CN109890286A - 用于皮下传感的方法及系统 - Google Patents

Abstract

一种用于至少监测一生物分析物的存在的系统，所述系统包括一基板，所述基板具有：一皮肤接触表面、从所述皮肤接触表面向外突出的一微针、定位于所述微针中的一传感复合物、以及附接到所述基板的一电路。所述传感复合物可包括一纳米结构及一亲和部分，所述纳米结构是由与所述纳米结构共价连接的一功能部分来修饰，所述亲和部分有效地与所述生物分析物进行特异性地反应以产生一反应产物。所述电路可向所述纳米结构施加一电压，并且监测所述纳米结构的一电学特性在响应于所述反应产物与所述功能部分之间的反应时的多个变化。

Description

用于皮下传感的方法及系统

相关申请

本申请与标题为“用于检测多个生物分析物的多个方法及系统”的国际专利申请(代理人案卷第70790号)共同提交，本申请要求2016年8月22日提交的美国临时专利申请第62/377,776的优先权，其内容以引用全文的方式并入本说明书中。

本申请要求2016年8月22日提交的美国临时专利申请第62/377,775的优先权，其内容以引用全文的方式并入本说明书中。

技术领域及背景技术

在本发明的一些实施例中，本发明涉及传感，更具体地但不限于涉及一种用于例如代谢活动等的皮下传感的系统及方法。

代谢被定义为在多个生物体中生成或消耗能量的多个生物化学过程的总体。多个代谢过程调节多个细胞生长或死亡、改变所述多个细胞的多个结构，以及对所述多个细胞的环境作出反应。多个异常的代谢反应干扰正常的生理学，并且导致严重的组织功能障碍，并且与许多疾病相关。

糖尿病是一种广泛分布的疾病，由于胰腺无法产生胰岛素或身体无法使用胰岛素所引起。被诊断患有糖尿病的患者可能随着时间的推移而患上失明、四肢丧失、心力衰竭及许多其他并发症。人们已经认识到所述疾病没有“解药”，而是仅是治疗，最常见的是以多个胰岛素注射来改变血糖含量程度。

为了维持一正常的生活方式，所述糖尿病患者必须每天通常每小时仔细并持续地监测他或她的血糖含量程度。例如：血糖含量程度在认知功能的维持及确定上是关键的。就大脑而言，相对于所述大脑的多个血糖含量程度会影响(influence)及影响(affect)记忆、意识及注意力。因此，血糖含量程度降低或升高对认知功能的影响对于多个血糖控制不佳的对象(例如：患有糖尿病的个体)更严重。高血糖症是指血糖过高的一情况，并且高血糖症患者有陷入昏迷的危险。低血糖症是指血糖过低的一情况，并且低血糖症患者有血管、眼睛、肾脏、神经等中发生组织损伤的危险。

糖尿病的管理及成功的胰岛素治疗的实现最重要的是需要持续地监测血糖含量程度。从历史上看，这已通过重复的血糖测试实现的，需要每天刺破手指三到四次。所述方案的主要原因是血糖含量程度波动以及在下一次测试或注射之前保持不平衡，并且所述波动及不平衡极大地增加了组织及器官损伤的风险。多个已建立的葡萄糖测量方法将多个血液样本运送到一次性测试条上，并利用一仪表装置来读取所述测试条及报告一定量血糖浓度，然后以一皮下注射针计算、测量及施用所述适当剂量的胰岛素。

美国专利公开号第20020082543号公开了一种用于输送多个分子或能量穿过一生物屏障或进入一生物屏障的装置，所述装置包括一个或多个微针，每一所述微针由两个材料形成，其中一种材料分散在另一种材料的一部分中或形成所述微针的一部分。

WO2012/137207描述了一种测量一细胞的一代谢活性的方法，所述方法通过独立地测量所述细胞的一细胞外环境，由于多个非挥发性可溶性代谢产物的分泌而导致的多个时间依赖性酸化特征；多个非挥发性可溶性代谢产物及多个挥发性可溶性代谢产物；及多个挥发性可溶性代谢产物来实现，以及多种将所述方法用于诊断及监测疾病治疗的用途。

WO2015/059704描述了一种具有与一传感隔室可控制地流体连通的一腔室的一系统，所述腔室包含一流体，并且所述传感隔室包括一半导体纳米结构及一功能部分，所述功能部分共价连接到所述纳米结构。所述功能部分使得在与一氧化还原反应剂接触时，所述纳米结构在一电学特性中表现出一可检测的变化。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种用于至少监测一生物分析物的存在的系统，所述系统包括：一基板，所述基板具有一皮肤接触表面、从所述皮肤接触表面向外突出的一微针、定位于所述微针中的一传感复合物、以及附接到所述基板的一电路。根据本发明的一些实施例的一方面，所述传感复合物包括一纳米结构及一亲和部分，所述纳米结构是由与所述纳米结构共价连接的一功能部分来修饰，所述亲和部分有效地与所述生物分析物进行特异性地反应以产生一反应产物。根据本发明的一些实施例的一方面，所述电路被配置为用于向所述纳米结构施加一电压，并且监测所述纳米结构的一电学特性在响应于所述反应产物与所述功能部分之间的反应时的多个变化。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述纳米结构包括一半导体纳米结构。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述纳米结构包括一导电纳米结构。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述纳米结构包括一碳纳米管。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分被固定在所述纳米结构。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分被固定在所述微针中的一介质，而非所述纳米结构。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述介质为一水凝胶。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分被固定在所述微针的一整体壁部。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述皮肤接触表面粘附在一对象的一皮肤。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述系统还包括一药物输送系统，所述药物输送系统具有一致动器及一控制器，所述致动器附接到所述基板或与所述基板一体成型，所述控制器被配置为从所述电路接收与结合有关的一信号，并且响应于所述信号通过一通道使所述致动器运作以输送一药物。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述通道位于一额外的微针中，并从所述基板向外突出。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。根据本发明的一些实施例的一方面，所述电路被配置为用于将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述电路被配置为用于控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述系统还包括一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；

其中所述电路被配置为用于向所述校准纳米结构施加电压，以及从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。

根据本发明的一些实施例的一方面，提供了一种至少监测一生物分析物的存在的方法，所述方法包括以下多个步骤：将一微针引入到一对象的一皮肤中，所述微针中具有一传感复合物，所述传感复合物包括一纳米结构及一亲和部分，所述纳米结构是由与所述纳米结构共价连接的一功能部分来修饰，所述亲和部分有效地与所述生物分析物进行特异性地反应以产生一反应产物；向所述纳米结构施加一电压；及监测所述纳米结构的一电学特性在响应于所述反应产物与所述功能部分之间的反应时的多个变化。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述引入包括：在所述皮肤及一基板的一皮肤接触表面之间建立接触，其中所述微针从所述皮肤接触表面向外突出。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述方法还包括：响应于所述信号通过一通道经由所述皮肤输送一药物。根据本发明的一些实施例的一方面，所述通道位于所述微针中。根据本发明的一些实施例的一方面，所述通道位于一额外的微针中，以及所述方法还包括：引入所述额外的微针。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。根据本发明的一些实施例的一方面，所述方法包括：将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述方法包括：控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述方法包括：向一对象的一皮肤中引入一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；向所述校准纳米结构施加电压；及从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。根据本发明的一些实施例的一方面，所述校准复合物包括一非感应部分。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述功能部分为一氧化还原反应部分。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述功能部分包括至少一个官能团，所述官能团的至少一个原子的一氧化数目或氧化态能够发生可逆的变化。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述功能部分包括醌。根据本发明的一些实施例的一方面，所述功能部分包含芳族醌。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述功能部分为或包括选自于由醌、苯醌、蒽醌及菲醌所组成的群组中的一官能团，每一所述官能团为取代的或未取代的。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分包括酶。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分包括氧化还原酶。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分包括葡萄糖氧化酶。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分包括免疫原性部分。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述免疫原性部分包括一抗体或所述抗体的一片段。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述免疫原性部分包括一抗原，以及其中所述生物分析物包括针对所述抗原的一抗体。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分包括一配体，以及所述生物分析物包括一受体。

根据本发明的一些实施例的一方面，所述亲和部分有效地与所述生物分析物特异性结合，以产生所述反应产物。

除非另加说明，否则本说明书所使用的所有技术术语及/或科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。虽然本发明的实施方式可以通过类似或等同于本发明的实施方式所述的任何方法和材料实施或测试，本发明的实施方式、列举的方法及/或材料已在下面描述。在冲突的情况下，将以本专利说明书并且包括定义为准。此外，材料、方法和实施方式仅是举例性质，并且不必然用以限制。

本发明的方法及/或系统的实施涉及手动地、自动地或其组合来执行或完成所选定的多个任务。此外，根据本发明的方法及/或系统的多个实施例的实际仪器和装置，可以使用一操作系统，通过硬件、软件、或固件或其组合来实施若干所选定的步骤。

例如，根据本发明实施例的用于执行所选任务的硬件可以实施为一芯片或一电路。作为软件，本发明的所选定的任务可以实施为计算机使用的任何合适的操作系统所执行的多个软件指令。在本发明的一示例性实施例中，根据本发明的方法及/或系统的多个选定的一个或多个任务可以被描述为通过一数据处理器执行，例如：一种用于执行多个指令的计算平台。可选地，所述数据处理器包括用于存储多个指令及/或数据的一易失性存储器，及/或一非易失性存储器，例如：一磁性硬盘及/或可移动介质。可选地，本发明还提供了一网络连接，本发明还可选地提供了一显示器及/或一用户输入设备，例如：一键盘或鼠标。

附图说明

本发明的一些实施例在此仅通过举例的方式并参考多个附图来描述，通过详细说明附图具体的参考资料，应当强调所示的细节仅为举例，用以说明本发明实施例的目的。基于这点，结合所述附图及描述使得本领域技术人员能清楚的实施本发明的实施例。

