CN103260501A - 组织整合性传感器 - Google Patents

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Abstract

提供了组织整合性传感器、包含这些传感器的系统以及使用这些传感器和系统来检测一种或多种分析物的方法。

Description

组织整合性传感器
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月6日提交的美国临时申请第61/390,252号的优先权，该专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。
联邦资助研究的发明权的声明
无。
技术领域
本公开属于生物传感器的领域。
背景技术
在控制许多病症时需要定期在体内对分析物进行检测。向人体内移植传感器来持续性且精确地测定生理状态、代谢状态或疲劳状态的变化；体内检测生物威胁试剂或治疗剂的浓度；以及在症状出现前提供对疾病的早期检测，这些都已成为医学和军事上的长期目标。必须以最小使用者维护非侵入性地进行以上操作，并且重要的是在实际的使用者环境中传感器的使用寿命达数月至数年。
例如，为了确保糖尿病患者的正确胰岛素给药，必须测定血液中的葡萄糖。此外，已证实，如果在不预防的情况下，在糖尿病患者长期护理中更好地控制血液葡萄糖水平，可以延迟视网膜病变、循环问题和其它与糖尿病相关的退行性疾病的发生。因此，需要对糖尿病患者血糖水平的可靠且精确的自我监测。
目前，糖尿病患者对血糖的监测是通过使用市售的量热测试条或电化学生物传感器(例如，酶电极)，这两种方法都需要在每次检测时定期使用柳叶针型器械抽出适量血液。大部分糖尿病患者将会每天两次使用该器械进行血糖测量。然而，美国国家卫生研究院(US National Institutes of Health)最近建议每天应进行至少四次血糖检测，美国糖尿病协会(American Diabetes Association)也支持该建议。从经济费用以及痛苦和身体方面来看，尤其对于必须定期使用柳叶针从指尖抽血的长期糖尿病患者，提高血糖检测的频率会显著增加对糖尿病患者的负担。因此，显然对不从患者中抽血的更好的长期葡萄糖监测系统存在着需要。
在过去的数十年里，人们做出了许多尝试来开发提供频繁或连续监测的植入式传感器。例如，1986年5月6日提交的授予Gough等人的美国专利第4,703,756号描述了用于植入体内以监测葡萄糖和氧水平的传感器模块。然而，由于电气故障、分析物识别元件(通常是酶)的降解、部件退化以及分层，这些传感器通常在相对较短的时间段后(例如，数小时至数天)失效。体内传感器的另一主要失效模式并非传感器本身的失效，而是由于传感器植入而导致传感器周围组织立即发生变化。传感器表面的组织的变化方式是它们不再代表整体身体状态或疾病状态或感兴趣的分析物。
美国专利第7,228,159号描述了一种包括多个非生物降解传感颗粒的传感器，该传感颗粒嵌入可生物降解基质中以便注射到真皮中。然而，当基质降解时，传感颗粒被巨噬细胞摄取然后从植入部位移除。类似地，美国专利6,671,527描述了一种注射入表皮的传感器，随时间的推移该传感器会由于正常的皮肤脱落而被排出。美国专利申请第2009/0131773号描述了一种糖类(例如蔗糖)传感器，该传感器是由合适的竞争性结合试验的至少两种变体构成。
Nielsen等人(2009)J.Diabetes Science and Technology(糖尿病科学和技术)3(1):98-109，Billingsley等人(2010)Anal.Chem.82(9):3707-3713，以及McShane等人(2000)IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine(IEEE医学和生物工程杂志)19:36-45中描述了分析物传感器微球体或纳米球的植入。这些单独的传感颗粒如果太小则会被巨噬细胞摄取，并且可以经过组织而迁移，这些问题会以不受控方式产生不正确的说明和不希望出现的荧光信号分散。如果传感颗粒太大以至不能被巨噬细胞摄取，那么它们经历典型的异物响应(FBR)，这限制了毛细血管向植入物的接近。随着传感器被无血管组织包埋，它们失去准确传感血液来源分析物的能力并且变得被吞噬细胞吞入(小颗粒)时它们无法接触组织间液，而组织间液是传感部件(例如葡萄糖)的必需隔室。因此，现有传感技术通常仅在体内短时间后失效(例如，市售传感器为2-7天)。
