 나노구조물(40)에 공유결합으로 부착된다. 제한적인 것으로 간주되지 않는, 도 1c의 대표적인 설명에서, 친화성 모이어티는 나노구조물(40)에 고정된 것으로 나타난다. 그러나, 일부 적용에 있어서, 친화성 모이어티(48)는 고정되지 않거나 나노구조물(40) 외에 미세침(16) 내 매질(19)에 고정되거나(예, 하이드로겔에 고정), 미세침(16)의 일체형 벽(17)에 고정될 수 있으므로, 이는 반드시 동일할 필요는 없다. 친화성 모이어티(48)는 생분석물(50)에 특이적으로 반응(예, 결합)하여, 기능성 모이어티(49)와 차례로 반응하는 반응 산물(51)을 생성하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, 친화성 모이어티(48)는 또한 본원에서 "센싱 모이어티)로 지칭된다.
일부 구현예에서, 친화성 모이어티(48) 및 생분석물(50)은, 모이어티(48)가 생분석물(50)에 높은 친화도로(예를 들어, 10-7 M 미만, 10-8 M 미만, 10-9 M 미만, 10-10 M 미만의 Kd(해리 상수)로 특징지어짐) 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있는, 친화성 쌍의 구성원이다. 예를 들어, 친화성 쌍은 효소-기질 쌍, 폴리펩티드-폴리펩티드 쌍(예, 호르몬 및 수용체, 리간드 및 수용체, 항체 및 항원, 다중결합 단백질의 두 사슬), 폴리펩티드-저분자 쌍(예, 비오틴과 아비딘 또는 스트렙타비딘, 효소-기질), 이중 결합을 형성하는 두 개의 폴리뉴클레오티드와 같은 폴리뉴클레오티드 및 그의 동족 폴리뉴클레오티드(예, DNA-DNA, DNA-RNA, RNA-DNA), 폴리펩티드 및 DNA 또는 RNA로 형성되는 복합체(예, 압타머), 폴리펩티드-금속 쌍(예, 단백질 킬레이터 및 금속 이온), 폴리펩티드 및 탄수화물(렙틴-탄수화물) 등일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 모이어티(48)는 효소이고, 바람직하게, 반드시 그러한 것은 아니나, 산화환원 효소이다. 본 구현예에 적합한 효소의 대표적인 예는 제한 없이, 글루코오스 산화효소, 베타-갈락토시다아제, 알칼리 인산분해효소, 베타-글루쿠로니다아제, 젖산 산화효소, 피루브산 산화효소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 모이어티(48)는 글루코오스 산화효소이고, 생분석물(50)은 글루코오스이다.
기능성 모이어티(49)는 반응 산물(51)과 반응하고, 이러한 반응의 결과로서, 선택적으로 그리고 바람직하게 가역적인 방식으로, 나노구조물(40)의 하나 이상의 전기적 특성을 변화시킬 수 있는 임의의 모이어티(49)일 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에 따른 기능성 모이어티(49)로서 사용하기에 적합한 기능성 모이어티의 대표적인 예는 국제특허출원, 공개번호 WO2015/059704에서 찾을 수 있고, 그 내용은 본원에 참고로서 인용된다.
반응 산물(51)과 기능성 모이어티(49) 사이의 반응은 산화환원 반응일 수 있다. 이러한 구현예에서, 반응 산물(51)은 산화환원 반응성 종(redox reactive species)을 포함한다.
본원 및 당업계에서 사용된 구 "산화환원 반응성 종"은 산화제 또는 환원제 중 하나로서, 산화환원 반응 또는 환원-산화 반응에 참여할 수 있고, 또 다른 하나의 물질의 하나 이상의 원자의 산화수를 변경시킬 수 있는, 모이어티 또는 화합물을 나타낸다. 이러한 구는 본원에 걸쳐 산화제 및 환원제 둘 다를 설명하기 위해 사용된다.
본원에 걸쳐, 본 발명의 임의의 측면에 있어서 본원에서 설명된 임의의 하나의 구현예에 있어서, 본원에서 또한 상호교환적으로 "산화제(oxidizing/oxidative agent)" 또는 "산화 모이어티(oxidizing/oxidative moiety)" 또는 "산화 종(oxidizing/oxidative species)"으로 지칭되는, "산화제(oxidizer)"는 또 다른 하나의 물질의 하나 이상의 원자의 산화수를 증가시킬 수 있는 모이어티, 종 또는 화합물을 나타낸다. 전형적으로, 이러한 변경은 다른 물질에서 산화 모이어티 또는 화합물로의 양성자의 변환을 수반한다.
본원에서 설명된 바와 같은 센싱 시스템을 이용하여 검출되기에 적합한 예시적인 산화제는 이에 한정되는 것은 아니나, 활성산소종(ROS) 또는 활성산소종에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
본원에 걸쳐 사용된 활성산소종은 산소 원자가 자유 라디칼 형태인(짝이 없는 전자를 가진) 산소-함유 분자 및/또는 이온, 또는 단일항 상태에서 하나 또는 산소 자유 라디칼 또는 산소를 특징으로 하는 종을 쉽게 생성하는 분자 또는 이온을 포함한다. 예는 제한 없이: 오존, 과산화물, R이 유기 모이어티 또는 수소인 RO- 및 ROO-를 포함한다. 물 또는 임의의 다른 양성자성 용매의 존재시, ROS는 전형적으로 과산화수소를 생성한다. 그러므로 과산화수소 또는 임의의 다른 과산화물은 본 발명의 일부 구현예에 따른 예시적인 산화제이다.
본원에 걸쳐, 본 발명의 임의의 측면에 있어서 본원에서 설명된 임의의 하나의 구현예에 있어서, 본원에서 또한 상호교환적으로 "환원제(reducing/reductive agent)" 또는 "환원 모이어티(reducing/reductive moiety)" 또는 "환원종(reducing/reductive species)"으로도 지칭되는, "환원제(reductant)"는 또 다른 하나의 물질의 산화수를 감소시킬 수 있는 모이어티, 종 또는 화합물을 나타낸다. 전형적으로, 이러한 변경은 환원제에서 다른 물질로의 양성자의 변환을 수반한다.
적합한 환원제는 예를 들어, 하나 이상의 양성자의 방출시 안정한 음이온을 형성하는 모이어티 또는 종을 포함한다. 예시적인 이러한 제제는 예를 들어, 하나 이상의 양성자의 방출시 안정한 에놀레이트 음이온을 형성하는 하이드록실-함유 제제를 포함한다. 아민-산화물 기를 함유하는 화합물 또는 모이어티가 본원에 예로서 제공된다. N-알킬- 또는 N,N-디알킬-하이드록실 아민(예, DMHA)이 대표적인 예로서 제공된다. 임의의 다른 알려진 환원제 또한 고려된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티(49)는 산화환원-반응성 모이어티이다.
바람직하게는, 기능성 모이어티는 환원 상태에서 산화 상태로, 및 그 반대로, 쉽게 변환될 수 있고, 즉, 낮은 에너지 장벽에서 그 원자(들)의 산화수의 변화를 특징으로 한다. 기능성 모이어티는 하나 이상의 그 원자의 산화수의 가역적인 변화, 즉, 가역적인 산화환원 변화 또는 변환을 특징으로 할 수 있는 것으로 간주될 수 있다. 모이어티 또는 기의 가역적인 산화환원 변화는 예를 들어, 주기적 전압 측정(cyclic voltametry measurements)에 의해 결정될 수 있다.
예시적인 기능성 모이어티는 약 -1.0 내지 약 1.0 볼트, 또는 -0.8 내지 0.8 볼트, 또는 -0.6 내지 0.6 볼트, 또는 -0.5 내지 0.5 볼트, 또는 -0.4 내지 0.4 볼트, 또는 -0.3 내지 0.3 볼트 또는 -0.2 내지 0.2 볼트, 또는 -0.1 내지 0.1 볼트의 범위의 산화환원 전위, 뿐만 아니라, 더 낮은 전위 및 그 사이의 임의의 값을 특징으로 할 수 있다.
기능성 모이어티(49)는 본원에서 설명된 바와 같이, 가역적인 산화환원 변화를 겪을 수 있는 적어도 하나의 기능기를 포함할 수 있다.
기능성 모이어티(49)에 대하여 본원에서 설명된 임의의 구현예의 일부에 있어서, 기능성 모이어티의 길이는 2 nm 보다 더 작고, 1.5 nm 보다 더 적고, 심지어 1 nm 보다 더 적다. 이는 전하 이동 복합체의 형성이 나노구조물의 표면 근처에서 일어나도록 하여, 장치의 민감도를 향상시킨다.
본원에서 설명된 임의의 구현예의 일부에서, 기능성 모이어티(49)는 적어도 100 nm, 적어도 500 nm, 적어도 800 nm 및 심지어 1 마이크론 및 그 이상의 데바이(Debye) 길이를 나타내도록 선택된다.
본원 및 당업계에서 사용된 구 "데바이 길이"는 유효한 전하 분리가 발생할 수 있는 거리를 나타낸다.
예시적인 기능성 모이어티는, 이러한 용어가 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 케토-엔올 호변이성을 겪을 수 있는 적어도 하나의 기능기를 포함한다.
케토-엔올 산화환원 반응을 겪을 수 있는 하나 이상의 기능기를 포함하는 모이어티는 예를 들어, 퀴논 모이어티를 포함하고, 하기 반응식 1에 전체로서 나타낼 수 있다:
반응식 1
Figure pct00001
여기서 본원에서 설명된 바와 같이, R1-R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 알콕시, 카르보닐 및 임의의 다른 화학적으로 호환가능한 치환기로 구성된 군에서 선택되거나, 택일적으로, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4이 치환되거나 비치환될 수 있는, 탄소고리화합물(carbocyclic ring)을 함께 형성한다.
탄소고리화합물은 5원자 또는 6원자 방향족 또는 지방족 고리를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같은, 이종고리(heterocyclic) 및 복소고리(heteroaromatic) 또한 고려된다.
바람직하게는, R1 및 R2, 및 R3 및 R4 중 하나 또는 모두 방향족 고리(복소고리 포함)를 함께 형성하는데, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 모이어티는 본원에서 방향족 퀴논으로 지칭되고, 예를 들어, 본원에서 설명된 바와 같이, 각각 치환되거나 비치환된, 벤조퀴논, 안트라퀴논, 페난트렌퀴논을 포함한다.