在附图中：

图1A至D是根据本发明的一些实施例的一种用于监测一生物分析物的存在、不存在或含量程度的系统的多个示意图。

图2示出了通过根据本发明的一些实施例来执行的多个实验中取得的一FET对葡萄糖连续监测的多个结果。

图3A示出了根据本发明的一些实施例来制造的一硅纳米线FET系统的多个图像。

图3B是描述根据本发明的一些实施例的适合于制造一硅纳米线FET系统的一工序的一示意图；

图4是根据本发明的一些实施例的适合于修饰硅纳米线FET系统的一工序的一示意图；及

图5示出了根据本发明的一些实施例制造的一硅纳米线FET系统装置的源极及漏极的一扫描电子显微镜图像及一轮廓仪图表(插图)，所述硅纳米线FET系统装置具有一GOx浸渍水凝胶膜，所述GOx浸渍水凝胶膜附接到所述硅纳米线FET系统装置。

具体实施方式

在本发明的一些实施例中涉及传感，更具体地但不限于涉及一种用于皮下传感例如代谢活动的系统及方法。

在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应当理解本发明不一定限定于本发明的构造的细节，以及在以下描述及/或附图图示/或实施方式所阐述的组件及/或方法的排列。本发明能够以其他实施方式或以各种方法来实施或应用。

多位发明人已经设计并成功地制备及实施一种整合的微流体传感系统，包括具有一皮肤接触表面的一基板，从一皮肤接触表面向外突出的微针，定位于所述微针中的一传感复合物、以及附接到所述基板的一电路。本发明人已经示出了使用所述系统可以用于实时监测所述对象的身体内的各种生物分析物。所述系统还可以包括一药物输送系统，并且因此可以用于向一对象施用一化合物。所述施用可以通过所述监控而受到闭环控制。例如：所述系统可用于监测多个葡萄糖含量程度及以一受控制的速率向患有糖尿病的对象输送胰岛素，所述患有糖尿病的对象通常需要每日多次注射，以调节所述血糖含量程度。

现在参考所述多个附图，图1A至1D是根据本发明的一些实施例的一种用于监测一生物分析物的存在、不存在或含量程度的系统10的多个示意图。系统10优选地包括一基板12，所述基板12具有用于接触一对象(人类或动物)的一皮肤30的一皮肤接触表面14，以及从皮肤接触表面14向外突出的一个或多个传感微针16。系统10还包括定位于(多个)传感微针16中的一个或多个传感复合体18，以及附接到基板12的一电路20。可选地但非必要地，电路20位于相对于(多个)微针16的基板12的一相对侧。系统10的所述多个微针中的任一个可具有任何形状，包括但不限于：圆锥形、圆柱形、管形及金字塔形。还考虑了一钩形微针。所述微针优选地是直的，但也考虑了多个非直线形状(例如：弯曲形状的微针、钩形微针或半钩形微针)。所述微针可以从表面14垂直地突出，或以一锐角从表面14突出。所述微针通常地具有一底部22，所述基部22附接到基板12或与基板12一体成形，以及远离基部22延伸的一穿透部分24。穿透部分24具有一尖端26，可选地且优选地为一锥形尖端，远离基部22。

所述微针优选地为中空的或具有嵌入其中的一微通道，并且包含至少一个开口，用于允许所述微针与所述微针外的一介质交换多个流体。

图1B是一放大的示意图，示出了传感微针16的一部分，其中一微通道28纵向延伸贯穿所述传感微针16的主体。

如本说明书所用的术语“微通道”是指具有多个横截面尺寸的一流体通道，其最大尺寸小于1毫米(mm)，更优选地小于500微米(μm)，更优选地小于400μm，更优选地小于300μm，更多优选地小于200μm，例如：100μm或更小。

通常地，但非必要地，所述微针在尖端26处具有一开口。所述微针16或所述微针16的一部分可选地且优选地为多孔的。替代地，所述微针可以是无孔的，所述微针16的主体上仅形成一个或几个开口。所述微针优选地由一不可降解的材料制成。底部22的直径通常地为约1μm至约500μm。在一些实施例中，选定所述微针的所述直径以留下小于约1μm的一残孔(在微针插入及取出之后)，以避免形成一个会允许细菌进入所述插入伤口的孔洞。优选地，选定穿透部分24的长度以允许穿透部分24插入皮肤30，优选地插入超过角质层32。优选地但非必要地，选定穿透部分24的长度以将尖端26定位在活表皮层34中但不在真皮层36中。穿透部分24的一典型长度为约0.1mm至约0.5mm，例如：约0.3mm。

系统10的所述(多个)微针可以由多种材料中的任何一种构成，包括但不限于：金属、陶瓷、半导体、有机物、聚合物及复合材料。多个优选的结构材料包括药用级不锈钢、金、钛、镍、铁、锡、铬、铜、钯、铂、它们或其他金属的合金、硅、二氧化硅及聚合物。所述微针优选地具有一机械强度，以在插入所述皮肤30、保持在适当的位置及被移除的同时保持完整。所述微针优选地是无菌的，可以采用任何灭菌程序，包括但不限于：环氧乙烷或γ辐射。

根据本发明的一些实施例使用的多个微针可包括不同微针的一混合物。例如：多个微针可包括具有各种长度的微针、基部材料、多个主体部分直径(即口径)、尖端部分形状、微针之间的间隔、涂层等。

通常地，基板12可以以一皮肤贴片的形式提供。表面14可选地且优选地为一粘附表面，用于允许基板12附着到皮肤30。例如：表面14可包括一皮肤粘合剂材料或涂有一皮肤粘合剂材料。可选地，基板12还包含被选定用于预防或减少皮肤刺激的一物质，所述皮肤刺激例如但不限于：瘙痒、潮红、皮疹、疼痛、湿疹、皮肤炎症。优选地，基板12是柔性的。例如：基板12可以至少部分地由一织造织物、非织造织物、塑料薄膜等制成。所述基板可以是例如一弹性体聚合物基板。多个合适的弹性体聚合物基板材料通常是基于它们与所述制造工序(软光刻、立体光刻及三维喷射印刷等)的兼容性来选定。鉴于聚合物化学、前体、合成方法、反应条件及潜在的添加剂的巨大差异，存在大量被考虑用作基材12的材料。多个弹性体聚合物的多个代表性示例包括但不限于：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚氯丁二烯、聚异丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯及硅氧烷，也考虑了通常为非弹性的聚合物。所述聚合物的多个代表性示例包括但不限于：PMMA及聚碳酸酯。

还考虑了所述皮肤贴片由两种或更多种材料制成的多个实施例。例如：所述皮肤贴片的一部分可以由一织造或非织造织物或薄膜制成，可选地及优选地涂覆有一皮肤粘合剂材料，而另一部分用作一微流体接口56，其中多个微针16形成在微流体接口56上或与微流体接口56整合。微流体接口56可以制作为比织物或薄膜更硬。

基板的所述多个横向尺寸可以变化，取决于接收表面14的所述对象的器官的尺寸。基板12的一典型横向直径为但不限于：约10mm至约50mm。

感应复合物18优选地包括一亲和部分及由一功能部分修饰的一纳米结构。图1C中示出了根据本发明的一些实施例的传感复合体18的一放大示意图。图1C中示出了一亲和部分48及由一官能部分49修饰的一纳米结构40。功能部分49可选地且优选地共价连接至纳米结构40。在图1C的代表性图示中，图1C不应被认为是限制性的，示出了亲和部分48被固定在纳米结构40。然而，这不一定是相同的，因为对于一些应用，亲和部分48可以不固定或被固定到纳米结构40以外的微针16中的一介质19(例如：被固定到一水凝胶上)或被固定到微针16的整体壁部17上。亲和部分48有效地与一生物分析物50特异性地反应(例如：结合)，以产生一反应产物51，所述反应产物51又与官能部分49反应。在一些实施例中，亲和部分48在本说明书中也称为“传感部分”。

在一些实施例中，亲和部分48及生物分析物50是一亲和对的多个成员，其中部分48能够以高亲和力(特征在于一解离常数(Kd)，例如：Kd小于10^-7M、例如：Kd小于10^-8M、小于10^-9M、小于10^-10M)可逆地或不可逆地结合到生物分析物50。例如：所述亲和对可以是酶及底物对、多肽及多肽对(例如：激素及受体、配体及受体、抗体及抗原、多聚体蛋白质的两个链)、多肽及小分子对(例如：具有生物素的卵白素或链霉素、酶及底物)、多核苷酸及其同源多核苷酸(例如：形成一条双链的两个多核苷酸(例如：DNA及DNA、DNA及RNA、RNA及DNA)、多肽及多核苷酸配对(例如：由多肽及DNA或RNA形成的一复合物，例如：一适体)、多肽及金属对(例如：蛋白质螯合剂及金属离子)、多肽及碳水化合物(瘦蛋白及碳水化合物)等。

根据本发明的一些实施例，部分48为酶，优选但非必要地为氧化还原酶。适用于本发明实施方案的酶的多个代表性示例包括但不限于：葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶、β-葡糖醛酸酶、乳酸氧化酶、丙酮酸氧化酶。在优选的实施例中，部分48为葡萄糖氧化酶以及生物分析物50为葡萄糖。

功能部分49可以是能够与反应产物51反应，并且可选地并且优选地由所述反应导致以一可逆方式改变纳米结构40的一个或多个电学特性的任何部分49。适合用作根据本发明的一些实施例的功能部分49的多个功能部分的多个代表性示例可见于国际专利申请公开号第WO2015/059704号，其内容以引用的方式并入本说明书中。

如本说明书和本领域所用的短语“氧化还原反应性物质”描述可作为氧化剂或还原剂参与一或多个氧化还原反应的基团或化合物，并且能够改变另一种物质的一或多个原子的氧化值。整个说明书皆使用所述短语来描述氧化剂和还原剂。