因此，明确需要组织整合性传感技术，该技术通过保持接触组织间液(非内部细胞环境)和保持紧密邻近血管系统以至传感器周围的组织间液恒定快速地平衡于附近毛细血管，最终提供长期(例如，数周、数月或数年)并精确的读数。
发明内容
本文公开了组织整合性传感器、包括这些传感器的系统、以及利用这些传感器和系统来测量各种分析物的方法。
目前，由于逐渐下降的毛细血管密度和/或异物响应，监测身体化学的持久性分析物传感器(微量透析、电化学、皮肤纹身传感器(skin tattoo sensors)等)不能提供准确、长期的数据。将毛细管整合并贯穿传感器(传感介质)是对现有技术的主要改进。毛细管增强提高精确度并且减小滞后时间。
在一方面，本方面提供了一种用于检测分析物的组织整合性传感器，该传感器包括组织整合性支架以及一个或多个传感部分，其中该传感部分在分析物存在时产生可检测信号；并且其中传感器当被置入(例如，植入)受试者的组织中时还提供对分析物的检测。本文中所述的组织整合性传感器可提供对分析物的长期检测。在某些实施方式中，组织整合性支架是由一种或多种传感器部分(例如，形成支架的聚合传感器部分)组成。该组织整合性传感器可包括一种或多种聚合物，例如一种或多种水凝胶。该传感器部分可嵌入并且/或者附接到支架外部或者可形成支架本身。在某些实施方式中，支架是多孔的并且其中至少两个孔相互连接。在某些实施方式中，传感器部分包括微球体或纳米球体。本文中所述的任何传感器可包含单层或多层(具有在单层或多层中传感器部分)和/或一种或多种纤维。本文中所述的任何传感器还可包括其它部件，例如在传感器外部的涂层和/或一个或多个其它参考(校准)部分，例如用于校准从传感部分检测到的信号。
在另一方面，本发明提供了一种用于检测分析物的系统，该系统包括一个或多个本文所述的组织整合性传感器；以及产生信号(例如，导致传感部分发光的光)并和/或者测量由传感部分所产生信号的读写器。在某些实施方式中，该系统还包括下列的一种或多种：检测器、信号接收器、信号传输器、信号处理器部件、能量储存部件、数据储存部件、数据传输器、数据显示装置、数据处理部件及其组合。
在另一方面，本发明提供用于制备和使用本文中所述传感器和系统的方法。在某些实施方式中，本发明提供一种用于检测在受试者组织中的分析物的方法，该方法包括将一个或多个本文所述的传感器整合到组织中并且检测该分析物的存在。
附图说明
图1示出了本文中所述示例性组织整合性植入物的截面，图中示出了孔和固体支架部分。
图2A至图2E的组图示出了本文中所述示例性组织整合性植入物在植入组织后的截面，并且显出植入受试者后组织在孔中长入。图2A是图1中所示装置的部分(方框区域)的截面示意图。图2B和图2C是组织照片的复制图，并且显出了在植入本文中所述传感器后1周(图2B)或1周以上(图2C)后包含植入传感器的组织截面。图2D和图2E是免疫组织化学照片(CD31染色毛细管)的副本，并且显出了植入传感器后1周(图2D)或1个月(图2E)后包含植入传感器的组织截面。
图3示出了本文中所述示例性组织整合性植入物(也称为传感介质)的截面(图1方框区域)，其中传感部分嵌入(物理包封或化学结合)支架部分。
图4示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面(图1方框区域)，其中传感部分附接到固体支架部分的表面。
图5示出了图4中所示示例性组织整合性植入物部分的截面(图1的方框区域)，该植入物还包含在传感部分上或上方的外涂层。
图6示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面(图1的方框区域)，其中固体支架部分由以结合在一起的颗粒形式的发送部分所制成。
图7示出了本文中所述示例性组织整合性植入物部分的截面(图1的方框区域)，其中固体支架部分是由聚合物制成，该聚合物是由传感物质所构成。
图8示出了如图3所示的示例性组织整合性植入物部分的截面，该植入物还包括嵌入支架的额外部分(例如，用于校准的参照颗粒)。