상기 반응식 1에서, 왼쪽(A)의 모이어티는 환원된 상태(감소된 산화수)의 원자를 특징으로 하는 모이어티를 나타내고, 오른쪽(B)의 모이어티는 증가된 산화수의 원자를 특징으로 하는 모이어티를 나타내며, 두 상태 간의 변환은 양성자 이동에 의해 행해지고, 본원에서 산화환원 변화 또는 산화환원 변환으로 지칭한다.
산화환원 반응성 종을 검출하기 위해, 반응식 1의 왼쪽의 모이어티 A는 나노구조물 표면 상에 기능성 모이어티를 생성하는데 사용된다. 이러한 모이어티는, 산화제의 존재시, 전자 비편재화 및 양성자 손실을 겪고, 반응식 1의 오른쪽 상 모이어티 B를 생성한다.
환원종을 검출하기 위해, 오른쪽 상 모이어티가 사용된다.
기능성 모이어티(49)에 포함될 수 있는 추가의 예시적인 기능기는 이에 한정되는 것은 아니나, 하기 반응식 2-4에 묘사된 바와 같은, NADH 및 이의 유사체; 반응식 5에 묘사된 바와 같은, FADH2 및 이의 유사체, 반응식 6에 묘사된 바와 같은, 페로센 및 이의 유사체, 유도체 및 금속 복합체, 포르피리노겐 유기금속 복합체, 페로시안화물 및 이의 유사체를 포함한다.
반응식 2
Figure pct00002
반응식 3
Figure pct00003
여기서 본원에서 설명된 바와 같이, R 및 R1-R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 알콕시, 카르보닐 및 임의의 다른 화학적으로 호환가능한 치환기로 구성된 군에서 선택되거나, 택일적으로, 본원에서 설명된 바와 같이, R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4이 치환되거나 비치환될 수 있는, 탄소고리화합물을 함께 형성한다.
예시적인 이러한 기능성 모이어티를 하기 반응식 4-6에 묘사한다.
반응식 4
Figure pct00004
반응식 5
Figure pct00005
여기서 본원에서 설명된 바와 같이, R1-R6는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 알콕시, 카르보닐 및 임의의 다른 화학적으로 호환가능한 치환기로 구성된 군에서 선택되거나, 택일적으로, 본원에서 설명된 바와 같이, R2-R6 중 두 개 이상이 치환되거나 비치환될 수 있는, 탄소고리화합물을 함께 형성한다.
반응식 6
Figure pct00006
여기서 본원에서 설명된 바와 같이, R1-R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 할로, 트리할로알킬, 알콕시, 카르보닐 및 임의의 다른 화학적으로 호환가능한 치환기로 구성된 군에서 선택되거나, 택일적으로, 본원에서 설명된 바와 같이, R1-R4 중 두 개 이상이 치환되거나 비치환될 수 있는, 탄소고리화합물을 함께 형성한다; 그리고
X는 수소, 또는 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는, 추가의, 하나 이상의, 페로센 모이어티 또는 모이어티들로 선택적으로 추가로 치환된, 금속 원자 또는 이온이다. 하나 초과의 페로센 모이어티가 존재하는 경우, 산화환원 반응은 페로센 모이어티의 수에 일치하는 전자 이동을 포함한다는 것을 알아야 한다.
예시적인, 비-제한적인 포르피리노겐 유기금속 복합체는 예를 들어, 코발트 [Co], 니켈 [Ni], 철 [Fe], 아연 [Zn] 및 구리 [Cu]와 같은 전이 금속과 복합된, 포르피린, 테트라메틸피리딜포르피린 [5, 10, 15, 20-테트라키스(1-메틸-4-피리디노)-포르핀] [TMPyP]; 테트라하이드록시페닐포르피린 [5, 10, 15, 20-테트라키스(4-하이드록시페닐)-21H, 23H-포르핀] [TP(OH)P]; 테트라페닐포르피린 [5, 10, 15, 20-테트라페닐-21H, 23H-포르핀] [TPP]; 4, 4', 4'', 4'''-(포르핀-5, 10, 15, 20-테트라일)테트라키스(벤젠설폰산) [TBSP]; 헤마토포르피린; 프로토포르피린 IX, 클로로필, 헴 및 코린을 포함한다. 다른 금속 및 포르피리노겐 리간드 및 이의 임의의 조합 또한 고려된다.
산화환원 반응성 종을 검출하기 위한 센싱 시스템에 대한 본원에서 설명된 임의의 구현예의 일부에 따르면, 산화환원 반응성 종은 산화제이고 기능성 모이어티는 산화제에 접촉시, 산화되어 결과적으로 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 발생시키도록, 그의 환원된 상태에 있다.
일부 구현예에서, 기능성 모이어티가 산화제에 의해 산화되는 경우, 나노구조물 표면 상의 전자 밀도가 감소된다. 기능성 모이어티가 환원되는 경우, 나노구조물 표면 상의 전자 밀도가 증가된다.
본원에서 설명된 임의의 구현예의 일부에서, 기능성 모이어티(49)는 기능성 모이어티 내 반응성 기 및 나노구조물의 표면 상에 호환가능한 반응성 기 사이에 형성된 공유결합에 의해, 직접적으로 또는 링커를 통해, 나노구조물(40)의 표면에 공유결합으로 부착된다.
나노구조물 표면 상의 반응성 기는 내재적이거나 적절한 처리시 발생될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노구조물이 실리콘 나노와이어 또는 실리콘 나노튜브인 경우, 자유 수산기가 선택적으로 그리고 바람직하게 나노구조물의 표면 상에 내재적으로 존재하고, 그에 기능성 모이어티를 부착시키는데 활용될 수 있다.
택일적으로, 본원에서 설명된 나노구조물은 우선 표면 반응성기를 발생시키기 위해 표면-변경된다. 이러한 표면 변경은 예를 들어, 나노구조물 상의 내재적인 기능기에 이러한 내재적 기능기와의 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 그의 하나의 말단에 포함하고 그의 또 다른 하나의 말단에 본원에서 설명된 바와 같이 기능성 모이어티 또는 그 안의 반응성 기와 결합을 형성할 수 있는 반응성기를 포함하는 이기능성 링커 분자를 부착시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 구현예의 일부에서, 기능성 모이어티는 나노구조물에 부착되기 전에, 나노구조물 표면과 공유결합을 형성하기 위해, 본원에서 설명된 바와 같이, 나노구조물 표면 상의 반응성 기와 쉽게 반응할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 선택되는 나노구조물의 기능기와 양립할 수 있는 반응성 기의 선택은 특히 본원에서 제공된 지침을 고려하여, 당업계의 통상의 기술자의 능력 내이다.
일부 구현예에서, 나노구조물이 실리콘 나노와이어 또는 실리콘 나노튜브인 경우, 기능성 모이어티는 나노구조물 표면 상의 자유 수산기와 공유결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 예시적인 이러한 반응성 기는 이에 한정되는 것은 아니나, 에테르 결합을 형성하기 위해 이탈기 역할을 하는, 할라이드 및 알콕사이드, 에스터화 또는 트랜스 에스터화를 통해 에스터 결합을 형성할 수 있는, 카르복시산 또는 에스테르, 뿐만 아니라, -Si-O- 결합을 형성할 수 있는 할로실란 및 오쏘실리케이트를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 기능성 모이어티는 본원에서 설명된 임의의 하나의 결합을 통해 나노구조물에 부착된다.
일부 구현예에서, 기능성 모이어티는 본원에서 설명된 바와 같이, 이기능성 링커를 통해 나노구조물에 부착된다.
예시적인 이러한 링커는 실리콘 나노구조물 표면 상의 내재적인 수산기와 -Si-O-Si 결합을 형성하기 위해, Si에 부착되는 1, 2 또는 3 -OR 기, 및 본원에서 설명된 바와 같은 기능성 모이어티의 반응성 기와 반응할 수 있는 반응성 기로 종결되는 1, 2 또는 3 탄화수소 기(예, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴)을 포함하여, Si 원자에 부착되는 기의 전체 수는 4이다.
예시적인 구현예에서, 링커는 Si 원자에 부착된, 아미노알킬, 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 알콕시기를 포함하는 오쏘실리케이트이다. 하나의 예에서, 링커는 (3-아미노알킬)-오쏘실리케이트디메틸-에톡시실란 (APDMES)로부터 유래된다. 이러한 링커는 나노구조물의 표면 상에 반응성 아민기를 생성한다. 예를 들어, 본원에서 설명된 바와 같은, 다른 반응성 기로 종결되는 유사한 오쏘실리케이트 또한 고려된다.
기능성 모이어티는 나노구조물 표면 상의 반응성 기와 양립할 수 있는 반응성 기에 의해 나노구조물에 부착될 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같은 기능성 모이어티는 선택적으로 그리고 바람직하게는 본원에서 설명된 바와 같은 산화환원 반응성을 특징으로 하는 화합물로부터 유래되는데, 이는 그에 직접적으로 또는 간접적으로(예, 링커를 통해) 부착되는, 본원에서 설명된 바와 같은 반응성 기를 추가로 포함한다.
본원에서 반응식 1, 3, 5 및 6에 나타낸 화합물에 있어서, 반응성 기는 본원에서 설명된 바와 같이 R1 및 R2 및/또는 R3 및 R4, 또는 R1-R4, 또는 R2-R6에 의해 형성된 탄소고리화합물(들) 상의 일부(치환기로서), 임의의 하나, 또는 R1-R4 또는 R1-R6 또는, 치환기이거나, 이를 형성할 수 있다.
포르피리노겐 복합체에 있어서, 반응성 기는 포르피린-타입 리간드의 치환기일 수 있다.
예시적인 구현예에서, 기능성 모이어티는 설포네이트 반응성 기와 아민 반응성 기로부터 형성된, 설폰아미드 결합을 통해 나노구조물에 부착된다.
예시적인 구현예에서, 기능성 모이어티는 본원에서 설명된 바와 같이 퀴논, 특히 방향족 퀴논이며, 이는 하나 이상의 설포네이트-함유 치환기를 포함한다. 예시적인 구현예에서, 이러한 기능성 모이어티는 설폰아미드 결합에 의해 아민기를 나타내는 변경된 나노와이어에 부착된다.