在整个说明书中，对于本说明书中描述的所述多个方面的任一个，本说明书所描述的多个实施例的任一个，一“氧化剂”在本说明书中也可互换地称为“氧化试剂(oxidizing/oxidative agent)”、“氧化部分(oxidizing/oxidative moiety)”或“氧化物质(oxidizing/oxidative species)”描述能够提高另一物质的一或多个原子的氧化数的部分、物质或化合物。通常地，所述变化涉及多个质子从另一物质转化为所述氧化部分或化合物。

适合于使用如本说明书所述的传感系统检测的多个示例性氧化剂包括但不限于：活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)或由活性氧物质产生的化合物。

如本说明书所用，并且在本领域中熟知，活性氧物质包括含氧分子及/或离子，其中一氧原子为一自由基形式(具有一不成对电子)或是易于产生多种物质的分子或离子，所述物质在单一态(singlet state)下具有一个氧自由基或氧。多个示例包括但不限于:臭氧、过氧化物、RO·及ROO·，其中R是一有机部分或氢。在水或任何其他质子溶剂的存在下，活性氧物质通常产生过氧化氢。因此，根据本发明的一些实施例，过氧化氢或任何其它过氧化物是示例性氧化剂。

在整个说明书中，对于本说明书的所述多个方面的任一个，本说明书所描述的多个实施例的任一个，一“还原剂(reductant)”在本说明书中也可互换地称为“还原/还原试剂(reducing/reductive agent)”、“还原/还原基团(reducing/reductive moiety)”或“还原/还原物质(reducing/reductive species)”描述能够降低另一物质的一个或多个原子的氧化数的部分、物质或化合物。通常这种变化涉及质子从另一物质转化为还原部分或化合物。

多个合适的还原剂包括：例如：在释放一或多个质子时形成一稳定阴离子的基团或物质。示例性的所述多个试剂包括，例如：多个含轻基的试剂(hydroxyl-containingagents)，其在释放一或多种质子后形成稳定的烯醇化物阴离子(enolate anion)。本说明书给出了含有胺氧化物基团(amine-oxide group)的化合物或部分(moiety)作为示例。给出N-烷基-(N-alkyl-)或N,N-二烷基-羟基胺(N,N-dialkyl-hydroxylamines)(例如：DMHA)作为代表性示例。还考量了任何其他已知的还原剂。

根据本发明的一些实施例，官能基团为氧化还原反应性基团。

优选地，所述官能基团可以容易地从还原态转变为氧化态，反之亦然，即特征在于其能量在低能障碍下其原子氧化数的一变化。所述官能基团可以被认为特征在于所述官能基团的一个或多个原子的氧化数的一可逆变化，即一可逆的氧化还原变化或转化。例如：通过多个循环伏安法测量，可以测定部分或基团的一可逆的氧化还原变化。

多个示例性官能基团具有一氧化还原电位，其范围为约-1.0至约1.0伏、或-0.8至0.8伏、或-0.6至0.6伏或-0.5至0.5伏、或-0.4至0.4伏、或-0.3至0.3伏、或-0.2至0.2伏、或-0.1至0.1伏，以及较低的电位和它们之间的任何值。

官能基团49可包含至少一能够经历一可逆的氧化还原变化的官能基团，如本说明书所述。

在本说明书所述的任何实施例中的一些实施例中，所述官能基团的一长度小于2纳米、小于1.5纳米、甚至小于1纳米。这允许所述电荷转移复合物的形成发生在所述纳米结构的表面附近，从而增强了所述装置的灵敏度。

在本说明书所述的任何实施例中的一些实施例中，选定所述官能基团使得表现出至少100纳米、至少500纳米、至少800纳米及甚至1微米和更高的德拜长度(Debye length)。

如本说明书和本领域所使用的短语“德拜长度(Debye length)”是描述可以发生显著的电荷分离的距离。

一示例性官能基团包括至少一能够进行酮-稀醇互变异构化(keto-enol)的官能团，所述术语是本领域熟知的。

包含能够进行酮-烯醇(keto-enol)氧化还原反应的一个或多个官能基团，例如：包括醌基团(quinone moiety)，并且可以由以下方案1共同表示：

方案1：

其中R_l至R₄各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、卤素、三卤代烷基、烷氧基、羧基及任何其他化学相容的取代基，如本说明书所述，或替代地，R_l及R₂及/或R₃及R₄—起形成一碳环，所述碳环可以是取代的或未取代的。

碳环包括5元或6元芳族环或脂环族环，还考虑了如本说明书所定义的杂环及异原子环。

优选地，R_l与R₂以及R₃与R₄中的一者或两者一起形成芳族环(包括杂芳环)，其可以是取代的或未取代的。所述多个基团在本说明书中称为芳族醌，并且包括例如苯醌、蒽醌、菲醌，各自为取代的或未取代的，如本说明书所述。

在上面的方案1中，左侧的部分(A)表示具有一还原态原子(氧化数减少)的部分，而右侧的部分(B)表示具有氧化数增加的原子的部分，并且所述两种状态是通过质子转移来实现，在本说明书中称为氧化还原变化或氧化还原转化。

为了检测氧化还原物质，方案1中左侧的部分A被用于在所述纳米结构表面上产生一功能部分。在氧化剂的存在下，所述部分进行电子离域和质子损失，并产生在方案1的右侧的部分B。

为了检测一还原物质，使用所述右侧的部分。

可包括在如本说明书所述的多个额外的示例性官能团包括但不限于如以下方案2至4中所示的NADH及其类似物；如方案5中所示的FADH₂及其类似物；如方案6中所示的二茂铁(ferrocene)及其类似物、衍生物及其金属复合物；卟吩有机金属复合物(porphyrinogenic organometallic complexes)、亚铁氰化物及其类似物。

方案2：

方案3：

其中R及R_l至R₄各自独立地选自于氢、烷基、芳基、环烷基、卤素、三卤代烷基、烷氧基、羧基及任何其他化学相容的取代基，如本说明书中所述，或替代地，R_l与R₂及/或R₃与R₄—起形成一碳环，所述碳环可以是取代的或未取代的。

多个示例性的功能部分被描述在以下的方案4至6中。

方案4：

方案5：

其中R_l至R₆各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、卤素、三卤代烷基、烷氧基、羧基及任何其他化学相容的取代基，如本说明书所述，或替代地，R₂至R₆中的两个或更多个一起形成一碳环，所述碳环可以是取代的或未取代的。

方案6:

其中R_l至R₄各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、卤素、三卤代烷基、烷氧基、羧基及任何其他化学相容的取代基，如本说明书中所述，或替代地，Rl与R2及/或R3与R4—起形成一碳环，所述碳环可以是取代的或未取代的；及

X是氢或优选地为一金属原子或离子，可选地进一步被额外的一个或多个二茂铁部分取代，所述二茂铁部分可以为相同或不同的。应当注意，若存在多于一个二茂铁部分，则所述氧化还原反应涉及对应于多个二茂铁部分的数目的电子转移。

多个示例性且非限制性的卟吩有机金属配合物包括：卟吩、四甲基吡啶基卟吩[5,10,15,20-四(1-甲基-4-吡啶基)-卟吩][TMPyP]；四羟基苯基卟吩[5,10,15,20-四(4-羟基苯基)-21H,23H-卟吩][TP(OH)P]；四苯基卟吩[5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩][TPP]；4,4’,4”,4”’-(卟吩-5,10,15,20-四基)四(苯磺酸)[TBSP]；血卟吩；原卟吩IX、叶绿素、血红素及咕啉，与一过渡金属络合，例如：钴[Co]、镍[Ni]、铁[Fe]、锌[Zn]及铜[Cu]。还考虑了其他金属及卟吩配体及其任何组合。

根据本说明书中所述的用于检测多个氧化还原反应性物质的传感系统的任何实施例中的一些实施例，所述氧化还原反应性物质为一氧化剂，并且所述功能部分处于其还原状态，使得与氧化剂接触时，所述功能部分被氧化，并且导致产生所述纳米结构在电学特性中的一变化。

在一些实施例中，当所述功能部分被一氧化剂被氧化时，所述纳米结构表面上的所述电子密度下降。当所述功能部分被还原时，所述纳米结构表面上的电子密度增加。

在本说明书所述的任何实施例中的一些实施例中，功能部分49通过在所述功能部分内的多个反应性基团与所述纳米结构的所述表面上的多个相容的反应性基团之间形成多个共价键的方式，直接地或通过一连接体共价连接到所述多个纳米结构的所述表面。

所述纳米结构的表面上的多个反应性基团是固有的或可以经过一合适的处理后产生。在一些实施例中，其中所述纳米结构为一硅纳米线或一硅纳米管，多个游离的羟基可选地且优选地为固有地存在于所述多个纳米结构的所述表面上，并且可以用于将多个功能部分连接到所述多个纳米结构的所述表面。

替代地，首先对本说明书中所述的纳米结构进行表面修饰，以产生多个表面反应性基团。所述表面修饰可以通过例如将一双官能连接分子连接到所述纳米结构表面上的多个固有的官能团上来进行，所述双官能连接分子在其一末端包括能够与所述多个固有的官能团形成一键结的一反应性基团，及在其另一个末端为可以与本说明书所述的一反应性基团形成一键结的一反应性基团。

在本说明书所述的任何实施例中的一些实施例中，所述功能部分在附接到所述纳米结构之前包括一反应性基团，所述反应性基团可以容易地与所述纳米结构表面上的一反应性基团反应，如本说明书中所述，从而与所述纳米结构表面形成一共价键。

选定与所选纳米结构上的多个官能团相容的多个反应性基团是在本领域技术人员的能力范围内，特别是考虑了本说明书所提供的指导。

在一些实施例中，当所述纳米结构为一硅纳米线或一硅纳米管时，所述功能部分包括一反应性基团，所述反应性基团能够与所述纳米结构表面上的多个游离的羟基形成共价键。所述多个反应性基团的示例包括但不限于：可以作为多个离去基团以形成醚键的卤化物及醇盐、可通过酯化作用或反式酯化作用形成酯键的羧酸或酯、以及可形成-Si-O-键的卤代硅烷及正硅酸盐。