图9A至图9F的组图是本文中所述示例性传感器的概图和截面图。图9A示出了示例性单层(例如，单层纤维)圆柱形传感介质(传感部分嵌入支架的组织整合性传感器实施方式)，图9B示出了传感部分被埋在在表面中的实施方式。图9C示出了包含在传感器表面或嵌入传感器的传感介质的实施方式的概图。图9D示出了本文中所述示例性传感器的截面。图9E和9F是本文中所述示例性传感器的概图，该传感器包含含有传感部分的一种或多种纤维。
图10A和图B是本文所述示例性多层圆柱形传感介质(组织整合性传感器)的概图。图10A示出了具有两层的实施方式，其中传感部分被埋入内层中。图10B示出；了具有中空孔和外层的实施方式，该外层含有埋入其中的传感部分。
图11示出了图9A中的示例性传感介质的截面。
图12示出了图9B中的示例性传感介质的截面。
图13是图12中的示例性传感介质的截面，该传感介质还包含在支架表面上的传感部分外部的涂层。
图14示出了本文中所述示例性传感植入物的全部(例如圆柱形)或部分(例如单个纤维)的截面，其中支架是由聚合物制成，该聚合物自身是由传感部分构成。
图15示出了包含多层的示例性传感植入物的整体(例如圆柱形)或部分(例如单个纤维)的截面，其中传感介质被埋入内层中。
图16示出了包含多层的示例性传感植入物的整体(例如圆柱形)或部分(例如单个纤维)的截面，其中传感介质被埋入外层中。
图17是示例性中空圆柱形传感器(或其单个纤维)的截面，其中传感介质被埋入在中空孔周围的状中。
图18示出了在植入受试者象皮肤后本文中所述传感介质植入物的截面示意图。
图19A至图C组图是包含组织整合性、血管生成性传感器和读写器的示例性系统的示意图。
图20A至图20B组图显示对象(小鼠)照片，其包括本文所述氧气传感介质(“OD”)和参照植入物产生的参照部分(“QD”)，其中该参照植入物包含英杰公司(Invitrogen)的qtracker 800量子点。用套管针在小鼠皮肤表面下方约2mm处注射植入物。小鼠在激发光为535nm的Caliper全动物成像系统((IVISTM)中成像，在氧合(图20A)和脱氧(图20B)条件下以760nm收集发射光。如图，参照植入物(包含参照部分)(“QD”)在脱氧条件下维持其信号，而氧气传感介质(“OD”)根据氧气浓度调整。
图21示出了来自本文所述葡萄糖传感器的葡萄糖监测(实施例2)。数据显示随葡萄糖浓度变化的PDP发射的百分数变化。如实施例2中的产品，将葡萄糖传感器支架物质从矩形片状(显微镜载片状)冲压成盘状。在传感支架盘内部装配带有内置型荧光计的自动化流通系统。各种浓度葡萄糖溶液(PBS中)流过传感器支架盘。连续运行采集不同葡萄糖浓度下的荧光和寿命读数。下文显示与基线水平(零葡萄糖浓度)相比较的传感信号变化的图。
具体实施方式
本文中描述了用于体内精确并任选地长期检测分析物的组织整合性传感器。本文中还描述了利用这些传感器来光学检测各种生化分析物的方法。使用本文提供的可逆结合配体和/或化学物质、可植入的传感器、系统和方法来连续性或半连续性收集各种生化分析物数据，任选地不使用任何类型和/或酶的可植入硬件和电化学检测方法。
具体地，是本发明主题的组织整合性传感器与血管保持良好接触(紧密邻近)并且直接测定组织间液。该组织整合性支架促进毛细血管向传感介质内生长并/或在传感介质周围生长。传感介质不含电子元件，比起含有电子元件的植入物，这使该传感介质相对主体似乎具有较少的外来性。此外，该组织整合性传感器介质可具有与组织结构相近的模块，因此加强组织中的整合。
因此，不同于其它装置，本文所述传感器使毛细血管向传感器所有区域紧邻生长(例如，表面上和内部)，因而实现精确的分析物检测，包括长期检测。通过纳米尺寸传感元件嵌入、连接或形成支架，得到组织整合性传感介质，通过该传感介质获得内生长(in-growth)，包括组织和毛细血管在传感器中和/或周围生长。组织整合性传感器使外来体响应最小化并/或促进血管生成。毛细血管直接向并遍及于传感器生长，这使该传感器无障碍接触血液中感兴趣的分析物(例如，葡萄糖、乳酸、丙酮酸、皮质醇、离子、蛋白、核酸、醇、尿素等)。组织整合水平和毛细血管向该传感器所有区域的邻近提供了血液中和传感介质周围组织中分析物浓度的紧密、稳定关系。