금속-함유 복합체인 기능성 모이어티는 상기 설명된 바와 같이, 나노구조물에 공유결합으로 부착되거나, 또는 택일적으로 또는 추가로, 나노구조물 표면에 비-공유결합으로 흡착될 수 있다.
나노구조물(40)은 바람직하게는 연장된다.
본원에서 설명된 바와 같이, "연장된 나노구조물"은 일반적으로 고체 물질로 만들어지고, 그 길이에 따른 임의의 지점에서, 적어도 하나의 단면 크기, 및 일부 구현예에서, 1 마이크론 미만, 또는 500 나노미터 미만, 또는 200 나노미터 미만, 또는 150 나노미터 미만, 또는 100 나노미터 미만, 또는 심지어 70 미만, 50 나노미터 미만, 20 나노미터 미만, 10 나노미터 미만, 또는 5 나노미터 미만의 두 개의 직교 단면 크기를 가지는 삼차원 체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 단면 크기는 2 나노미터 또는 1 나노미터 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 나노구조물은 0.5 나노미터 내지 200 나노미터, 또는 1 nm 내지 100 nm, 또는 1 nm 내지 50 nm의 범위의, 적어도 하나의 단면 크기를 가진다.
나노구조물의 길이는 그 단면에 일반적으로 수직으로 연장된 정도를 나타낸다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 나노구조물의 길이는 10 nm 내지 50 마이크론의 범위이다.
연장된 나노구조물의 단면은 이에 한정되는 것은 아니나, 원형, 정사각형, 직사각형, 타원형 및 튜브형을 포함하는 어떠한 임의적인 형태를 가질 수 있다. 규칙적인 그리고 불규칙적인 형태가 포함된다.
본 발명의 다양한 예시적인 구현예에서, 나노구조물은 본원에서 "나노와이어"로 지칭되는, 비-중공 구조이다.
"와이어"는 전도성을 가지는, 즉 그 자체를 통해 전하를 통과시키는 능력을 가지는, 임의의 물질을 지칭한다.
일부 구현예에서, 나노와이어는 0.5 나노미터 내지 200 나노미터, 또는 1 nm 내지 100 nm, 또는 1 nm 내지 50 nm의 범위의 평균 직경을 가진다.
본 발명의 일부 구현예에서, 나노구조물은 본원에서 "나노튜브" 또는 "나노튜브 구조"로 지칭되는, 중공 튜브, 특히 그 세로축을 따라 전체가 빈, 형태이다.
나노튜브는 단일벽 나노튜브, 다중벽 나노튜브 또는 그의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 나노튜브의 평균 내경은 0.5 나노미터 내지 200 나노미터, 또는 1 nm 내지 100 nm, 또는 1 nm 내지 50 nm의 범위이다.
다중벽의 경우, 일부 구현예에서, 내벽 거리는 0.5 나노미터 내지 200 나노미터, 또는 1 nm 내지 100 nm, 또는 1 nm 내지 50 nm의 범위일 수 있다.
도 1c는 단일 나노구조물(40)을 나타내지만, 일부 구현예는 센싱 복합체(18)가 복수의(즉, 두 개 이상의) 나노구조물을 포함하는 구성을 고려한다는 것이 인정된다. 다수의 나노구조물이 이용되는 경우, 나노구조물(40)은 선택적으로 그리고 바람직하게 어레이에 배열된다. 예를 들어, 나노구조물은 도 1d에 도식적으로 설명된 바와 같이, 일반적으로 서로 평행하게 배열될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같이 나노구조물(40)을 형성하기 위해 적절한 물질의 선택은 본 발명의 구현예를 유리하게 실시하기 위해 본원에서 제공된 지침을 고려할 때 당업계의 통상의 기술자에게 명백하고 쉽게 재현될 것이다. 예를 들어, 본 구현예의 나노구조물(40)은 IV 족의 원소 반도체, 및 원소 주기율표의 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ 족 중 임의의 두 개 이상의 원소의 다양한 조합으로 만들어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "족(Group)"은 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해되는 일반적인 정의를 가진다. 예를 들어, Ⅲ 족 원소는 B, Al, Ga, In 및 Tl를 포함하고; IV 족 원소는 C, Si, Ge, Sn 및 Pb를 포함하며; Ⅴ 족 원소는 V, P, As, Sb 및 Bi를 포함하고; Ⅵ 족 원소는 O, S, Se, Te 및 Po를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 나노구조물은 반도체 물질, 선택적으로 그리고 바람직하게 "도펀트"로 알려진, 도너 원자로 도핑된 반도체 물질로 만들어진다. 본 구현예는 n-타입(격자 구조 격자 구조를 완성하는 것을 초과하는 전자) 및 p-타입(격자 구조를 완성하는 것 보다 부족한 전자) 도핑 둘 다를 행하기 위한 도핑을 고려한다. n-타입 물질의 초과 전자 또는 p-타입 물질 내 남겨진 홀(전자의 부족)은 각각 음성 및 양성 전하 캐리어로서 역할을 한다. p-타입 도펀트 및 n-타입 도펀트로서 적합한 도너 원자는 당업계에 알려져 있다.
예를 들어, 나노구조물은 p-타입 반도체 나노구조물을 제공하기 위하여, 예를 들어, B(전형적으로, 반드시 그러한 것은 아니나 디보란), Ga 또는 Al과, 또는 n-타입 반도체 나노구조물을 제공하기 위하여, P(전형적으로, 반드시 그러한 것은 아니나, 포스핀), As 또는 Sb로 도핑된 실리콘으로부터 만들어질 수 있다.
본 발명자에 의해 수행된 실험에서, 디보란 도펀트를 가진 Si 나노와이어 및 p-타입 Si 나노와이어를 활용하였다.
본 발명의 일부 구현예에서, 나노구조물은 전도성 물질, 예, 탄소로 만들어지거나 또는 포함한다. 예를 들어, 나노구조물은 탄소 나노튜브, 긴 피복된 그래핀 시트(long wrapped graphene sheets)로 간주될 수 있는 단일벽 나노튜브(SWNT), 또는 상이한 직경을 가지는 동심 SWNT의 집합으로 간주될 수 있는 다중벽 나노튜브(MWNT)일 수 있다. SWNT의 전형적인 직경은 수 나노미터 정도 보다 적고, MWNT의 전형적인 직경은 수십 내지 수백 나노미터 정도이다.
복수의 나노구조물이 이용될 때, 나노구조물은 예를 들어, 화학적 증기 증착을 이용하여 성장될 수 있다. 택일적으로, 나노구조물은 레이저 보조 효소 성장(LCG)를 이용하여 만들어질 수 있다. 반도체 나노구조물을 형성하고 복수의 나노구조물의 어레이를 구축하는 방법이 고려된다. 복수의 나노구조물(40)이 이용될 때, 각각의 나노구조물 상에 고정된 친화성 모이어티(48)가 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 모든 친화성 모이어티는 모든 나노구조물에 있어서 동일하고, 일부 구현예에서, 적어도 두 개의 나노구조물이 상이한 친화성 모이어티에 부착되어 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 오로지 하나의 타입의 친화성 모이어티(48)가 각 미세침(16)에 포함되나, 적어도 두 개의 미세침(16)이 상이한 친화성 모이어티를 가진 나노구조물을 포함한다. 각각의 두 개 이상의 나노구조물 상의 두 개 이상의 친화성 모이어티의 사용은, 그것이 시스템(10)이 하나의 타입 이상의 표적 분자를 연속적으로 또는 동시에 센싱하도록 하므로, 유리하다.
반응 산물(51) 및 모이어티(49) 사이의 반응 이벤트는 나노구조물(40)의 표면 전위를 변화시키고, 그러므로 나노구조물(40)의 전기적 특성의 변화를 초래한다. 예를 들어, 나노구조물(40)은 나노구조물(40)의 일부 영역에 걸쳐 또는 나노구조물(40)의 전체 길이에 걸쳐 전자 또는 홀의 밀도의 변화를 나타낼 수 있다. 나노구조물(40)은 추가적으로 또는 택일적으로 그 전도성 또는 저항성의 변화를 나타낼 수 있다.
나노구조물(40)의 전기적 특성의 변화는 전극의 배열에 의해 본 발명의 일부 구현예에 따라 모니터링하여, 산물(51)의 모이어티(49)와의 반응을 통한, 피부(30) 내 생분석물(50)의 존재, 부재 또는 수준을 직접적으로 모니터링하도록 할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 센싱 복합체(18)은 소스 전극(42) 및 드레인 전극(44)을 포함하며, 나노구조물(40)은 전극들(42 및 44) 사이에 배치되고, 전하 캐리어 채널의 역할을 한다. 선택적으로, 센싱 복합체(18)는 또한 전극들(42 및 44) 및 나노구조물(40)과 함께, 트랜지스터, 예, 전계 효과 트랜지스터(FET)를 형성하는, 게이트 전극(46)을 포함한다. 게이트 전극(46)은 선택적으로 그리고 바람직하게, 반드시 그러한 것은 아니나, 갭(47)에 의해 나노구조물(40)과 떨어져 있다. 게이트 전압은 게이트 전극(46)을 통해 채널 나노구조물(40)에 가해질 수 있다. 일부 구현예에서, 게이트 전극(46)의 전압이 0인 경우, 나노구조물(40)은 어떠한 자유 전하 캐리어도 포함하지 않고, 본질적으로 절연체이다. 게이트 전압이 증가하면, 전계는 소스 전극(42) 및 드레인 전극(44)으로부터 전자(또는 더욱 일반적으로, 전하 캐리어)를 끌어당기고, 나노구조물(40)은 전도성이 된다. 일부 구현예에서, 게이트 전압이 가해지지 않고, 오로지 친화성 모이어티(48) 및 생분석물(50) 사이 상호작용에 의해 전하 캐리어 밀도의 변화가 일어난다.
나노구조물의 전기적 특성이 친화성 모이어티와 생분석물 사이의 결합에 대한 반응으로 달라지는 경우, 검출가능한 신호가 생성될 수 있다는 것이 인정된다. 예를 들어, 채널의 전기적 특성의 변화는, 변화가 검출되거나 분석될 수 있는, 트랜지스터의 게이트 전압에 대한 특징적인 반응의 변화(예, 고정된 게이트 전압 또는 고정된 소스-드레인 전압에 대한 시간의 함수로서의 소스-드레인 전류)를 유도한다.