根据本发明的一些实施例，所述功能部分通过本说明书中所述的多个键结中的任何一个附接到所述纳米结构。

在一些实施例中，所述功能部分通过一双功能连接体附接到所述纳米结构，如本说明书中所述。

所述连接基团的一示例是衍生自正硅酸盐，所述正硅酸盐包括与附接到硅(Si)的1、2或3个-OR基团以及1、2或3个烷基团，所述-OR基团用于在所述硅纳米结构表面上形成具有多个固有的羟基的-Si-O-Si键，所述烷基团(例如：烷基、亚烷基、环烷基、芳基)，以能够与如本说明书中所述的功能部分的一反应性基团反应的一反应性基团终止，使得与所述Si原子附接的多个基团的总数为4。

在多个示例性实施例中，所述连接体为正硅酸盐，包括氨烷基、一个或多个烷基及与所述Si原子附接的一个或多个烷氧基。在一个示例中，所述连接体衍生自(3-氨烷基)-正硅酸二甲基乙氧基硅烷(APDMES)。所述连接体在所述纳米结构的所述表面上产生一反应性胺基。也考虑了以其他反应性基团例如本说明书中所述反应性基团终止的类似的正硅酸盐。

所述功能部分可以通过与所述纳米结构表面上的一反应性基团相容的一反应性基团而附接到所述纳米结构上。如本说明书中所述的一功能部分可选地且优选地衍生自具有如本说明书中所述的氧化还原反应性的一化合物，所述功能部分还包括如本说明书中所述反应性基团，所述反应性基团直接地或间接地(例如：通过连接体)附接到所述功能部分。

对于本说明书中的多个方案1、3、5及6中所示的多个化合物，所述反应性基团可以是R₁至R₄或R₁至R₆、或形成R₁至R₄或R₁至R₆中的任一个或一部分(作为一取代基)、或由R₁及R₂及/或R₃及R₄、或R₁至R₄或R₂至R₆形成，如本说明书中所述。

对于生卟吩复合物，所述反应性基团可以是卟吩类型的配体的一取代基。

在一示例性实施例中，所述功能部分通过磺酰胺键附接到所述纳米结构，由磺酸盐反应性基团及胺反应性基团形成。

在一示例性实施例中，所述官能部分是如本说明书中所述的醌，优选地芳族醌，所述官能部分包括一个或多个含磺酸根的取代基。在一示例性实施例中，所述功能部分通过磺酰胺键附接到带有多个胺基的多个修饰的纳米线。

如上所述，作为多个含有金属的络合物的多个功能部分可以共价附接到所述纳米结构上，或替代地或额外地，所述多个功能部分非共价地被吸收到所述纳米结构表面。

纳米结构40优选地是细长的。

如本说明书所使用，一“细长的纳米结构”通常是指由一固体物质制成的一个三维主体，并且在所述细长的纳米结构的长度的任何一点处具有至少一个横截面尺寸，以及在一些实施例中，两个正交横截面尺寸小于1微米、或小于500纳米、或小于200纳米、或小于150纳米、或小于100纳米、或甚至小于70、小于50纳米、小于20纳米、小于10纳米、或小于5纳米。在一些实施例中，所述横截面尺寸可小于2纳米或1纳米。

在一些实施例中，所述纳米结构具有至少一个横截面尺寸，其范围为0.5纳米至200纳米、或1纳米至100纳米、或1纳米至50纳米。

一纳米结构的所述长度表达了所述长度的伸长程度大致地垂直于所述纳米结构的横截面。根据本发明的一些实施例，所述纳米结构的所述长度的范围为10纳米(nm)至50微米。

所述细长的纳米结构的所述横截面可具有任何任意的形状，包括但不限于圆形、正方形、矩形、椭圆形及管形，包括多个规则及不规则的形状。

在本发明的各种示例性实施例中，所述纳米结构为一非中空结构，在本说明书中称为“纳米线”。

一“线”是指具有导电性的任何材料，即具有使电荷通过其自身的能力。

在一些实施例中，一纳米线的一平均直径的范围为0.5纳米至200纳米、或1纳米至100纳米、或1纳米至50纳米。

在本发明的一些实施例中，所述纳米结构被成形为多个中空管，优选地沿所述多个纳米结构的纵轴为完全中空，在本说明书中称为“纳米管”或“纳米管状结构”。

所述多个纳米管可以是多个单壁纳米管、多个多壁纳米管或其组合。

在一些实施例中，一纳米管的一平均内径的范围为0.5纳米至200纳米、或1纳米至100纳米、或1纳米至50纳米。

在多个多壁纳米管的情况下，在一些实施例中，一间隔距离的范围可以为0.5纳米至200纳米、或1纳米至100纳米、或1纳米至50纳米。

应当理解，图1C示出了一单一纳米结构40，一些实施方案考虑了传感复合物18包括多个(即两个或更多个)纳米结构的一配置。当采用多个纳米结构时，所述多个纳米结构40可选地及优选地排列成一阵列。例如：所述多个纳米结构可以大致彼此平行布置，如图1D中示意性示出。

基于本说明书提供的用于有利于实施本发明的多个实施例的所述多个指导，本领域的一般技术人员将会明白并轻易重现用于形成本说明书所述纳米结构40的多个合适材料的选择。例如，本发明的多个实施例的所述纳米结构40可以由第IV族元素半导体及元素周期表第II、III、IV、V及VI族中的任何一个中的两个或多种元素的各种组合制成。

如本说明书所用，术语“族(group)”具有如本领域普通技术人员所理解的通常的定义。例如：第III族元素包括B、Al、Ga、In及Tl；第IV族元素包括C、Si、Ge、Sn及Pb；第V族元素包括N、P、As、Sb及Bi；及第VI族元素包括O、S、Se、Te及Po。

在本发明的一些实施例中，所述纳米结构是由一半导体材料制成，可选地且优选地为由掺杂有多个供体原子的一半导体材料制成，称为“掺杂剂”。本发明的多个实施例考虑掺杂以进行n型(电子超过完成一晶格结构晶格结构)及p型(电子不足以完成一晶格结构的掺杂)掺杂。所述n型材料中的多个额外的电子或留在所述p型材料中的多个空穴(缺乏电子)分别用作多个负电荷载流子及正电荷载流子。适合作为多个p型掺杂剂及多个n型掺杂剂的多个供体原子在本领域中是已知的。

例如，所述纳米结构可以由掺杂有例如B(通常但不一定为乙硼烷)、Ga或Al的硅制成，以提供一p型半导体纳米结构，或可以由掺杂有P(通常是但非必须地是磷化氢)、As或Sb的硅制成或以提供一n型半导体纳米结构。

在本发明人执行的多个实验中，已经使用了具有乙硼烷掺杂剂的多个Si纳米线及多个p型Si纳米线。

在本发明的一些实施例中，所述纳米结构由一导电材料制成，或包括一导电材料，例如：碳。例如：所述纳米结构可以是一碳纳米管，所述碳纳米管为单壁纳米管(SWNT)或多壁纳米管(MWNT)，所述单壁纳米管可被认为是多个长的包覆的石墨烯片体，所述多壁纳米管可被认为是具有不同直径的多个同心SWNT的一集合。一SWNT的一典型的直径为小于几纳米的量级，并且一MWNT的一典型直径为几十纳米到几百纳米。

当采用多个纳米结构时，可以使用例如化学气相沉积来生长所述多个纳米结构。替代地，可以使用激光辅助催化生长(LCG)来制造所述多个纳米结构。本发明已考虑了任何用于形成一半导体纳米结构及建构所述的多个纳米结构的一阵列的方法。当采用多个纳米结构40时，所述多个纳米结构中的每一个上固定有一亲和部分48。在本发明的一些实施例中，在所有纳米结构上的所有亲和部分是相同的，并且在一些实施例中，至少两个纳米结构附接到不同的亲和部分。在本发明的一些实施例中，每一微针16中仅包括一种类型的亲和部分48，但是至少两个微针16包括具有不同的亲和部分的一纳米结构。在相应的两个或更多个纳米结构上使用两个或更多个亲和部分是有利的，这是由于它允许系统10依次或同时感测多于一种类型的目标分子。

反应产物51与部分49之间的一反应事件改变纳米结构40的表面电位，因此导致纳米结构40的电学特性的一变化。例如：纳米结构40可以在纳米结构40的一些区域上或在纳米结构40的整个长度上表现出多个电子或多个空穴的密度的一变化。纳米结构40可额外地或替代地在所述纳米结构40的导电率或电阻率上表现出一变化。

根据本发明的一些实施例，通过多个电极的一排列可以监测纳米结构40的所述变化电学特性，从而允许通过产物51与部分49的所述反应而进行皮肤30中的生物分析物50的所述存在、不存在或含量程度的一间接监测。在本发明的一些实施例中，传感复合物18包括一源电极42及一漏电极44，其中纳米结构40设置在多个电极42及44之间，并且用作一电荷载流子通道。可选地，传感复合物18还包括一栅电极46，与多个电极42及44以及纳米结构40一起形成一晶体管，例如：一场效应晶体管(FET)。所述栅电极46可选地且优选地但非必须地通过一间隙47与纳米结构40间隔开。可以通过栅电极46将一栅极电压施加到通道纳米结构40。在一些实施例中，当所述栅电极46的电压为零时，纳米结构40不包含任何自由电荷载流子，并且基本上是一绝缘体。随着所述栅极电压增加，所述电场导致从源电极42及漏电极44吸引多个电子(或更一般地，多个电荷载流子)，并且纳米结构40变得导电。在一些实施例中，不施加栅极电压，并且所述电荷载流子密度中的所述变化仅通过亲和部分48与生物分析物50之间的所述交互作用来实现。

应当理解，当所述纳米结构的所述电学特性响应于所述亲和部分与所述生物分析物之间的所述结合而变化时，可产生一可检测的信号。例如：所述通道的所述电学特性的一变化引起在所述晶体管的特性响应上的一栅极电压的变化(例如：所述源极漏极电流为对于一固定的栅极电压或一固定的源极-漏极电压的时间函数)，可以检测及分析所述变化。