本文中所述装置和方法的优点包括但不限于：(1)提供整合入对象的装置(例如通过组织和/或毛细血管内生长)；(2)提供可通过注射器注射植入的装置，指不需要外科手术将传感介质置入体内；(3)提供体内不包括传感电子元件的装置；(4)提供包含具有和实际组织更相似特性的物质的装置(例如，更相似于组织模量和水凝胶内含物的模量)，以使其被组织更好地接受；(5)提供长期(例如大于一周，一般为数周、数月或数年)精确接触分析物的装置，和/或(6)提供小尺寸装置，该装置可提高患者的舒适度并更好地被主体接受。
必须注意，除非上下文另外明确说明，本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。因此，例如，关于包含“一个传感部分”的传感器包括包含两个或更多传感部分的装置。同样，关于“一个类似物”指两个或多个类似物。
定义
术语“组织整合性”是指一种物质(例如，支架)在整合到活组织中后保持与组织血管(例如毛细血管)紧密邻近。“紧密邻近”指从植入组织的物质(支架)中任一点至最近血管的平均距离不大于100微米，该距离大于天然(原始)组织中任一点至最近血管的平均距离。
“长期”是指植入物传感分析物大于7天，例如数周、数月或数年。
“可生物降解的”或者“可生物吸收的”是指能被对象主体在一段时期内分解的物质，该时期范围从数天至数周至数月或数年。
“水溶性”是指物质分子能在水中溶解。因此，可生物降解材料可包括水溶性生物材料。
“水凝胶”是指吸收溶剂(例如水)的物质，该物质在无可检测溶出度的情况下发生快速膨胀，并保持能可逆变性的三维网络结构。
传感介质
本文中描述了用于受试者中的移植的传感器(或传感介质)。该传感器有组织整合性支架和至少一个传感部分构成。
A.组织整合性支架
本发明所述传感器一般包括组织整合性支架(也称为基质)物质。优选地，本发明组织整合性支架可由物质和/或微结构构成以使该支架促进组织整合性和/或血管生成。例如，多孔支架提供组织生物物质在所所有孔中锚定并促进内生长。产生的组织生长“路径(hallway)”或“通道”方式是健康的，空隙填充性物质持续较长时间并促进宿主细胞整合。本文所述生物物质的多数或全部孔优选相互连接(共连续)。该生物物质的共连续孔结构促进细胞在植入物中空隙填充性内生长，这进而限制了外来体响应并使植入物能长期(大于一周并最高至数年)持续地用作传感器。提供组织整合性支架的替代性结构包括纤维(例如，直径为1至10微米或更大，如5、6、7、8、9、10或更大微米)，该纤维可设置为非无规则或无规则构型。也可通过多光子聚合技术形成组织整合性支架(任何构型)。Kaehr等人，(2008)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA105(26):8850-8854；Nielson等，(2009)Small1:120-125；Kasprzak，博士论文，乔治亚理工学院(Georgia Institute ofTechnology)，2009年5月。
本发明的组织整合性支架可包括任何物质，该物质包括但不限于合成聚合物、天然存在的物质或其混合物。是合理性合成聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、2-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、硅橡胶、聚([ε]-己内酯)二甲基丙烯酸、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性特氟隆(Teflon)-AF、(聚)对苯二甲酸乙二醇酯(PET、达可纶(Dacron))、尼龙、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚氨酯、及其混合物。示例性天然存在的物质包括但不限于纤维或球状蛋白、复合糖、糖胺聚糖、胞外基质或其混合物。因此，该聚合物支架可包括所有类型的胶原、弹性蛋白、透明质酸、海藻酸、结蛋白、多能聚糖、基质细胞(matricelluar)蛋白例如SPARC(骨结合素)、骨桥蛋白、血小板反应蛋白1和2、纤维蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、白蛋白、壳聚糖等。天然聚合物可用作支架或添加物。