게이트 전극에 가해지는 게이트 전압이 나노구조물의 표면 상의 기능성 모이어티에 의해 나타나는 산화환원 변환을 역전시키는데 사용될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 또한 게이트 전압이 나노구조물의 표면 상에 산화될 수 있는 모이어티의 양을 조절하는데 사용될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에서, 게이트 전극에 가해지는 게이트 전압은 일반적으로 일정하게 유지하도록, 및 선택적으로 그리고 바람직하게는 미리 정해진 나노구조물 상에 기능성 모이어티의 집단을 유지하도록 선택된다. 바람직하게는 게이트 전압은 일정하다. 나노구조물이 산화제(예, ROS, H2O2)와 접촉하면, 산화제의 존재가 기능성 모이어티의 집단 수준을 감소시키므로, 게이트 전압에 의해 달성된 평형 조건이 변화된다. 이러한 감소는 나노구조물의 전기적 특성(예, 전도성)을 변화시킨다.
센싱 복합체(18)의 전극은 선택적으로 그리고 바람직하게 전기 전도체(52)에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 회로(20)에 연결된다. 제한적인 것으로 간주되지 않는, 도 1a의 대표적인 설명에서, 어댑터 회로(54)가 사용되며, 여기서 전기 전도체(52)가 어댑터 회로(54)에 연결되고, 어댑터 회로(54)는 회로(20)에 연결된다. 회로(20)은 하나 이상의 전극을 통해 나노구조물(40)에 전압을 가하고, 생분석물(50)의 친화성 모이어티(48)에의 결합에 반응하여 나노구조물(40)의 전기적 특성의 변화를 모니터링한다. 회로(20)는 예를 들어, 나노구조물(들)(40)의 전기적 특성의 변화에 상응하는 전기적 측정을 측정하기 위한 것이라고 이해될 수 있다. 전기적 측정은 예를 들어, 전압, 전류, 전도성, 저항성, 임피던스, 인덕턴스, 전하, 등일 수 있다. 회로(20)는 전형적으로 전력원 및 전압계 또는 전류계를 포함한다. 일부 구현예에서, 10,000 nS 미만의 전도도 변화가 검출될 수 있고, 일부 구현예에서, 1,000 nS 미만의 전도도 변화가 검출될 수 있고, 일부 구현예에서, 100 nS 미만의 전도도 변화가 검출될 수 있고, 일부 구현예에서, 10 nS 미만의 전도도 변화가 검출될 수 있고, 일부 구현예에서, 1 nS 미만의 전도도 변화가 검출될 수 있다.
반응 산물(51) 및 기능성 모이어티(49) 사이의 반응이 산화환원 반응인 경우(예, 반응 산물(51)이 본원에서 설명된 바와 같은 산화환원 반응성 종을 포함하는 경우), 회로(20)는 선택적으로 그리고 바람직하게 게이트 전압을 조절하여 상기 보다 상세히 설명된 바와 같이 산화환원 반응을 역전시키도록 구성된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시스템(10)은 하나 이상의 검정 미세침(17)을 포함하는데, 이들은 또한 센싱 미세침(16)과 유사하게, 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출된다. 검정 미세침(들)(17)은 선택적으로 그리고 바람직하게 검정 나노구조물을 포함하는 검정 복합체를 그 안에 가진다. 검정 나노구조물은 구체적으로 나타내지 않았으나, 나노구조물(40)과 일반적으로 동일하며, 바람직하게는 또한 기능성 모이어티(48)에 의해 변경되고, 선택적으로 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 더욱 상세히 설명된 전극들(42, 44)과 같은 전극들과 연관된다. 센싱 복합체(18)과 달리, 검정 복합체(21)는 바람직하게는 친화성 모이어티(49)가 없다. 예를 들어, 센싱 복합체(18)는 임의의 친화성 모이어티가 없거나, 생분석물(50) 외의 물질에 친화성을 가지지만, 생분석물(50)에 대해 충분히 적은 친화성(친화성 모이어티(48) 생분석물(50)의 결합 친화성 보다 약 10 배 또는 약 100 배, 또는 약 1000배 적은, 결합 친화성)을 가지는 모이어티를 포함하거나, 비-센싱 모이어티를 포함한다.
검정 미세침(17)은 선택적으로 그리고 바람직하게 시스템(10)의 자가-검정에 활용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 회로(20)는 선택적으로 그리고 바람직하게 전압을 검정 나노구조물에 가하고, 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 센싱 미세침(16)인 나노구조물(40)의 전기적 특성의 변화에서 뺀다. 검정 복합체(21)가 생분석물(50)에 특이적으로 결합하는 임의의 모이어티가 없으므로, 생분석물(50)에 특이적인 상호작용은 검정 미세침(17) 내에 일어나지 않아, 검정에서 검출된 신호는 피부(30) 내 생리학적 환경의 배경을 나타낸다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시스템(10)은 기판(12)에 부착되거나 일체화된, 하나 이상의 작동기(62) 및 제어장치(64)를 가지는 약물 전달 시스템(60)을 포함한다. 제한적인 것으로 간주되지 않는, 도 1a의 대표적인 설명에서, 작동기(62)는 유체 인터페이스(56)에 부착되거나 일체화되고, 제어장치는 미세침(들)(16)에 대해 기판(12)의 반대쪽에 있다. 제어장치(64)는 회로(20)로부터 모이어티(48) 및 생분석물(50) 사이의 결합에 관한 신호를 수신하고, 작동기(62)가 신호에 반응하여 하나 이상의 약물 전달 채널을 통해 약물을 전달하도록 작동시킨다. 약물은 선택적으로 그리고 바람직하게 센싱 복합체(18)의 친화성 모이어티 외의, 그리고 생분석물(50) 외의 것이다. 채널 약물 전달은 센싱 복합체(18)와 동일한 미세침(16) 내, 또는 도 1 a에 설명된 바와 같은, 기판(12)에서 바깥쪽으로 돌출된, 추가 미세침(66) 내에 있을 수 있다. 미세침(16)과 유사하게, 미세침(66)은 또한 약물이 미세침(66)을 나가게 하기 위한 하나 이상의 개구(나타내지 않음)를 포함한다.
본원에서 사용된, "약물"은 바람직한, 대개 유리한 효과를 발생시키기 위해 생물체에 전달될 수 있는, 임의의 치료학적, 예방적 및/또는 약리학적 또는 생리학적 유익한 활성 물질 또는 그의 혼합물로 정의된다. 보다 구체적으로, 약리학적 반응을 발생시킬 수 있는 임의의 약물은 자연에서 치료적, 진단적 또는 예방적인 것과 관계없이, 국소적 또는 전신적인 것으로 고려된다. 약물은 약리학적으로 활성이거나, 또는 추가의 생물변환(biotransformation)을 요구할 수 있다. 용어 "약물"은 하기 정의되는 바와 같은 "모약물(parent drug)" 및 "전구약물(prodrug)" 모두를 포함한다. 전달되는 약물의 양은 질병 또는 다른 상태를 예방, 치유, 진단 또는 치료하게 충분하다.
본원에서 사용된 "모약물"은 보다 약리학적으로 활성이 되도록 생물변환을 겪지 않는다는 점을 제외하고는, "약물"과 동일하게 정의된다.
본원에서 사용된 "전구약물"는 더 많은 활성 모약물을 방출시키기 위해 개체 내 자발적 또는 효소적, 생물변환을 요구하는 모약물 분자의 약리학적으로 덜 활성인 유도체로 정의된다. 전구약물은 대사 조건 하에서 절단가능한 기를 가지는 모약물의 변이체 또는 유도체이다. 전구약물은 이들이 생리학적 조건 하에서 가용매분해를 겪거나 효소 분해를 겪는 경우, 생체내에서 약학적으로 활성인 모약물이 된다. 전구약물은 활성인 모약물을 개체 내 방출시키는데 필요한 생물변환 단계의 수에 따라, 단일, 이중, 삼중, 등으로 불리며, 이는 전구체-타입 형태로 존재하는 기능성의 수를 나타낸다. 당업계에 일반적으로 알려진 전구약물은 예를 들어, 모산의 적절한 알코올과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물의 아민과의 반응에 의해 제조된 아민, 또는 아실화된 염기 유도체를 형성하기 위해 반응된 염기성 기와 같은, 당업계에서 전문가들에게 잘 알려진 산 유도체를 포함한다.
시스템(6)에 분산된 활성 물질의 양은 채널의 크기 및/또는 캡슐화 효율에 따라, 피코그램 수준에서 밀리그램 수준까지 다양할 수 있다. 활성 물질의 비-제한적인 예는 서양고추냉이 과산화효소, 페놀설폰프탈레인, 뉴클레오티드, 핵산(예, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, siRNA, shRNA), 압타머, 항체 또는 그 일부(예, 항체-유사 분자), 호르몬(예, 인슐린, 테스토스테론), 성장 인자, 효소(예, 과산화효소, 리파아제, 아밀라아제, 유기인산 탈수소효소, 리가아제, 제한 엔도뉴클레아제, 리보뉴클레아제, RNA 또는 DNA 중합효소, 글루코오스 산화효소, 락타아제), 세포(예, 적혈구, 줄기세포), 박테리아 또는 바이러스, 다른 단백질 또는 펩타이드, 저분자(예, 염료, 아미노산, 비타민, 항산화제), 지질, 탄수화물, 발색단, 발광 유기 화합물(루시페린, 카로틴과 같은) 및 발광 무기 화합물(예, 화학 염료 및/또는 인도시아닌 그린과 같은 조영증강제), 백신과 같은 면역원성 물질, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 치료제, 진단제 또는 프로-드러그, 앞서 언급된 것 중 임의의 유사체 또는 조합을 포함한다.
하나를 초과하는 약물 전달 채널이 있는 경우, 시스템(60)은 두 개 이상의 개별 약물 전달 채널로부터, 두 개 이상의 약물을 전달할 수 있다. 택일적으로, 모든 약물 전달 채널이 동일한 약물을 전달할 수 있다.