多位发明人发现被施加到所述栅电极的一栅极电压可用于逆转由所述纳米结构的所述表面上的所述功能部分表现出的所述氧化还原转化。多个发明人还发现所述栅极电压可用于控制可在所述纳米结构的所述表面上可被氧化的多个部分的数量。因此，在本发明的一些实施例中，被施加到所述栅电极的所述栅极电压被选定，以保持在所述纳米结构的所述表面上的所述功能部分的一通常地恒定的，及可选地且优选地预定的群体。优选地，所述栅极电压为恒定的。一旦所述纳米结构与氧化剂(例如：ROS、H₂O₂)接触，则由所述栅极电压实现的平衡条件发生改变，由于所述氧化剂的存在降低了所述功能部分的所述群体含量程度。所述降低改变了所述纳米结构的所述电学特性(例如：导电性)。

传感复合体18的所述多个电极可选地并且优选地通过多个导电体52直接或间接地连接到电路20。在图1A的代表性图示中，不应将图1A视为限制，使用了一适配器电路54，其中多个导电体52连接到适配器电路54，并且适配器电路54连接到电路20。电路20通过所述电极多个中的一个或多个向纳米结构40施加电压，并且响应于生物分析物50与亲和部分48的所述结合，监测纳米结构40在电学特性中的多个变化。例如：电路20可以被构造成例如用于测量对应于(多个)纳米结构40的所述电学特性的一变化的一电气测量，所述电气测量可以是例如电压、电流、导电度、电阻、阻抗、电感、电荷等。通常地，电路20包括一电源及一电压表或电流表。在一些实施例中，可以检测到小于10,000纳西(nS)的一导电率变化，在一些实施例中，可以检测到小于1,000nS的一导电率变化，在一些实施例中，可以检测到小于100nS的一导电率变化。在一些实施例中，可以检测到小于10nS的一导电率变化，以及在一些实施例中，可以检测到小于1nS的一导电率变化。

当反应产物51与功能部分49之间的筐述反应为氧化还原反应时(例如：当反应产物51包括如本说明书中所述的氧化还原活性物质时)，电路20可选且优选地被配置为用于控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应，如上文进一步详述。

在本发明的一些实施例中，系统10包括一个或多个校准微针17，所述校准微针17也从所述皮肤接触表面向外突出，类似于多个传感微针16。(多个)校准微针17可选地且优选地在其中具有一校准复合物21，所述校准复合物21包括一校准纳米结构。所述校准纳米结构没有具体地示出，但通常与纳米结构40相同，并且优选地也被功能部分48修饰，以及可操作地与多个电极相关联，例如但不限于：多个电极42、44及46，如上文进一步详述。与传感复合物18不同，校准复合物21优选地不含有所述亲和部分49。例如：传感复合物18可以不含有任何亲和部分，或包括对于生物分析物50以外的一物质具有亲和力但对生物分析物50具有足够低亲和力的部分(例如：约10倍或约100倍或约1000倍的一结合亲和力小于亲和部分48与生物分析物50的所述结合亲和力)、或包括一非感应部分。

校准微针17可以可选地并且优选地用于系统10的自我校准。在这些实施例中，电路20可选地且优选地向所述校准纳米结构施加电压，并从所述纳米结构40在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在一电学特性中的变化，所述纳米结构40为一传感微针16。由于校准复合物21不含有任何特异性结合生物分析物50的部分，因此，在校准微针17内不会发生对于生物分析物50的特异性交互作用，因此，从所述校准中检测到的一信号代表皮肤30中的生理环境的一背景值。

在本发明的一些实施例中，系统10包括一药物输送系统60，所述药物输送系统60具有一个或多个致动器62，以及一控制器64，所述致动器62附接到基板12或与基板12一体成形。在图1A的代表性图示中，不应将图1A视为限制，致动器62附接到流体界接口56或与流体接口56一体成形，并且控制器位于相对于(多个)微针16位于基板12的一相对侧。控制器64从电路20接收与部分48及生物分析物50之间的所述结合有关的一信号，并使致动器62运作，以响应于所述信号通过一个或多个药物输送通道来输送药物。所述药物可选地且优选地为传感复合物18的所述亲和部分以外及生物分析物50以外。所述通道药物输送可以如同传感复合物18在相同的微针16中，或如图1A中所示，在额外的微针66中从基板12向外突出。与微针16相似，多个微针66还包括一个或多个开口(未示出)，用于允许所述药物离开所述微针66。

本说明书所用的一“药物”被定义为输送至一活的生物体，以产生所需的(通常是有益的)效果的任何治疗上、预防上及/或药理学上或生理学上有益的活性物质或其混合物。更具体而言，无论是治疗、诊断或预防性质，任何能够产生一药理学反应的药物均被考虑。所述药物可以是药理学活性的，也可以要求进行进一步的生物转化作用。术语“药物”涵盖如下定义的“母体药物”及“前药”。所述药物的用量应足以预防、治愈、诊断或治疗一疾病或其它症状。

本说明书所用的一“母体药物”的定义与一“药物”相同，不同之处在于其不经历生物转化作用以变得更富有药理学活性。

本说明书所用的一“前药”定义为一母体药物分子的一药理学活性较差的衍生物，需要在所述生物体内进行自发或酶催化的生物转化作用以便释放出活性更高的母体药物。多个前药是具有在多个新陈代谢条件下可裂解多个基团的母体药物的多个变体或多个衍生物。当多个前药在多个生理学条件下经过溶剂分解反应或经过酶催化降解时即变成在体内呈药物活性的所述多个母体药物。根据在生物体内释放所述活性母体药物所需的多个生物转化步骤的次数，多个前药可分别称为单一前药、双前药、三前药等，意指以一前体类型的形式存在的多个官能团的数目。本领域中熟知的多个前药包括本领域专业人员熟知的各种酸衍生物，例如通过使所述多个母体酸与一合适的醇进行反应生成的酯，或通过使所述母体酸化合物与胺进行反应生成的多个酰胺，或多个碱性基团反应生成酰基化碱衍生物。

由系统60分配的活性物质的含量可以从皮克级到毫克级变化，取决于所述通道的大小及/或封装效率。多个活性物质的多个非限制性示例包括多个有机材料，例如：辣根过氧化物酶、酚磺酞、核苷酸、核酸(例如：寡核苷酸、多核苷酸、siRNA、shRNA)、适体、抗体或抗体的多个部分(例如：类抗体分子)、激素(例如：胰岛素、睾酮)、生长因子、酶(例如：过氧化物酶、脂肪酶、淀粉酶、有机磷酸氢酶脱氢酶、连接酶、限制性内切核酸酶、核糖核酸酶、RNA或DNA聚合酶、葡萄糖氧化酶、乳糖酶)、细胞(例如：红细胞、干细胞)、细菌或病毒、其他蛋白质或肽、小分子(例如：染料、氨基酸、维生素、抗氧化剂)、脂类、碳水化合物、发色团、发光有机化合物(例如：荧光素、胡萝卜素)及发光无机化合物(例如：化学染料及/或对比增强剂，例如：吲哚菁绿)、免疫原性物质，例如：疫苗、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、治疗剂诊断剂或前药，类似物或任何前述物质的组合。

当存在多于一个药物输送通道时，系统60可以从两个或更多个相应的药物输送通道输送两种或更多种药物。替代地，所有的所述药物输送通道可以输送相同的药物。

所述(多个)药物可选地并且优选地包含在一个或多个药物贮存库68中，所述药物贮存库68直接地或通过一流体通道(未示出)与微针66流体连通，使得所述药物可以从贮存库68流过，通过在微针66尖端中的所述微通道，进入所述皮肤30。贮存库68可以是流体接口56的一部分，如图1A所示。例如：贮存库68可与接口56一体成形，以形成一整体式流体接口。替代地，贮存库68可以位于相对于(多个)微针66的基板12的所述相对侧。贮存库68可以是基本上刚性的或易于变形的。贮存库68可由一种或多种聚合物、金属、陶瓷或其组合形成。在一些实施例中，所述贮存库包含由一个或多个壁部围绕的一容积，或包括一多孔材料，例如：一海绵，所述海绵可以保持例如所述药物直到所述材料被压缩。在一些实施例中，所述贮存库由一弹性材料形成，例如：一弹性体聚合物或橡胶。例如：所述贮存库可以是一球囊状小袋，其在填充有欲输送的一流体药物组合物时被拉伸(处于拉伸状态)。

致动器62可以是任何类型的微流体致动器，所述微流体致动器可以迫使药物液体通过所述(多个)药物输送微针。为了清楚起见，图1A仅示出了一个致动器，系统10可包括一个以上的致动器，例如：为每一个微针设置一个致动器。在一些实施例中，所述相同的致动器可用于迫使药物液体通过一个以上的微针。致动器62可以是机械致动器或非机械致动器。当致动器62为一机械微流体致动器时，致动器62可以包括一移动表面，例如：一隔膜，通过所述药物输送通道对一定体积的所述药物加压。当致动器62为一非机械微流体致动器时，电、磁、光、化学或电化学能量被用于通过所述药物输送通道对一定体积的所述药物加压。例如：致动器62可以是一相变微流体致动器，所述相变微流体致动器使用热或多个电化学效应将一液相转换成一气相，其中与所述相变相关的所述压力迫使所述药物通过所述药物输送通道。致动器62可以替代地是一电渗透微流体致动器，所述电渗透微流体致动器在一流体-固体接口处的一双电层的所述流体相中对多个移动离子使用体积力，以通过所述药物输送通道对所述药物加压。