在一些实施方式中，所述组织整合性支架包括水凝胶。例如，该聚合物支架可包括水凝胶，例如，通过甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、pHEMA的反应。另外，可联用各种共聚单体来以改变水凝胶(例如PEG、NVP、MAA)亲水性、机械特性和膨胀特性。集合物的非限制性示例包括2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、(各分子量的)聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯、甲基酰胺二甘醇酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、单甲基酰胺甘油酯、2,3-甲基丙烯酸二羟丙酯及其组合。交联剂的非限制性示例包括二甲基丙烯酸四甘醇酯、(各分子量的)聚(乙二醇)(n)双丙烯酸酯、乙基氧化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺及其组合。引发剂的非限制性例包括：irgacure系列(UV)、偶氮二异丁腈(AIBN)(热的)、过硫酸铵(APS)(热的)。
该组织整合性支架可以是球状-模板的水凝胶，例如反向胶体晶体，如Ratner等人的公开号为2008/0075752的美国专利所述或其它组织整合性物质。
该支架可以是可降解的，可以被体内降解(生物降解)或用外部引发剂启动或加速降解过程(例如，用UV、超声处理、射频或其它外源性来源来引发降解)。例如，组织整合性支架可包括任何可生物降解或可生物吸收的聚合物，包括但不限于：藻酸盐的可降解形式、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酐、聚(乙醇酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联胶原。一个特异性示例是聚(乙二醇)-双丙烯酸酯和丙烯酸酯化蛋白酶-可降解肽和VEGF的UV-光聚合反应，记载于Phelps等2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323-3328。
其它具体示例是记载于以下文献的聚合物：Kloxin等(2009)Science324:59-63和专利号为6,013,122的美国专利，其中降解通过接触外源性能量形式来调控，以及Alexeev等，(2003)Anal.Chem.75:2316–2323；Badylak等(2003)Anal.Biochem.75:2316-2323；Albini等，(2008)Seminars in Immunology20:109–116；Bridges等人，(2010)94(1):252-258；Isenhath等，(2007)Research83A:915-922；Marshall等，(2004)Polymer Preprints,美国化学协会(AmericanChemical Society)，聚合物化学分部45:100-101；Phelps等(2010)Proc Nat’lAcad Sci U S A.107(8):3323-8；Ostendorf和Chichkov(2006)Two PhotonPolymerization:A New Approach to MicroMachining,Photonics Spectra(《双光子聚合法：一种微型机械方法，光子学广谱》)；Ozdemir等人(2005)Experimentaland Clinical Research,Plast.Reconstr.Surg.115:183；公开号为20080075752的美国专利；Sanders等人(2003)Journal of Biomedical Materials ResearchPart A 67A(4):1181-1187；Sanders等人(2002)Journal of Biomedical