약물(들)은 선택적으로 그리고 바람직하게, 저장소(68)에서 미세침(66) 팁 내 미세채널을 통해 약물이 피부(30)로 흘러갈 수 있도록, 미세침(66)과 직접적으로 또는 유체 채널(나타내지 않음)을 통해, 유체 통신하는 하나 이상의 약물 저장소(68)에 함유된다. 저장소(68)는 도 1a에 설명된 바와 같이 유체 인터페이스(56)의 일부일 수 있다. 예를 들어, 저장소(68)는 단일체의 유체 인터페이스를 형성하기 위해 인터페이스(56)와 일체화될 수 있다. 택일적으로, 저장소(68)는 미세침(들)(66)에 대해 기판(12)의 반대쪽에 있을 수 있다. 저장소(68)는 상당히 견고하거나 쉽게 변형할 수 있는 것일 수 있다. 저장소(68)는 하나 이상의 고분자, 금속, 세라믹 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 저장소는 하나 이상의 벽으로 둘러싸인 부피를 포함하거나, 물질이 압축될 때까지, 예를 들어, 약물을 보유할 수 있는, 스펀지와 같은, 다공성 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 저장소는 탄성 고분자 또는 고무와 같은, 탄성 물질로 형성된다. 예를 들어, 저장소는 전달될 유체 약물 조성물로 채워진 경우 (긴장 상태에서) 늘어난 풍선과 같은 파우치일 수 있다.
작동기(62)는 약물 전달 미세침(들)을 통해 약물 액체를 가할 수 있는 임의의 타입의 미세유체 작동기일 수 있다. 도 1a가 설명의 명료성을 위해 오로지 하나의 작동기만을 도시하고 있으나, 시스템(10)은 하나 보다 많은 작동기, 예를 들어, 각 미세침에 대해 하나의 작동기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 동일한 작동기가 하나 보다 많은 미세침을 통해 약물 액체를 가하기 위해 사용될 수 있다. 작동기(62)는 기계적 작동기 또는 비-기계적 작동기일 수 있다. 작동기(62)가 기계적 미세유체 작동기인 경우, 이는 움직이는 표면, 예를 들어, 약물 전달 채널을 통해 약물의 부피에 압력을 가하는 격막(diaphragm)을 포함할 수 있다. 작동기(62)가 비-기계적 미세유체 작동기인 경우, 전기적, 자기성, 광학적, 화학적 또는 전기화학적 에너지가 약물 전달 채널을 통해 약물의 부피의 부피에 압력을 가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 작동기(62)는 상변화와 연관된 압력이 약물 전달 채널을 통해 약물을 가하는, 액체 상태에서 기체 상태로 전환시키기 위해 열 또는 전기화학적 효과를 사용하는 상변화 미세유체 작동기일 수 있다. 작동기(62)는 택일적으로 약물 전달 채널을 통해 약물에 압력을 가하기 위해 유체-고체 인터페이스에서 전기 이중층의 유체 상의 이동성 이온에 체적력을 사용하는 전기삼투 미세유체 작동기일 수 있다.
제어장치(64)는 바람직하게 전용 회선인, 데이터 처리기(나타내지 않음)를 선택적으로 그리고 바람직하게 포함하거나 또는 연관된다. 제어장치(64)는 바람직하게는 회로(20)로부터 수신한 신호에 근거하고, 미리 결정된 약물 전달 프로토콜에 따라, 자동적으로 작동기(62)를 작동시킨다. 제어장치(64) 및 회로(20)는 선택적으로 그리고 바람직하게 생분석물(50)의 수준을 센싱하는 것 및 작동기(62)가 약물을 전달하도록 작동시키는 것 중 하나를 위해 사용자 투입을 필요로 하지 않는 폐쇄형-고리(closed-loop) 시스템을 형성한다. 예를 들어, 제어장치(64)는 생분석물(50)의 수준이 미리 결정된 역치 미만 및/또는 초과일 때마다 약물을 전달하도록 구성될 수 있다. 역치는 포괄적이거나, 또는 더욱 바람직하게, 역치가 조정될 수 있는 경우에 개체 특이적일 수 있다. 예를 들어, 제어장치(64)는 역치 또는 다른 타입의 데이터가 제어장치(64)로 및/또는 제어장치(64) 밖으로 통신될 수 있는 데이터 연결기(70)와 함께 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 제어장치(64)는 회로망(circuitry)(20)으로부터 수신된 신호에 근거하여 개체의 혈액 내 물질의 수준을 평가할 수 있다. 이는 예를 들어, 생분석물(50)이 글루코오스 분자일 경우, 특히 유용하다. 간질액 내 글루코오스 수준이 일시적으로 혈당 수치 보다 약 5분 뒤), 이러한 지연이 글루코오스 수준이 급격히 변화하는 시간 동안 문제를 발생시킬 수 있다. 본 구현예에서, 제어장치(64)는, 그 데이터 처리 능력을 통해, 센싱 복합체(18)에 의해 측정된 피하 글루코오스 수준에 근거하여 추정된 혈당 수준을 결정한다. 예를 들어, 알고리즘이 센싱 복합체(18)에 의해 센싱된 글루코오스 수준에 적용되어, 개체의 혈당 수준에 도달할 수 있다. 알고리즘은 센싱된 간질액 글루코오스 수준을 글루코오스 농도 또는 수준으로 변환시킬 수 있고, 간질액 수준과 혈당 수준 사이의 시간 지연을 조정할 수 있다. 계산된 혈당 수준 및 시간 지연에 근거하여, 제어장치(64)는 작동기(62)가 개체의 혈당 수준이 미리 결정된 혈당 수준 범위 내에 있다는 것을 보장하도록 작동시킬 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시스템(10)은 회로(20) 및/또는 제어장치(64)를 캡슐화하는 보호 코팅(72)을 포함한다. 보호 코팅(72)은 예를 들어, 방수 코팅 등일 수 있다.
이 출원으로부터 성숙된 특허의 기간 동안, 많은 관련 나노구조물, 친화성 모이어티 및 이의 생산 방법이 개발될 것이라고 기대되며, 이러한 용어들의 범위는 모든 이러한 새로운 기술을 선험적으로 포함하고자 하는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 ± 10 %을 지칭한다.
용어, "포함한다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함한다(includes)", "포함하는(including)", "가지는(having)" 및 이의 활용형은 "포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌"을 의미한다.
용어 "구성된(consisting of)"은 "포함하고 이에 제한되는"을 의미한다.
용어 "본질적으로 구성된(consisting essentially of)"은 조성물, 방법 또는 구조물이 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조물의 기본적이고 신규한 특징을 실질적으로 변경하지 않는 경우에만, 추가적인 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, 단수 형태 "하나의(a)", "하나의(an)" 및 "상기(the)"는 문맥상 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "하나의 화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 이의 혼합물을 포함하여, 다수의 화합물을 포함한다.
본 출원을 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 구현예가 범위 형식으로 제공될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의상 및 간략화를 위한 것으로 본 발명의 범위의 융통성없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 범위의 설명은 범위 내 개별적인 수치 뿐만 아니라 모든 가능한 부분 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야만 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 개별적인 수치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 뿐만 아니라, 1 내지 3, 1 내지4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 부분 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야만 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본원에서 수치 범위가 나타날 때마다, 이는 나타낸 범위 내 임의의 인용된 수치(분수 또는 정수)를 포함하는 의미이다. 본원에서 사용된 구 첫 번째 지시 숫자 및 두 번째 지시 숫자 "사이의 범위에 이르는/범위인(ranging/ranges between)" 및 첫 번째 지시 숫자 "로부터" 두 번째 지시 숫자 "에의" "범위에 이르는/범위인"은 상호교환적으로 사용되며, 첫 번째 및 두 번째 지시 숫자들과 그 사이의 모든 분수 및 정수 수치를 포함하는 의미이다.
본원에서 사용된 용어 "방법"은 주어진 작업을 성취하기 위한 방식, 수단, 기술 및 과정을 지칭하며, 이에 한정되는 것은 아니나, 알려진 방식, 수단, 기술 및 과정, 또는 화학적, 약리학적, 생물학적, 생화학적 및 의학적 분야의 전문가에 의해 알려진 방식, 수단, 기술 및 과정으로부터 이미 개발된 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 비정상적인 활성, 질환 또는 상태의 내용에서, "치료하는(treating)"은 상태의 진행을 파기(abrogating), 실질적으로 억제, 지연 또는 역전시키거나, 상태의 임상적 또는 미적 증상 현상을 실질적으로 막는 것을 포함한다.
명확성을 위해 개별 구현예의 내용에서 설명된, 본 발명의 특정한 특징들은 또한 단일 구현예와 조합하여 제공될 수 있다. 반대로, 간략화를 위해 단일 구현예의 내용에서 설명된, 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 부분조합(subcombination)으로, 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 구현예에 적절하게 제공될 수 있다. 다양한 구현예의 내용에서 설명된 특정한 특징들은, 구현예가 이들 요소 없이는 작동하지 않는 것이 아닌 한, 그러한 구현예의 본질적인 특징으로 간주되지 않는다.
본원에서 설명되고 하기 청구범위에서 청구된 것과 같은 본 발명의 다양한 구현예 및 측면은 하기 실시예에서 실험적 뒷받침을 발견한다.
실시예
상기 설명과 함께 본 발명의 일부 구현예를 비제한적으로 설명하는 하기 실시예를 이제부터 참조한다.
실시예 1
실험
재료 및 방법
각각 직경 약 20 nm의, 실리콘 나노와이어(SiNW) FET의 어레이를 포토리소그래피로 제작하였다. 실리콘 기판 상 SiNW의 증착 후, FET의 소스 및 드레인 전극을 LOR5A(Microchem) 및 S1805(Shipley)로 구성된 다층 포토레지스트 구조로 정의하였다. FET의 소스 및 드레인 전극 사이의 갭은 2 μm이었다. 포토레지스트의 노출 및 현상 후, Ti/Pd/Ti의 이-빔 증착(e-bean evaporation)으로 패턴을 금속화하였다(각각, 5/60/10 nm). 그 후 80℃에서 플라즈마-강화 화학적 증기 증착(ICP-PECVD, Axic Inc.)으로 증착된 60 nm Si3N4의 층, 및 원자층 증착(ALD)(Savannah 200 system, Cambridge Nanotech)로 만들어진 20 nm 알루미나 층으로, 전극을 절연시켰다.