控制器64可选地并且优选地包括一数据处理器(未示出)或与一数据处理器(未示出)联结，所述数据处理器优选地为一专用电路。控制器64优选地基于从电路20接收的多个信号并根据一预定的药物输送操作流程自动地使致动器62运作。控制器64及电路20可选地并且优选地形成一闭环系统，所述闭环系统不需要使用者输入来检测所述生物分析物50的所述含量程度及运作所述致动器62以输送所述药物。例如：控制器64可以被配置为每当生物分析物50的所述含量程度低于及/或高于一预定阈值时输送所述药物。所述阈值可以是全局的，或更优选地在可以调整阈值的情况下是对象特异性。例如：控制器64可以设置有一数据连接器70，通过所述数据连接器70可以将所述阈值或其他类型的数据传送到控制器64及/或从控制器64传出。

在一些实施例中，控制器64可以基于从电路20接收的所述信号来估计所述对象的所述血液中的一物质的含量程度。例如：当生物分析物50为一葡萄糖分子时是特别有用的。已经认识到间质液中的多个葡萄糖含量程度暂时滞后于血糖值(通常约5分钟后)，所述滞后可能在多个葡萄糖含量程度快速变化的时期产生多个问题。在本实施例中，控制器64通过其数据处理能力，基于通过传感复合体18测量的皮下葡萄糖含量程度来测定一估计的血糖含量程度。例如：可以将一算法应用于传感复合物18所感测的所述多个葡萄糖含量程度，以达到所述对象的血糖含量程度。所述算法可以将所述感测的间质液葡萄糖含量程度转换为葡萄糖的浓度或多个含量程度，并调节多个间质液含量程度与多个血糖含量程度之间的时间滞后。基于所述多个计算的血糖含量程度及时间滞后，控制器64可以运作致动器62以确保所述对象的所述多个血糖含量程度是在一预定的血糖含量程度的范围内。

在本发明的一些实施例中，系统10包括一保护涂层72，所述保护涂层72封装电路20及/或控制器64。保护涂层72可以是例如：一防水涂层等。

预计在从本申请至一专利寿命到期的期间，将开发出许多相关的纳米结构、亲和部分及其制备方法，并所述多个术语的范围意在包括所有先进的新技术。

如本说明书所使用的术语“约”表示在±10％。

术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”、“包含(including)”、“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。

所述术语“由…...组成(consisting of)”意思是“包括及不限于”。

术语“基本上由......组成(essentially consisting of)”是指组合物、方法或结构可包括额外的成分、步骤及/或部件，但只有当额外的成分、步骤及/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征及新特征。

本文所使用的单数型式“一”、“一个”及“至少一”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一化合物”或“至少一种化合物”可以包括多个化合物，包括其混合物。

在整个本申请中，本发明的各种实施例可以以一个范围的型式存在。应当理解，以一范围型式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及所述范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所数范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。

每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。多个短语：第一指示数字及第二指示数字“之间的范围”及第一指示数字“至”第二指示数字“的范围”在本文中可互换，并指包括第一及第二指示数字，及其之间的所有分数及整数。

本文中所使用的术语“方法”是指用于完成一特定任务的方式(manner)、手段(means)、技术(technique)及程序(procedures)，所述给定的任务包括但不限于已知的或是从已知的方式、手段、技术或步骤很容易地由化学、药理、生物、生化及医学领域的从业者开发所述多个方式、手段、技术以及程序。

如本文所用，术语“治疗”包括终止、基本上抑制、减慢或逆转病症的进程，基本上改善病症的临床或心理症状或基本上预防病症的临床或心理症状的出现。

应当理解，本发明的某些特征，为了清楚阐明，描述在多个独立的实施例的上下文中，也可以是在一单一实施例中以组合提供。相反，本发明的各种特征，为了简明，在一单一实施例的上下文中描述，也可以单独或以任何合适的子组合或以适合于本发明的任何其它描述的实施方式来提供。在各种实施例的上下文中描述的部分特征不应被认为是那些实施例的主要特征，除非所述实施例在没有这些组件的情况下不运作。

如上文描绘和下文权利要求部分所要求的本发明的各种实施例和各个方面可在下文的多个实施例中找到实验支持。

多个示例：

现在参考以下多个示例，连同以上的多个描述一起以一非限制性方式说明本发明的一些实施例。

示例1：

试验：

多个材料及方法：

通过光刻法制造每一直径约20nm的硅纳米线(SiNW)的多个FET阵列。在一硅衬底上沉积SiNW之后，用由LOR5A(Microchem)及S1805(Shipley)组成的一多层光致抗蚀剂结构限定多个FET的源极及漏极。所述多个FET的源极及漏极之间的所述间隙为2μm。在曝光及显影所述多个光致抗蚀剂之后，通过电子束蒸发Ti/Pd/Ti(分别为5/60/10nm)使所述多个图案金属化。然后用一60nm的Si₃N₄层及一20nm的氧化铝层使所述多个电极绝缘，所述Si₃N₄层是通过等离子体增强化学气相沉积在80℃下沉积(ICP-PECVD，Axic公司)，所述氧化铝层是通过原子层沉积(ALD)制备(萨凡纳200(Savannah 200)系统，剑桥纳米科技)。

在制造所述SiNW-FET阵列之后，通过固定氧化还原可逆系统，对所述阵列的所述硅纳米线执行化学修饰，以执行多个代谢物的传感。选定9,10-二羟基蒽/9,10-蒽醌氧化还原可逆系统作为所述多个SiNW FET阵列上的所述传感部分，这是由于所述9,10-二羟基蒽在多个代谢产物(例如：H2O2及活性氧物质的存在下，通过转化为9,10-蒽醌而快速地被氧化。另一方面，在多个还原剂(例如：N,N-二乙基羟胺)的存在下或通过施加电势，水溶液中的9,10-蒽醌可以可逆地被还原成9,10-二羟基蒽。

因此，在氧化酶(例如：葡萄糖氧化酶)存在下，在所述纳米线的表面上或附近，所述修饰允许在产生H2O2的酶促反应后执行对多种代谢物(例如：葡萄糖)的检测。

制备一模拟的组织液。所述液体包括约25％的血清、约75％的磷酸盐缓冲盐水(PBS)及各种含量的葡萄糖。

将本示例的所述修饰的FET被放置于含有一模拟的组织间液的一通道中，所述液体包含约25％的血清、约75％的PBS及多个不断变化的葡萄糖含量。一数据采集系统被用于测量所述FET与所述模拟的间质液的交互作用期间所引起的所述漏极源极电流(I_DS)。被施加在所述漏极与所述源极之间的电压(V_SD)为0.3伏(V)，以及被施加到所述栅极的电压(Vg)为-0.5V。以1秒的间隔记录多个电流对时间的信号。在所述测量开始时，将10mM的葡萄糖引入到所述装置(以5μl/min流速)，其连续地稀释至5mM。在3500秒时，将所述浓度再次升高至10mM的葡萄糖，并且引入到所述装置(以3μl/min的流速)。

结果：

图2示出了本示例的所述FET的连续葡萄糖监测的多个结果，示出了以时间作为函数单位的源极漏极电流，单位为纳安培(nA)。在图2中以多个箭头标记的是在所述通道中的多个葡萄糖浓度为10mM及5mM的多个时间点，以及引入所述新流体的一时间点(“管道变化”)。

如图所示，本示例的所述FET成功地将所述漏极源极电流与葡萄糖浓度相关联，每5mM的葡萄糖的变化约为15nA。

示例2：

含有一水凝胶的一传感元件：

根据本发明的一些实施例，亲和部分48通过一水凝胶固定。

在所述多个实施例的一些实施例中，如本说明书中所述的系统还包括一水凝胶，所述水凝胶具有如本说明书中所述的一亲和部分，所述亲和部分与所述水凝胶联结。

“与...联结”是指所述水凝胶及所述亲和部分至少处于物理交互作用中，使得所述亲和部分结合在所述水凝胶中及/或结合在所述水凝胶上。所述亲和部分可以被吸收到所述水凝胶的所述表面，或优选地，所述亲和部分被捕获(浸渍)在所述水凝胶中。

在本说明书及本领域中，术语“水凝胶”描述了含有至少20％、通常至少50％、或至少80％、及至多约99.99％(质量)的水的三维纤维网状物。一水凝胶可以被认为是主要是水的一材料，但由于水凝胶是由天然及/或合成聚合物链制成的三维交联类固体的网状物，因此，水凝胶在所述液体分散介质中表现得像一固体或半固体。根据本发明的一些实施例，水凝胶可取决于用于制备所述水凝胶的多个前体而包含各种长度及化学组成的聚合物链。所述多个聚合物链可以由通过化学键(共价键、氢键及离子键/络合键/金属键，通常是多个共价键)相互连接(交联)的单体、低聚物、嵌段聚合物单元制成。所述网状物形成材料包括小的聚集分子、颗粒或聚合物，形成多个延伸的细长结构，在多个区段之间具有多个相互连结(多个交联)。所述多个交联可以是以共价键、配位、静电、疏水或偶极-偶极交互作用或多个网状物链段之间的链缠结的形式。在本发明实施例的上下文中，所述多个聚合物链优选地为性质上是亲水性。

根据本发明的多个实施例，所述水凝胶可以是生物来源的或合成制备的。

根据本发明的一些实施例，所述水凝胶是生物相容的，并且使得当一生物部分浸渍或积聚在其中时维持所述生物部分的一活性，即与所述生物部分在一生理学介质中的一活性相比，所述生物部分的一活性的一变化是不超过30％、或不超过20％、或不超过10％。所述生物部分可以是亲和部分48或生分析物50。

可用于形成根据本发明实施例的一水凝胶的示例性聚合物或共聚物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮及任何前述物质的共聚物。其他示例包括聚醚、聚氨酯及聚(乙二醇)，通过多个交联基团而功能化或与多个可相容的交联剂组合使用。

一些具体的非限制性示例包括：聚(2-乙烯基吡啶)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N、N’-亚甲基双丙烯酰胺)、聚(N-(N-)(N-丙基)丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸)、聚(2-羟基丙烯酰胺)、聚(乙二醇)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯及多糖(例如：葡聚糖、藻酸盐、琼脂糖等)及任何前述的共聚物。