MaterialsResearch62(2):222-227；Sanders等人(2003)Journal of Biomedical MaterialsResearch 65(4):462-467；Sanders等人，(2005)Biomaterials 26:813-818；Sanders等(2005)Journal of Biomedical Materials Research Part A72(3):335-342；Sanders(2003)Journal of Biomedical Materials Research67(4):1412-1416；Sander等人，(2000)Journal of Biomedical MaterialsResearch 52(1):231-237；和Young Min Ju等人，(2008)J Biomed Mater Res87A:136–146。
在一些实施方式中，构建本发明组织整合性支架以至该支架物质释放出组织响应调节剂以促进或增强组织整合和血管生成。
此外，可构建本发明的组织整合性支架以使其具有中空或填充可降解、血管生成或其它物质(例如干细胞)的管道、孔或囊。如上所述，一旦在体内，填充管道、孔或囊的物质发生降解以此产生了给组织(例如，与该物质整合的毛细血管)的空隙。起初填充管道、孔或囊的可降解物质可促进支架中的血管生长或组织生长。该结构在植入物中和周围促进新血管形成并维持健康有活力的组织。
可构建本发明的组织整合性支架使感兴趣分析物可透过该支架(例如，葡萄糖可扩散入组织整合性水凝胶支架并到达嵌入在水凝胶基质中的传感部分)。
图1示出了本文所述多孔组织整合性植入物的示例性实施方式。10表示总体上的整个装置，并以三维单元显示该截面。图1示出了所有孔5都互相连接的实施方式。孔5在固体支架部分15中。
图2A显示在植入和组织内生长后，本文所述多孔组织整合性植入物的示例性实施方式。显示该支架在植入后血管45、细胞50和胞外基质物质55(例如胶原)在植入物中和周围的后续生长。图2B和图2C显示组织(大鼠皮肤)的组织学照片，该组织包含本文所述的整合植入物15。图2B示出了植入后1周在组织中的植入物，图2C示出了植入Sprague-Dawley大鼠后1个月的植入物。如图，该组织19生长到植入物中，使植入物保持与组织血管的紧密邻近且没有发生显著的外来体响应。图2D和2E是照片副本，该图显示向Sprague-Dawley大鼠皮肤植入(皮下)后1周(图2D)和1个月(图2E)脉管的免疫组化染色(使用CD31抗体)。显示了该支架的大致边界16以及毛细血管向已植入支架的内生长18。
在一些实施方式中，该组织整合性支架由单一或基本的传感部分构成(参见，例如图5和图6)。例如，可使用合适的方法(化学物质、胶粘剂、热方法等)将传感颗粒结合在一起。在一些实施方式中，该传感颗粒包括聚合物，例如包被PEG-包被颗粒(例如，微球体)。在另一实施方式中，该支架包括聚合物，该聚合物自身构成传感部分。参见图6。
该组织整合性植入物可以以任何形式，包括但不限于块状(或任何厚度)、管状、盘状、圆柱状、椭圆形、圆形、纤维的不规则或非不规则构型等。在一些实施方式中，该传感器包括一种或多种纤维，该纤维可形成非不规则构造(例如，网格，片层网格等，参见图9E)或不规则构造(参见，例如图9F)。
B.传感部分
本文中所述组织整合性支架一般与检测一种或多种分析物的传感部分结合，或由该传感部分构成。
可通过该传感部分检测的分析物的非限制性示例包括：氧气、活性氧物质、葡萄糖、乳酸、丙酮酸盐、皮质醇、肌酸酐、尿素、钠、镁、钙、钾、加压素、激素(例如，黄体化激素)、pH值、细胞因子、趋化因子、类花生酸、胰岛素、瘦素、小分子药物、乙醇、肌红蛋白、核酸(RNA，DNA)、片段、多肽、单个氨基酸等。
可用于传感感兴趣分析物的任何合适部分包括但不限于：分析物结合分子(例如，葡萄糖结合蛋白)、竞争性结合分子(例如，基于苯基硼酸的化学物质)、分析物特异性酶(例如葡萄糖氧化酶)、离子明感性物质或其它分析物敏感性分子(例如，氧气敏感性染料，如卟啉)。该传感部分可以任何形似，例如，微球体、纳米球体、纤维等。单一植入物(组织整合性支架)一般包括多个传感部分。在一些实施方式中，该传感部分都相同，而在其它实施方式中，使用两种或多种传感部分的混合体。