SiNW-FET 어레이의 제작 후, 어레이의 실리콘 나노와이어를 산화환원-가역 시스템을 고정화하여, 대사물질의 센싱을 수행하도록 화학적으로 변경하였다. H2O2 및 활성산소종과 같은 대사 산물의 존재 시, 9,10-안트라퀴논으로의 전환을 통한, 9,10-디하이드록시안트라센의 신속한 산화에 따라, SiNW FET 어레이 상의 센싱 모이어티로서, 9,10-디하이드록시안트라센/9,10-안트라퀴논 산화환원-가역 시스템을 선택하였다. 반면, 수용액 내 9,10-안트라퀴논은 N,N-디에틸하이드록실아민과 같은 환원제의 존재시 또는 전위를 가하여, 9,10-디하이드록시안트라센으로 가역적으로 환원될 수 있다.
그러므로, 나노와이어 표면 상 또는 근처에 산화효소(예, 글루코오스 산화효소)의 존재 시, 이러한 변경(modification)은 H2O2를 생성하는 효소 반응을 따르는 다양한 대사물질(글루코오스와 같은)의 검출을 수행할 수 있게 한다.
모조 간질액을 준비하였다. 상기 액은 약 25% 혈청, 약 75% 인산 완충 식염수(PBS), 및 다양한 양의 글루코오스를 포함하였다.
본 실시예의 변경된 FET를 모도 간질액을 포함하는 채널에 두었다. 상기 액은 약 25% 혈청, 약 7% PBS 및 연속적으로 변하는 양의 글루코오스를 포함하였다. 데이터 습득 시스템을 FET의 모조 간질액과의 상호작용 동안에 유도된 드레인-소스 전류(IDS)를 측정하기 위해 사용하였다. 드레인 및 소스 사이에 가해진 전압(VSD)은 0.3 V이었고, 게이트에 가해진 전압(Vg)은 -0.5 V이었다. 전류-대-시간 신호를 1초 간격으로 기록하였다. 측정 시작시 10 nM 글루코오스를 장치에 도입하고(5 μl/분 유속), 연속적으로 5 mM으로 희석하였다. 3500초에서, 농도를 다시 10 mM 글루코오스로 올리고 장치에 도입하였다(3 μl/분 유속).
결과
도 2는 본 실시예의 FET에 의한 연속적인 글루코오스 모니터링의 결과를 나타낸다. 측정된 소스-드레인 전류를 nA 단위로 시간의 함수로 나타낸다. 도 2에 화살표로 표시된 것은 채널에서 글루코오스 농도가 10 mM 및 5 mM인 시점, 및 신선한 유체가 도입된 시점이다("배관 변화(tubing change)").
나타난 바와 같이, 본 실시예의 FET는 5 mM 글루코오스 당 약 15 nA의 변화로, 드레인-소스 전류 및 글루코오스 농도 사이의 상관관계를 성공적으로 보여준다.
실시예 2
하이드로겔을 포함한 센싱 요소
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 친화성 모이어티(48)은 하이드로겔로 고정된다.
이러한 구현예의 일부에서, 본원에서 설명된 시스템은 본원에서 설명된 바와 같은 친화성 모이어티에 연관된 하이드로겔을 포함한다.
"연관된(associated with)"는 하이드로겔과 친화성 모이어티가 적어도 물리적 상호작용을 하여, 친화성 모이어티가 하이드로겔 내 및/또는 상에 포함된다는 것을 의미한다. 친화성 모이어티는 하이드로겔의 표면에 흡수될 수 있고, 또는, 바람직하게는, 친화성 모이어티가 하이드로겔 내 갇힌다(함침된다).
본원 및 당업계에서, 용어 "하이드로겔"은 적어도 20%, 전형적으로 적어도 50% 또는 적어도 80%, 및 약 99.99%(질량비)까지의 물을 포함하는 3차원 섬유 네트워크를 말한다. 하이드로겔은 대부분 물인 물질로 간주될 수 있으나, 액체 분산 매질 내에서 자연 및/또는 합성 고분자 사슬로 구성된, 3차원 가교 고체-유사 네트워크로 인해 고체 또는 반-고체와 같이 행동한다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 하이드로겔은 그것을 제조하는데 사용되는 전구체에 따라 다양한 길이 및 화학 조성의 고분자 사슬을 함유할 수 있다. 고분자 사슬은 화학 결합(공유, 수소 및 이온/복합체(complex)/금속 결합, 전형적으로 공유 결합)에 의해 연결(가교)되는, 모노머, 올리고머, 블록-고분자 단위로 구성될 수 있다. 네트워크-형성 물질은 세그먼트 사이의 상호접속(가교)로 확장되고 연장된 구조물을 형성하는 또 다른 작은 응집 분자, 입자 또는 고분자를 포함한다. 가교는 네트워크 세그먼트 간 공유 결합의 형성, 배위, 정전기, 소수성 또는 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 사슬 얽힘의 형태일 수 있다. 본 구현예의 내용에서, 고분자 사슬은 바람직하게는 자연에서 친수성이다.
하이드로겔은, 본 발명의 구현예에 따라, 생물학적 기원이거나 합성적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 하이드로겔은 생체적합하고, 생물학적 모이어티가 그에 함침되거나 축적될 때, 생물학적 모이어티의 활성이 유지되도록, 즉, 생물학적 모이어티의 활성의 변화가 생리학적 매질 내 생물학적 모이어티의 활성과 비교할 때, 30% 이하 또는 20% 이하 또는 10% 이하이다. 생물학적 모이어티는 센싱 모이어티(48) 또는 분석물(50)일 수 있다.
본 구현예에 따른 하이드로겔을 형성하는데 사용가능한 예시적인 고분자 또는 공중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리메타아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈 및 이의 임의의 공중합체를 포함한다. 다른 예들은 가교기로 기능화되거나, 적합한 가교제와 결합되어 사용가능한, 폴리에테르, 폴리우레탄 및 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다.
일부 특이적인, 비-제한적 예들은 폴리(2-비닐피리딘), 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(N,N'-메틸렌비스아크릴아미드), 폴리(N-(N-프로필)아크릴아미드), 폴리(메타사이클릭산), 폴리(2-하이드록시아크릴아미드), 폴리(에틸렌 글리콜)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)메타크릴레이트 및 덱스트린, 알지네이트, 아가로오스 등과 같은 다당류, 및 이의 임의의 공중합체:를 포함한다.
이러한 고분자 사슬을 형성하는 하이드로겔 전구체는 이의 임의의 조합을 포함하여 고려된다.
하이드로겔은 전형적으로 둘, 셋 또는 그 이상의 중합가능한 기를 가지는 하이드로겔 전구체 또는 하이드로겔-형성제로 통칭되는 디- 또는 트리- 또는 다-기능 모노머, 올리고머 또는 고분자로, 또는 그의 존재 하에 형성된다. 하나 이상의 중합가능한 기의 존재는 이러한 전구체를 가교가능하게 만들고, 3차원 네트워크의 형성을 가능하게 한다.
예시적인 가교가능한 모노머는, 제한 없이, 그 중 하나가 가교가능한 작용기로 간주될 수 있는, 둘 또는 셋 중합가능한 기능성을 가진, 디- 및 트리아크릴레이트 모노머 족을 포함한다. 예시적인 디아크릴레이트 모노머는, 제한 없이, 메틸렌 디아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜)n 디메타크릴레이트(nEGDMA)의 족을 포함한다. 예시적인 트리아크릴레이트 모노머는, 제한 없이, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 트라아크릴레이트, 트리스(2-하이드록시에틸) 이소시아누레이트 트리아크릴레이트, 이소시아누르산 트리스(2-아크릴오일옥시에틸)에스터, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 펜타에리스리틸 트리아크릴레이트 및 글리세롤 트리아크릴레이트, 포스피닐이다인트리스(옥시에틸렌) 트리아크릴레이트(phosphinylidynetris(oxyethylene) triacrylate)을 포함한다.
하이드로겔은 연질(soft), 부서지기 쉬운(brittle), 약한 것에서부터 단단한(weak to hard), 탄성 및 거친 물질에 이르는 물리적 형태를 취할 수 있다. 이러한 용어들이 당해 기술 분야에 알려져 있는 바와 같이, 연질 하이드로겔은 탄성 및 점탄성 파라미터를 포함하는 유동학적 파라미터로 특징지어질 수 있는 반면, 단단한 하이드로겔은 인장 강도 파라미터, 탄성, 저장 및 손실 모듈에 의해 적절히 특징지어진다.
하이드로겔의 연성/경도는 그 중에서도 고분자 사슬의 화학 조성, "가교도"(사슬 간 상호연결 수), 수성 매질 함량 및 조성, 및 온도에 의해 결정된다.
하이드로겔은, 본 발명의 일부 구현예에 따라, 주 가교 네트워크에 화학적으로 연결되지 않았으나 오히려 그에 기계적으로 뒤얽히고/거나 침지된 거대분자 고분자 및/또는 섬유 요소를 함유할 수 있다. 이러한 거대분자 섬유 요소는 엮이거나(예를 들어, 메쉬 구조에서와 같이), 엮이지 않을 수 있고, 일부 구현예에서, 하이드로겔의 섬유 네트워크의 보강제의 역할을 할 수 있다. 이러한 거대분자의 비-제한적인 예는 폴리카프로락톤, 젤라틴, 젤라틴 메타크릴레이트, 알지네이트, 알지네이트 메타크릴레이트, 키토산, 키토산 메타크릴레이트, 글리콜 키토산, 글리콜 키토산 메타크릴레이트, 히알루론산(HA), HA 메타크릴레이트 및 다른 비가교 자연 또는 합성 고분자 사슬 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 구현예의 일부에 따르면, 이러한 비-가교 첨가제의 양은 적고, 전형적으로 하이드로겔-형성 전구체 용액의 1ml 내 100mg를 초과하지 않는다.
일부 구현예에서, 하이드로겔은 다공성이고, 일부 구현예에서, 하이드로겔 내 포어의 적어도 일부가 나노스케일 범위에서 평균 부피를 가지는 나노포어이다. 다공성 하이드로겔은 그 안에 및 그로부터 생분석물 및/또는 반응 산물의 확산을 가능하게 한다.
하이드로겔은 예를 들어, 막(film)의 형태일 수 있다. 택일적으로, 그것은 나노입자의 형태일 수 있다. 다른 형태들 또한 고려된다.