形成所述多个聚合物链的多个水凝胶前体，包括其任何组合己被考虑。

多个水凝胶通常由二官能单体或三官能单体或多官能单体、低聚物或聚合物形成或在其存在下形成，其统称为多个水凝胶前体或多个水凝胶形成剂，具有两个、三个或更多个可聚合基团。一个以上可聚合基团的存在使得所述多个前体可交联，并且允许形成所述三维网状物。

多个示例性可交联单体包括但不限于：二丙烯酸酯单体及三丙烯酸酯单体家族，其具有两个或三个可聚合官能团，其中一个可被视为一可交联官能团。多个示例性的二丙烯酸酯单体包括但不限于：亚甲基二丙烯酸酯及聚(乙二醇)_n二甲基丙烯酸酯(nEGDMA)族。多个示例性的三丙烯酸酯单体包括但不限于：三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、三(2-羟基乙基)异氰脲酸酯三丙烯酸酯、异氰脲酸三(2-丙烯酰氧基乙基)酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯及甘油三丙烯酸酯、亚磷酰基三(氧乙烯)三丙烯酸酯。

多个水凝胶可以采用从柔软、脆及弱到坚硬、弹性及坚韧材料的范围的一物理形式。多个柔软的水凝胶的特征在于多个流变学参数，包括弹性及粘弹性参数，而多个硬的水凝胶的合适的特征在于多个拉伸强度参数、弹性、储存及损失模量，所述多个术语如本领域已知的。

一水凝胶的所述柔软度/硬度主要取决于所述多个聚合物链的化学组成，“交联度”(所述多个链之间的多个相互连接的连接数目)、多个水性介质的含量及组成、及温度。

根据本发明的一些实施例，一水凝胶可含有大分子聚合物及/或多个纤维组件，所述大分子聚合物及/或多个纤维组件不与所述主要的交联网状物化学连接，而是与所述主要的交联网状物机械地缠结及/或浸入所述主要的交联网状物中。所述多个大分子纤维元件可以是织造的(如在例如一网状结构中)或非织造的，并且在一些实施例中，可以用作所述水凝胶的纤维网状物的多个增强材料。所述多个大分子的多个非限制性示例包括：聚己内酯、明胶、甲基丙烯酸明胶、藻酸盐、甲基丙烯酸海藻酸盐、壳聚糖、甲基丙烯酸壳聚糖、乙二醇壳聚糖、乙二醇壳聚糖甲基丙烯酸酯、透明质酸(HA)、HA甲基丙烯酸酯及其他非交联的天然或合成聚合物链等。根据本发明的任何一个实施例中的一些，所述多个非交联的添加剂的数量很小，并且在1毫升(ml)的形成水凝胶的前体溶液中通常不超过100毫克(mg)。

在一些实施例中，所述水凝胶是多孔的，并且在一些实施例中，所述水凝胶中的所述多个孔洞的至少一部分是多个纳米孔，具有纳米级范围的一平均体积。一多孔的水凝胶允许一生物分析物及/或一反应产物扩散在所述水凝胶中及从所述水凝胶中扩散出去。

所述水凝胶可以是例如一薄膜的一形式。替代地，所述水凝胶可以是一纳米颗粒的一形式，还考虑了其他形式。

与亲和部分联结的所述水凝胶优选地在所述(多个)纳米结构附近，例如：在所述(多个)纳米结构的一微米距离内，使得存在于所述水凝胶中的一生物分析物及/或一反应产物可以与所述多个纳米结构接触。

在一些实施例中，所述水凝胶与所述纳米结构接触。所述接触可以是以一物理接触，例如：以一薄膜或多个纳米颗粒的一形式的一水凝胶的接触(例如：被吸收)。所述接触可以是一化学接触，使得所述水凝胶通过在所述水凝胶及所述多个纳米结构表面上的多个可相容的反应性基团之间形成的多个共价键，直接地或通过一连接体共价附接到一纳米结构的一表面。在所述多个实施例的一些实施例中，所述水凝胶与具有如本说明书中所述的一功能部分的所述多个纳米结构以外的多个纳米结构接触。在所述多个实施例中，与所述水凝胶接触的所述纳米结构及具有一功能部分的所述纳米结构可选地且优选地位于所述相同的微针内。

所述纳米结构表面上的多个反应基团是固有的或可以在一合适的处理后产生。在一些实施例中，在所述纳米结构为SiNW或硅纳米管的情况下，多个游离羟基在本质上存在于所述多个纳米结构的所述表面上，并且可以用于将多个功能部分连接到所述多个纳米结构的所述表面上。

替代地，首先对所述多个纳米结构进行表面修饰，以产生多个表面反应性基团。所述表面修饰可以通过例如将一双官能连接分子连接到所述纳米结构表面上的多个固有的官能团上来进行，所述双官能连接分子在其一末端包括能够与所述多个固有的官能团形成一键结的一反应性基团，及在其另一个末端为可以共价附接到所述水凝胶上的一反应基团。

在一些实施例中，如本说明书所述，所述水凝胶通过一双功能连接体而连接到所述纳米结构。

一示例性的这样的一连接基团衍生自甲硅烷基，所述甲硅烷基包括1、2或3个活性基团，其允许所述甲硅烷基与在所述硅纳米结构的表面上的多个固有的羟基交互作用，形成多个-Si-O-Si键，及1、2或3个烃基(例如：烷基、亚烷基、环烷基、芳基)，并以能够共价附接到所述水凝胶上的一反应性基团终止。

替代地，所述连接体可以衍生自包含1、2或3个OR’基团的正硅酸盐，其可以与所述硅纳米结构表面上的多个固有的羟基交互作用，形成多个-Si-O-Si键，以及1、2或3个烃基(例如：烷基、亚烷基、环烷基、芳基)，并以能够共价附接到水凝胶上的反应性基团终止。

在多个示例性实施例中，所述反应性基团为一可聚合基团，与至少一种水凝胶前体的一个或多个可聚合基团化学相容，使得所述连接基团(连接部分)形成所述水凝胶的一部分。

例如，如果所述水凝胶由多个聚丙烯酸酯链制成，并且由如本说明书所述的二丙烯酸酯及/或三丙烯酸酯前体形成，则一合适的连接体衍生自包含一个或多个烃链的甲硅烷基或正硅酸盐，至少一个是以丙烯酸酯基团终止。所述丙烯酸酯基团与所述水凝胶前体的所述多个丙烯酸酯基团聚合/交联，导致所述水凝胶与所述纳米结构的表面共价附接。

在一些实施例中，当所述连接体包括一烃链时，所述烃链可以是任何长度。例如：所述烃链的长度可以是1至10⁶个、或1至10³个、或1至100个、或1至50个、或1至20个、或1至10个碳原子，包括其间的任何中间值及子范围。

在多个示例性实施例中，所述连接体衍生自卤代甲硅烷基(例如：三氯甲硅烷基烷基)，其包括一烷基，其以丙烯酸酯基团终止。

在多个示例性实施例中，所述连接体是衍生自烷氧基甲硅烷基烷基(例如：三烷氧基甲硅烷基烷基)，其包括一烷基，其以丙烯酸酯基团终止。

在所述多个实施例的一些中，所述烷基为丙基。还考虑了其他烷基，例如：乙基、丁基、戊基及己基，以及多个高级烷基。

在多个示例性实施例中，如本说明书中所述的一系统包括一传感复合物，所述传感复合物包括由一功能部分修饰的一纳米结构(或多个纳米结构)及与所述亲和部分联结的一水凝胶附着(如本说明书中所述的化学或物理附着)的一纳米结构(或多个纳米结构)。当所述生物分析物为一代谢物并且所述亲和部分为一氧化还原酶时，通过所述代谢物与所述酶之间的一交互作用形成一反应产物，并接触由所述功能部分修饰的所述纳米结构，并且实现及检测所述纳米结构的一电学特性中的一变化。

以下描述了用于将结合GOx的一水凝胶共价连接到多个SiNW的一示例性步骤，从而形成一传感复合物，所述传感复合物中的所述亲和部分与共价连接到一纳米结构的一水凝胶联合，因而所述纳米结构在由本说明书中所述的一功能部分修饰的纳米结构的附近。

根据Patolsky等人，《自然·操作流程》，2006；1(4)：1711至1724所述来制造SiNW-FET。通过在具有600nm氧化物层的3英寸的硅晶圆上进行光刻法来制造多个20nm直径的P型硅纳米线(SiNW)FET装置。

简要地，使用由500nm的LOR5A(Microchem)及500nm 1805(Shipley)组成的一多层光致抗蚀剂结构来沉积源电极及漏电极。经过多个电极图案的曝光及显影之后，分别通过电子束及Ni(60nm)的热蒸镀使所述多个触点金属化，然后通过等离子体增强的化学蒸汽沉积的Si3N4(60nm厚)的绝缘层钝化。在80℃下沉积(ICP-PECVD，Axic公司)及一层10nm氧化铝(使用剑桥纳米技术大学萨凡纳200系统进行ALD沉积)。每一FET的所述源极与漏极之间的所述间隔为2μm。

图3B示例地示出所述工序，及图3A中示意地示出了所述SiNW-FET系统。

图4示意性地示出了多个硅纳米线SiNW FET系统的一修饰以固定于在其上的多个GOx浸渍的水凝胶，并简要描述如下：通过氧等离子体处理(15分钟，100W，0.400Torr)活化如上所述来制备的一SiNW FET。然后按照Revzin等人，《朗缪尔》，2001，17，5440至5447中所述的方法，在氩气下的一手套箱中，在室温中以在庚烷与四氯化碳4：1的一混合物中的1mM的3-(三氯甲硅烷基)丙酯(TPM)溶液处理所述SiNW 60分钟，并且然后以己烷及异丙醇洗涤，所得到的多个修饰的SiNW具有多个表面丙烯酸酯基团。