为增强或产生可检测信号，传感分子可用报道分子(例如，一种或多种荧光、一种或多种金颗粒、一种或多种量子点和/或多种单壁碳纳米管)标记。传感分子也可通过膨胀、光学衍射、FRET吸收的变化、淬灭产生信号。
合适传感分子的非限制性示例包括但不限于：用伴刀豆球蛋白A与糖树状分子(glycodendrimer)或葡聚糖(参见，例如Ballerstedt等(1997)Anal.Chim.Acta345:203-212)标记的染料和醇敏感性氧代-菌绿素衍生的荧光结合蛋白，该蛋白由Takano等，(2010)The Analyst 135:2334-2339以及Vladimir等，(2004)ClinicalChemistry 50:2353–2360发展；Aslan等人，(2005)Chem.1;77(7):2007-14；Ballerstadt等人，(1997)Anal.Chim.Acta 345:203-212(1997)；Billingsley等，(2010)Anal.Chem82(9):3707-3713；Brasuel等人(2001)Anal.Chem73(10):2221-2228；Brasuel等人，(2003)The Analyst 128(10):1262-1267；Horga等人(2006)Biosensors and Bioelectronics 211838–1845；Ibey等人(2005)AnalChem 77:7039-7046；Nielsen等人(2009)Journal of Diabetes Science andTechnology 3(1):98-109；McShane等人(2000)IEEE Engineering in Medicine andBiology Magazine 19:36-45；Mansouri & Schultz(1984)Bio/Technology23:885-890；Rounds等人(2007)Journal of Fluorescence 17(1):57-6；Russell等，(1999)Analytical Chemistry 71(15):3126-3132；Schultz等人，(1982)Diabetes Care 5:245-253；Srivastav和McShane(2005)Journal ofMicroencapsulation 22(4):397-411；Srivastava等人(2005)Biotechnology andBioengineering91(1):124-131；Takano等，(2010)The Analyst 135:2334-2339。
除了传感分子，该传感部分元件可包括其它分子，例如载体分子/聚合物(例如，传感部分元件可包括含有传感分子的PEG纳米球体、藻酸盐颗粒或其它载体物质)。该传感部分元件也可含有参照分子或不传感任何分析物但充当校准物的稳定分子(例如，参照染料或提供参照信号的任何物质，其中用感兴趣分析物调节的信号与该参考信号做比较以进行校准)或稳定剂(例如，过氧化氢酶、有助于维护传感部分的任何自由基清除剂或其它稳定剂)。
该传感部分元件可以是热反应性物质、压力反应性物质或以膨胀、收缩、改变光学特性或改变其它可检测特性来响应刺激的物质。
C.传感介质
组织整合性支架和分析物传感部分的组合可称为可植入性传感介质、传感介质、组织整合性传感器、组织整合性生物传感器、组织整合性传感介质或其变体。
可用各种方法将分析物传感部分与组织整合性支架组合来形成组织整合性传感器。在一些实施方式中，该传感部分可物理包封或化学结合到支架中。在其它实施方式中，该传感部分直接连接(共价或非共价连接)于组织整合性支架表面并可任选地被外部涂层覆盖。本文所述的外部涂层的目的包括但不限于：为了固定传感部分的位置、为了保护传感部分免受外力影响、为了限制/阻碍各种分子扩散并/或为了提供所需的外部表面，以及为了将来自化学物的传感信号处理或转换至支架和/或外部检测器。
在一些实施方式中，组织整合性支架自身构成传感部分，其中该传感部分以颗粒(球形或其它形状)的形式相互连接(例如，化学、热、压力方法等)，或其中聚合物自身提供传感能力(例如，刺激-敏感性聚合物)。