친화성 모이어티와 연관된 하이드로겔은 바람직하게는 나노구조물에 근접하여, 예를 들어, 그와의 마이크로미터 거리 이내에서, 하이드로겔 내 존재하는 생분석물 및/또는 반응 산물이 나노구조물과 접촉하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 하이드로겔은 나노구조물과 접촉한다. 접촉은 물리적 접촉, 예를 들어, 막 또는 나노입자 형태의 하이드로겔이 나노구조물의 표면에 접촉하는 것(예, 흡수되는 것)일 수 있다. 접촉은 하이드로겔이 하이드로겔 사이에 형성된 공유 결합 및 나노구조물의 표면 상의 호환가능한 반응성 기에 의해, 직접적으로 또는 링커를 통해, 나노구조물의 표면에 공유결합으로 부착되도록, 화학 접촉일 수 있다. 이러한 구현예의 일부에서, 하이드로겔은 본원에서 설명된 기능성 모이어티를 특징으로 하는 나노구조물 외의 나노구조물에 접촉한다. 이러한 구현예에서, 하이드로겔과 접촉한 나노구조물과 기능성 모이어티를 특징으로 하는 나노구조물 둘 다 선택적으로 그리고 바람직하게 동일한 미세침 내에 있다.
나노구조물의 표면 상의 반응성기는 내재적이거나 적절한 처리에 의해 발생될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노구조물이 SiNW 또는 실리콘 나노튜브인 경우, 자유 수산기가 나노구조물의 표면에 내재적으로 존재하며, 그에 기능 모이어티를 부착시키기 위해 활용될 수 있다.
택일적으로, 본원에서 설명된 나노구조물은 우선 표면 반응성기를 발생시키기 위해 표면-변경된다. 이러한 표면 변경은 예를 들어, 나노구조물 상의 내재적인 기능기에 이러한 내재적 기능기와의 결합을 형성할 수 있는 반응성 기를 그의 하나의 말단에 포함하고 그의 또 다른 하나의 말단에 하이드로겔에 공유결합으로 부착할 수 있는 반응성기를 포함하는 이기능성 링커 분자를 부착시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 하이드로겔은 본원에서 설명된 바와 같은, 이기능성 링커를 통해 나노구조물에 부착될 수 있다.
이러한 링커의 예는 실릴이 하이드로겔에 공유결합으로 부착될 수 있는 반응성기로 종결되는 -Si-O-Si 결합 및 1, 2 또는 3 탄화수소기(예, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴)을 형성하는 실리콘 나노구조물 표면 상의 내재적인 수산기와 상호작용하도록 하는 1, 2 또는 3-리빙기(living groups)를 포함하는 실릴로부터 유래된다.
택일적으로, 링커는 하이드로겔에 공유결합으로 부착될 수 있는 반응성기로 종결되는 -Si-O-Si 결합 및 1, 2 또는 3 탄화수소기(예, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴)을 형성하는 실리콘 나노구조물 표면 상의 내재적인 수산기와 상호작용하도록 하는 1, 2 또는 3 OR' 기를 포함하는 오쏘실리케이트로부터 유래될 수 있다.
예시적인 구현예에서, 반응성기는 링커(연결 모이어티)가 하이드로겔의 일부를 형성하도록, 적어도 하나의 하이드로겔 전구체의 하나 이상의 중합가능한 기와 화학적으로 호환가능한 중합가능한 기이다.
예를 들어, 하이드로겔이 본원에서 설명된 바와 같이 폴리아크릴레이트 사슬로 구성되고, 디-아크릴레이트 및/또는 트리-아크릴레이트 전구체로 형성되는 경우, 적절한 링커는 적어도 하나가 아크릴레이트기로 종결되는, 하나 이상의 탄화수소 사슬을 포함하는 실릴 또는 오쏘실리케이트로부터 유래된다. 아크릴레이트기는 하이드로겔 전구체의 아크릴레이트기를 따라 중합/가교하여, 나노구조물의 표면에 하이드로겔을 공유결합으로 부착한다.
일부 구현예에서, 링커는 임의의 길이일 수 있는, 탄화수소 사슬을 포함한다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 그 사이의 임의의 중간값 및 부분범위를 포함하여, 1 내지 106, 또는 1 내지 103, 또는 1 내지 100, 또는 1 내지 50, 또는 1 내지 20, 또는 1 내지 10의 탄소 원자 길이일 수 있다.
예시적인 구현예에서, 링커는 아크릴레이트기로 종결되는 알킬을 포함하는 할로실릴알킬(예, 트리클로로실릴알킬)로부터 유래한다.
예시적인 구현예에서, 링커는 아크릴레이트기로 종결되는 알킬을 포함하는 알콕시실릴알킬(예, 트리알콕시실릴알킬)로부터 유래한다.
이러한 구현예의 일부에서, 알킬은 프로필이다. 다른 알킬, 예를 들어, 에틸, 부틸, 펜틸 및 헥실 및 보다 고급인 알킬 또한 고려된다.
예시적인 구현예에서, 본원에서 설명된 시스템은 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물(또는 다수의 나노구조물들) 및 친화성 모이어티와 연관된 하이드로겔이 부착된(본원에서 설명된 바와 같이, 화학적으로 또는 물리적으로) 나노구조물(또는 다수의 나노구조물들)을 포함하는 센싱 복합체를 포함한다. 생분석물이 대사물질이고 친화성 모이어티가 산화환원 효소인 경우, 반응 산물은 대사물질 및 효소 사이의 상호작용에 의해 형성되고 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물에 접촉하며, 나노구조물의 전기적 특성의 변화가 행해지고 검출된다.
하기는 GOx를 포함하는 하이드로겔을 SiNW에 공유결합으로 부착시켜, 나노구조물이 본원에서 설명된 바와 같이 기능성 모이어티에 의해 변경된, 나노구조물에 친화성 모이어티가 공유결합으로 부착된 하이드로겔과 연관된 센싱 복합체를 형성하는 예시적인 과정을 설명한다.
SiNW-FET는 파톨스키 등, Protoc. 2006;1(4):1711-24에 따라 제작한다. 20 nm 직경 P-타입 실리콘 나노와이어(SiNW) FET 장치를 600 nm 산화물 층을 가진 3 인치 실리콘 와이퍼 상에 포토리소그래피로 제작한다.
간략하게, 소스 및 드레인 전극을 500 nm LOR5A(Microchem) 및 500 nm 1805(Shipley)로 구성된 다층 포토레지스트 구조의 용도로 증착한다. 전극 패턴의 노출 및 현상 후, 접촉물을 각각 이-빔 및 Ni(60 nm)의 열 증착(thermal evaporation)으로 금속화하고, 그 다음 80℃에서 플라즈마-강화 화학적 증기 증착(ICP-PECVD, Axic Inc.)으로 증착된 Si3N4(60 nm 두께)의 절연층 및 10 nm 알루미나 층(Cambridge Nanotech Savannah 200 시스템을 이용한 ALD 증착)으로 부동태화하였다(passivated). 각 FET에 대한 소스 및 드레인 전극 사이의 간격은 2 μm이다.
상기 과정을 도 3b에 도식적으로 나타내고, SiNW-FET 시스템을 도 3a에 도식적으로 나타낸다.
GOx-함침 하이드로겔을 그에 고정시키기 위한 SiNW FET 시스템의 변경을 도 4에 도식적으로 나타내고, 하기에 간략히 설명한다. 상기 설명된 바와 같이 준비된 SiNW FET를 산소 플라즈마 처리(15분, 100W, 0.400 Torr)로 활성화시킨다. 그 후, 레브진 등, Langmuir, 2001, 17, 5440-5447에 설명된 과정에 따라, SiNW를 아르곤 대기 하 글로브 박스에서 헵탄 및 사염화탄소 4:1 비율의 혼합물 내 3-(트리클로로실릴)프로필 메타크릴레이트(TPM)의 1 mM 용액으로, 실온에서, 60 분 동안 처리하고, 그 후 헥산 및 이소프로판올로 씻어낸다. 결과로 생긴 변경된 SiNW는 표면 아크릴레이트기를 특징으로 한다.
하이드로겔의 SiNW 표면에의 부착은 피아오 등, Biosensors and Bioelectronics 65 (2015) 220-225에 설명된 과정과 유사하게 수행한다. 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트(PEG-DA, MW 575) 및 1 wt% 2-하이드록시-2-메틸프로피오피논(HMPP) 개시제의 저장액을 준비하고, 사용전까지 4℃에 저장한다. Tris 버퍼(pH 7.4) 내 67 vol. % PEG-DA 저장액 및 3.33 mg/mL 글루코오스 산화효소(GOx)를 포함하는 하이드로겔 전구체 용액을 준비하고, 스핀 코팅기(WS-400B-6NPP/LITE/10K, Laurell Technologies Corporation.)를 이용하여, 스핀 코팅으로 아크릴레이트-변경된 SiNW FET 상에 증착시키고, UV 광(320-380 nm 필터)에 노출시켜, SiNW의 표면 상의 GOx-함침 하이드로겔 막을 형성한다. 남아있는 하이드로겔 전구체 용액을 인산 완충 식염수(150 mM, pH 7.4)로 씻어낸다.
결과로 생긴 변경된 SiNW FET 시스템은 SiNW 표면에 공유결합으로 부착되고 그 안에 GOx를 함침시킨 폴리(에틸렌 글리콜)디아크릴레이트 하이드로겔을 특징으로 한다.
다른 친화성 모이어티를 함침시킨 하이드로겔을 GOx를 바람직한 친화성 모이어티로 교체 및/또는 다른 하이드로겔 전구체 모이어티를 사용하여 유사하게 준비한다.
도 5는 Quanta 200 FEG 환경 주사 전자 현미경(5KV, 이차 전자 이미징)을 이용하여 얻은, 그에 부착된 GOx-함침 하이드로겔 막을 가지는 실리콘 나노와이어 FET 시스템의 소스 및 드레인 전극의 주사 전자 현미경 이미지를 나타낸다. 삽화에는, Profilometer Dektak® 8 Veeco를 이용하여 얻은, 장치 상 GOx-함침 하이드로겔 막의 조면계 측정에서 얻은, 그리고 하이드로겔의 두께(실리콘 와이퍼 표면과 비교한 하이드로겔의 높이)를 나타내는, 데이터를 나타낸다.