类似于Piao等人，生物传感器及生物电子学，65(2015)220至225中描述的方法来执行将一水凝胶附着到所述SiNW表面。制备聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEG-DA，MW 575)与1重量％的2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMPP)引发剂的一原液，并且在4℃下储存直至使用。制备一水凝胶前体溶液，所述水凝胶前体溶液包括在Tris缓冲液(pH7.4)中的67体积％的PEG-DA原液及3.33mg/mL的葡萄糖氧化酶(GOx)，并使用旋涂机(WS-400B-6NPP/LITE/10K，劳雷尔技术公司)，通过旋涂在所述丙烯酸酯修饰的SiNW FET上沉积，并暴露于UV光(320至380nm的滤光器)，以在所述多个SiNW的所述表面上形成GOx浸渍的水凝胶膜。以磷酸盐缓冲盐水(150mM，pH7.4)冲洗所述剩余的水凝胶前体溶液。

所得到的修饰的SiNW FET系统的特征在于聚(乙二醇)二丙烯酸酯水凝胶共价附接到所述SiNW表面，并且所述水凝胶中浸渍有GOx。

浸渍其他亲和部分的多个水凝胶类似地通过以一所需的传感部分替换GOx来制备，所述亲和部分及/或使用其他水凝胶前体部分。

图5示出了使用量子200FEG环境扫描电子显微镜(5KV，二次电子成像)拍摄的硅纳米线装置的源电极及漏电极的一扫描电子显微镜图像，所述硅纳米线FET系统具有附接在所述硅纳米线FET系统上的一GOx浸渍的水凝胶膜。插图中显示的是在所述装置上的所述GOx浸渍的水凝胶薄膜在多次轮廓仪测量中获得的数据，所述数据是使用轮廓仪8Veeco取得，以及示出了所述水凝胶的厚度(所述水凝胶的高度与所述硅晶圆表面相比)

虽然本发明已经结合其特定实施例进行了描述，但是显而易见的是，许多备选方案，修饰以及变化对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明旨在涵盖所有落入多个权利要求的精神和范围内的所有这样的备选方案、修饰以及变化。

在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体作为参考文献并入本说明书中，其程度如同各独立的出版物、专利或专利申请案被明确地且个别地标示为以引用的方式并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。

Claims (71)

1.一种用于至少监测一生物分析物的存在的系统，其特征在于：所述系统包括：

一基板，所述基板具有一皮肤接触表面、从所述皮肤接触表面向外突出的一微针、定位于所述微针中的一传感复合物、以及附接到所述基板的一电路；

其中所述传感复合物包括一纳米结构及一亲和部分，所述纳米结构是由与所述纳米结构共价连接的一功能部分来修饰，所述亲和部分有效地与所述生物分析物进行特异性地反应以产生一反应产物；以及

其中所述电路被配置为用于向所述纳米结构施加一电压，并且监测所述纳米结构的一电学特性在响应于所述反应产物与所述功能部分之间的反应时的多个变化。

2.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述纳米结构包括一半导体纳米结构。

3.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述纳米结构包括一导电纳米结构。

4.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述纳米结构包括一碳纳米管。

5.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述纳米结构。

6.如权利要求2至4任一项所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述纳米结构。

7.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述微针中的一介质，而非所述纳米结构。

8.如权利要求2至4任一项所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述微针中的一介质，而非所述纳米结构。

9.如权利要求7所述的系统，其特征在于：所述介质为一水凝胶。

10.如权利要求8所述的系统，其特征在于：所述介质为一水凝胶。

11.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述微针的一整体壁部。

12.如权利要求2至4任一项所述的系统，其特征在于：所述亲和部分被固定在所述微针的一整体壁部。

13.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述皮肤接触表面粘附在一对象的一皮肤。

14.如权利要求2至11任一项所述的系统，其特征在于：所述皮肤接触表面粘附在一对象的一皮肤。

15.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述系统还包括一药物输送系统，所述药物输送系统具有一致动器及一控制器，所述致动器附接到所述基板或与所述基板一体成型，所述控制器被配置为从所述电路接收与结合有关的一信号，并且响应于所述信号通过一通道使所述致动器运作以输送一药物。

16.如权利要求2至13任一项所述的系统，其特征在于：所述系统还包括一药物输送系统，所述药物输送系统具有一致动器及一控制器，所述致动器附接到所述基板或与所述基板一体成型，所述控制器被配置为从所述电路接收与结合有关的信号，并且响应于所述信号通过一通道使所述致动器运作以输送一药物。

17.如权利要求15所述的系统，其特征在于：所述通道位于所述微针中。

18.如权利要求16所述的系统，其特征在于：所述通道位于所述微针中。

19.如权利要求15所述的系统，其特征在于：所述通道位于一额外的微针中，并从所述基板向外突出。

20.如权利要求16所述的系统，其特征在于：所述通道位于一额外的微针中，并从所述基板向外突出。

21.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。

22.如权利要求2至19任一项所述的系统，其特征在于：所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。

23.如权利要求21所述的系统，其特征在于：所述电路被配置为用于将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

24.如权利要求22所述的系统，其特征在于：所述电路被配置为用于将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

25.如权利要求23所述的系统，其特征在于：所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述电路被配置为用于控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

26.如权利要求24所述的系统，其特征在于：所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述电路被配置为用于控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

27.如权利要求1所述的系统，其特征在于：所述系统还包括一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；

其中所述电路被配置为用于向所述校准纳米结构施加电压，以及从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。

28.如权利要求2至25任一项所述的系统，其特征在于：所述系统还包括一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；

其中所述电路被配置为用于向所述校准纳米结构施加电压，以及从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。

29.如权利要求27所述的系统，其特征在于：所述校准复合物包括一非感应部分。

30.如权利要求28所述的系统，其特征在于：所述校准复合物包括一非感应部分。

31.一种至少监测一生物分析物的存在的方法，其特征在于：所述方法包括以下多个步骤：

将一微针引入到一对象的一皮肤中，所述微针中具有一传感复合物，所述传感复合物包括一纳米结构及一亲和部分，所述纳米结构是由与所述纳米结构共价连接的一功能部分来修饰，所述亲和部分有效地与所述生物分析物进行特异性地反应以产生一反应产物；

向所述纳米结构施加一电压；及

监测所述纳米结构的一电学特性在响应于所述反应产物与所述功能部分之间的反应时的多个变化。

32.如权利要求31所述的方法，其特征在于：所述引入包括：在所述皮肤及一基板的一皮肤接触表面之间建立接触，其中所述微针从所述皮肤接触表面向外突出。

33.如权利要求31及32任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：响应于所述信号通过一通道经由所述皮肤输送一药物。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于：所述通道位于所述微针中。

35.如权利要求33所述的方法，其特征在于：所述通道位于一额外的微针中，以及所述方法还包括：引入所述额外的微针。

36.如权利要求31所述的方法，其特征在于：所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。

37.如权利要求32至35任一项所述的方法，其特征在于：所述传感复合物包括一晶体管，以及其中所述纳米结构为所述晶体管中的一电荷载流子通道。

38.如权利要求36所述的方法，其特征在于：所述方法包括：将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

39.如权利要求37所述的方法，其特征在于：所述方法包括：将一栅极电压施加到所述晶体管的一栅极。

40.如权利要求38所述的方法，其特征在于：所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述方法包括：控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

41.如权利要求39所述的方法，其特征在于：所述反应产物包括一氧化还原反应物质，其中所述反应产物与所述功能部分之间的所述反应是一氧化还原反应，以及其中所述方法包括：控制所述栅极电压，以逆转所述氧化还原反应。

42.如权利要求31所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：

向一对象的一皮肤中引入一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；

向所述校准纳米结构施加电压；及

从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。

43.如权利要求32至40任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：向一对象的一皮肤中引入一校准微针，所述校准微针从所述皮肤接触表面向外突出，并且所述校准微针中具有一校准复合物，所述校准复合物包括一校准纳米结构，所述校准纳米结构是由与所述校准纳米结构共价连接的所述功能部分来修饰，但所述校准纳米结构不含有所述亲和部分；

向所述校准纳米结构施加电压；及

从所述纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化中减去所述校准纳米结构在所述电学特性中的所述多个变化。

44.如权利要求42所述的方法，其特征在于：所述校准复合物包括一非感应部分。

45.如权利要求43所述的方法，其特征在于：所述校准复合物包括一非感应部分。

46.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分为一氧化还原反应部分。

47.如权利要求2至40任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分为氧化还原反应部分。

48.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包括至少一个官能团，所述官能团的至少一个原子的一氧化数目或氧化态能够发生可逆的变化。

49.如权利要求2至46任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包括至少一个官能团，所述官能团的至少一个原子的一氧化数目或氧化态能够发生可逆的变化。

50.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包括醌。

51.如权利要求2至48任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包含醌。

52.权利要求1至50任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包含芳族醌。

53.权利要求2至50任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分包括芳族醌。

54.权利要求1至52任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分为或包括选自于由醌、苯醌、蒽醌及菲醌所组成的群组中的一官能团，每一所述官能团为取代的或未取代的。

55.权利要求2至52任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述功能部分为或包括选自于由醌、苯醌、蒽醌及菲醌所组成的群组中的一官能团，每一所述官能团为取代的或未取代的。

56.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括酶。

57.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括酶。

58.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括氧化还原酶。

59.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括氧化还原酶。

60.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括葡萄糖氧化酶。

61.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括葡萄糖氧化酶。

62.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括免疫原性部分。

63.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括一免疫原性部分。

64.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述免疫原性部分包括一抗体或所述抗体的一片段。

65.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述免疫原性部分包括一抗体或所述抗体的片段。

66.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述免疫原性部分包括一抗原，以及其中所述生物分析物包括针对所述抗原的一抗体。

67.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述免疫原性部分包括一抗原，以及其中所述生物分析物包括针对所述抗原的一抗体。

68.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括一配体，以及所述生物分析物包括一受体。

69.如权利要求2至54任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分包括一配体，以及所述生物分析物包括一受体。

70.如权利要求1所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分有效地与所述生物分析物特异性结合，以产生所述反应产物。

71.权利要求2至68任一项所述的系统或方法，其特征在于：所述亲和部分有效地与所述生物分析物特异性结合，以产生所述反应产物。