비록 본 발명은 그의 특정한 구현예와 관련하여 설명되었지만, 많은 대안, 변경 및 변형이 당업자에게 자명하다는 것이 명백하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범위 내에 있는 이러한 모든 대안, 변경 및 변형을 포함하고자 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참고로서 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 참조로서 전체가 포함된다. 또한, 본 명세서 내 임의의 참고문헌의 인용 또는 식별은 이러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용가능하다는 인정으로 해석되어서는 안된다. 섹션 표제가 사용되는 한, 반드시 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (71)

  1. 피부 접촉 표면을 가지는 기판, 상기 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출된 미세침, 상기 미세침에 위치한 센싱 복합체 및 상기 기판에 부착된 회로:를 포함하는, 적어도 생분석물의 존재를 모니터링하기 위한 시스템으로서;
    상기 센싱 복합체는 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물, 및 생분석물에 특이적으로 반응하여 반응 산물을 생성시키는데 효과적인 친화성 모이어티를 포함하며;
    상기 회로는 상기 나노구조물에 전압을 가하고 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 반응에 반응하여 상기 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 모니터링하도록 구성되는, 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노구조물은 반도체 나노구조물을 포함하는, 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나노구조물은 전도성 나노구조물을 포함하는, 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 나노구조물은 탄소 나노튜브를 포함하는, 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 나노구조물에 고정된, 시스템.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 나노구조물에 고정된, 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 나노구조물 외에, 상기 미세침 내 매질에 고정된, 시스템.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 나노구조물 외에, 상기 미세침 내 매질에 고정된, 시스템.
  9. 제7항에 있어서, 상기 매질은 하이드로겔인, 시스템.
  10. 제8항에 있어서, 상기 매질은 하이드로겔인, 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 미세침의 일체형 벽에 고정된, 시스템.
  12. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 상기 미세침의 일체형 벽에 고정된, 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 상기 피부 접촉 표면은 개체의 피부에 부착된, 시스템.
  14. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 접촉 표면은 개체의 피부에 부착된, 시스템.
  15. 제1항에 있어서, 상기 기판에 부착되거나 일체화된, 작동기를 가지는 약물 전달 시스템, 및 상기 회로로부터 상기 결합에 관한 신호를 수신하고, 상기 신호에 반응하여 채널을 통해 약물을 전달하도록 상기 작동기를 작동시키도록 구성된 제어장치를 추가로 포함하는, 시스템.
  16. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기판에 부착되거나 일체화된, 작동기를 가지는 약물 전달 시스템, 및 상기 회로로부터 상기 결합에 관한 신호를 수신하고, 상기 신호에 반응하여 채널을 통해 약물을 전달하도록 상기 작동기를 작동시키도록 구성된 제어장치를 추가로 포함하는, 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 상기 채널은 상기 미세침 내에 있는, 시스템.
  18. 제16항에 있어서, 상기 채널은 상기 미세침 내에 있는, 시스템.
  19. 제15항에 있어서, 상기 채널은 상기 기판에서 바깥쪽으로 돌출된, 추가 미세침 내에 있는, 시스템.
  20. 제16항에 있어서, 상기 채널은 상기 기판에서 바깥쪽으로 돌출된, 추가 미세침 내에 있는, 시스템.
  21. 제1항에 있어서, 상기 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하고, 상기 나노구조물은 상기 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널인, 시스템.
  22. 제2항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하고, 상기 나노구조물은 상기 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널인, 시스템.
  23. 제21항에 있어서, 상기 회로는 상기 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하도록 구성된, 시스템.
  24. 제22항에 있어서, 상기 회로는 상기 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하도록 구성된, 시스템.
  25. 제23항에 있어서, 상기 반응 산물은 산화환원 반응성 종을 포함하고, 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 상기 반응은 산화환원 반응이며, 상기 회로는 상기 산화환원 반응을 역전시키도록 상기 게이트 전압을 제어하도록 구성된, 시스템.
  26. 제24항에 있어서, 상기 반응 산물은 산화환원 반응성 종을 포함하고, 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 상기 반응은 산화환원 반응이며, 상기 회로는 상기 산화환원 반응을 역전시키도록 상기 게이트 전압을 제어하도록 구성된, 시스템.
  27. 제1항에 있어서, 상기 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출하고, 그에 공유결합으로 부착된 상기 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정 나노구조물을 포함하지만 상기 친화성 모이어티는 없는 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 추가로 포함하며,
    상기 회로는 상기 검정 나노구조물에 전압을 가하고, 상기 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 상기 나노구조물의 상기 전기적 특성의 상기 변화로부터 빼도록 구성된, 시스템.
  28. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출하고, 그에 공유결합으로 부착된 상기 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정 나노구조물을 포함하지만 상기 친화성 모이어티는 없는 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 추가로 포함하며,
    상기 회로는 상기 검정 나노구조물에 전압을 가하고, 상기 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 상기 나노구조물의 상기 전기적 특성의 상기 변화로부터 빼도록 구성된, 시스템.
  29. 제27항에 있어서, 상기 검정 복합체는 비-센싱 모이어티를 포함하는, 시스템.
  30. 제28항에 있어서, 상기 검정 복합체는 비-센싱 모이어티를 포함하는, 시스템.
  31. 개체의 피부에, 그에 공유결합으로 부착된 기능성 모이어티에 의해 변경된 나노구조물 및 생분석물에 특이적으로 반응하여 반응 산물을 생성하는데 효과적인 친화성 모이어티를 포함하는 센싱 복합체를 그 안에 가지는 미세침을 도입하는 단계;
    상기 나노구조물에 전압을 가하는 단계; 및
    상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 반응에 반응하여 상기 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 모니터링하는 단계:
    를 포함하는, 적어도 생분석물의 존재를 모니터링하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 도입은 상기 피부 및 기판의 피부 접촉 표면 사이의 접촉을 설정하는 단계를 포함하고, 상기 미세침은 상기 피부 접촉 표면의 바깥쪽으로 돌출된, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 모니터링에 반응하여 채널을 통하여 상기 피부를 통해 약물을 전달하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 채널은 상기 미세침인, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 채널은 추가 미세침 내에 있고, 상기 방법은 상기 추가 미세침 또한 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하고, 상기 나노구조물은 상기 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널인, 방법.
  37. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센싱 복합체는 트랜지스터를 포함하고, 상기 나노구조물은 상기 트랜지스터 내 전하 캐리어 채널인, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 트랜지스터의 게이트에 게이트 전압을 가하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 반응 산물은 산화환원 반응성 종을 포함하고, 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 상기 반응은 산화환원 반응이며, 상기 방법은 상기 산화환원 반응을 역전시키도록 상기 게이트 전압을 제어하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 반응 산물은 산화환원 반응성 종을 포함하고, 상기 반응 산물과 상기 기능성 모이어티 사이의 상기 반응은 산화환원 반응이며, 상기 방법은 상기 산화환원 반응을 역전시키도록 상기 게이트 전압을 제어하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제31항에 있어서,
    개체의 피부에, 상기 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출되고, 그에 공유결합으로 부착된 상기 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정 나노구조물을 포함하지만 상기 친화성 모이어티는 없는 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 도입하는 단계;
    상기 검정 나노구조물에 전압을 가하는 단계; 및
    상기 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 상기 나노구조물의 상기 전기적 특성의 상기 변화에서 빼는 단계:
    를 추가로 포함하는, 방법.
  43. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체의 피부에, 상기 피부 접촉 표면에서 바깥쪽으로 돌출되고, 그에 공유결합으로 부착된 상기 기능성 모이어티에 의해 변경된 검정 나노구조물을 포함하지만 상기 친화성 모이어티는 없는 검정 복합체를 그 안에 가지는, 검정 미세침을 도입하는 단계;
    상기 검정 나노구조물에 전압을 가하는 단계; 및
    상기 검정 나노구조물의 전기적 특성의 변화를 상기 나노구조물의 상기 전기적 특성의 상기 변화에서 빼는 단계:
    를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 검정 복합체는 비-센싱 모이어티를 포함하는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 검정 복합체는 비-센싱 모이어티를 포함하는, 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 산화환원 반응성 모이어티인, 시스템.
  47. 제2항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 산화환원 반응성 모이어티인, 시스템 또는 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 적어도 하나의 그의 원자의 산화수 또는 산화 상태의 가역적인 변화를 가능하게 하는 적어도 하나의 기능기를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  49. 제2항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 적어도 하나의 그의 원자의 산화수 또는 산화 상태의 가역적인 변화를 가능하게 하는 적어도 하나의 기능기를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  50. 제1항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 퀴논을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  51. 제2항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 퀴논을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 방향족 퀴논을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  53. 제2항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 방향족 퀴논을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 각각 치환되거나 비치환된, 퀴논, 벤조퀴논, 안트라퀴논 및 페난트렌퀴논으로 구성된 군에서 선택된 기능기이거나 포함하는, 시스템 또는 방법.
  55. 제2항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 모이어티는 각각 치환되거나 비치환된, 퀴논, 벤조퀴논, 안트라퀴논 및 페난트렌퀴논으로 구성된 군에서 선택된 기능기이거나 포함하는, 시스템 또는 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  57. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 산화환원 효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  59. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 산화환원 효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  60. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 글루코오스 산화효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  61. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 글루코오스 산화효소를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  62. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 면역원성 모이어티를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  63. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 면역원성 모이어티를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  64. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 모이어티는 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  65. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 모이어티는 항체 또는 이의 단편을 포함하는, 시스템 또는 방법.
  66. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 모이어티는 항원을 포함하고, 상기 생분석물은 상기 항원에 대한 항체를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  67. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 모이어티는 항원을 포함하고, 상기 생분석물은 상기 항원에 대한 항체를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  68. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 리간드를 포함하고, 상기 생분석물은 수용체를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  69. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 리간드를 포함하고, 상기 생분석물은 수용체를 포함하는, 시스템 또는 방법.
  70. 제1항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 생분석물에 특이적으로 결합하여 상기 반응 산물을 생성하는데 효과적인, 시스템 또는 방법.
  71. 제2항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친화성 모이어티는 생분석물에 특이적으로 결합하여 상기 반응 산물을 생성하는데 효과적인, 시스템 또는 방법.
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