在另一实施方式中，该组织整合性支架由不同的层构成，其中传感部分物理包封或化学结合于支架特定层上或支架特定层中，而其它层提供其它特性，例如机械强度、弹性、传导性或其它特性。
在另一实施方式中，该组织整合性支架是由聚合物构成，该聚合物以膨胀或收缩响应刺激(例如，感兴趣分析物的浓度、温度或其它刺激)。该收缩或膨胀可引起光学变化(例如，由于光衍射、包含在基质中的金纳米颗粒间距离的变化，或其它相互作用(Aleexev等，和Aslan等))。
下述表1中所提供的矩阵显示，怎样以各种方式将传感部分和组织整合性支架组合成组织整合性传感介质。
表1：传感介质/支架介质
Figure BDA00003273865800121
Figure BDA00003273865800131
在一些实施方式中，该植入物(传感介质)还包括额外部分(例如，不同于传感部分的非传感或额外传感部分)，例如参照(或校准)部分。参照或校准部分包括但不限于，染料、荧光颗粒、镧系元素、纳米颗粒、微球体、量子点或植入物的其它添加物或元件，其信号不因分析物(例如葡萄糖)存在而变化。参加，例如Chaudhary等人，(2009)Biotechnology and Bioengineering 104(6):1075-1085。可通过参考(校准)信号的变动更正或校准传感信号。参照信号可能由于到达植入物的光量变化(环境光变化，变动的LED或激光源)而变动。传感信号也会受到到达植入物的光量变化的影响；然而需要的是要感兴趣信号仅基于分析物(例如，葡萄糖)变动而变动。因此，当传感信号由于非葡萄糖浓度变化的影响而变动时，使用参照信号校正或校准传感信号。参照信号也可能由于参照部分自身变化(例如，光降解、化学降解)而变动。传感信号会发生与参照相同的降解或相同速率的降解以至通过参考得到校正或校准。参照信号也可能由于改变组织中光传播的生理变动(例如，脱水、氧合、血液量)而变动。传感信号可能通过与参照变动相同或相关的方式受到影响，由此通过一个或多个参照校正或校准传感信号。因此，该传感信号可通过参照来自校准(参照)部分的信号得到校准。
在一些实施方式中，传感信号检测葡萄糖，参照部分包含测定(在其存在产生可检测信号)氧气(O2)的分子。如上文所述，该传感部分可包含酶，例如葡萄糖氧化镁，该酶对底物葡萄糖有特异性。葡萄糖氧化酶的反应使底物葡萄糖转化为D-葡萄糖酸-1,5-内酯，该物质随后水解为葡萄糖酸。氧气经消耗转化为H2O2。可通过使用O2敏感性荧光染料(例如卟啉染料)测定酶附近发生的O2还原。这些染料分子在O2存在下发生淬灭，所以通过GOx反应O2的还原导致荧光增强。因此发射自O2校准部分的荧光量与传感器中葡萄糖浓度成正比。
组织中O2浓度也会发生生理性变化，因而改变或限制传感部分中的酶反应。因此，传感器中O2浓度可不依赖于葡萄糖浓度测定。这类O2参考测定会校正来自传感部分的葡萄糖特异性信号。
在另一实施方式中，引起pH变化的分析物特异性酶需要使用单独pH荧光染料，该染料的发射光谱峰不同于并区别于分析物特异性染料并报道分析物特异性酶的活性，例如当该传感部分包含用于测定尿素的尿素酶。
在其它实施方式中，该传感部分包含第一荧光染料和包含第二(不同的)荧光染料的参照分子。如上所述，该传感部分可利用包括配体受体部分和分析物类似物部分的分析物特异性化学物质。用荧光染料标记一个结合成员，用一种染料标记另一个结合成员，该染料在分析物类似物部分结合于配体受体部分时淬灭该荧光染料。非限制性示例包括结合于伴刀豆球蛋白A的糖树状分子，其中用Alexafluor 647标记伴刀豆球蛋白A并用QDY21黑淬灭剂标记糖树状分子。伴刀豆球蛋白A结合于葡萄糖，糖树状分子与葡萄糖竞争性结合于伴刀豆球蛋白A。如本发明所述该化学物质固定于组织整合性支架并植入真皮或皮下组织。为了测定组织中的葡萄糖，植入物上方置于皮肤顶部的贴片读数器以650nm光在植入物长期有效期中的所需间隔时间(例如，90天或更长期间内每隔5-60分钟)对组织整合性支架进行光照。检测到的荧光信号量(例如，来自诸如Alexafluor 647的分子)与组织中葡萄糖浓度成正比。然而，在本文所述植入物的长期有效期内，染料可能褪色，即在所得葡萄糖浓度时穿过皮肤射回的荧光信号量会减少。因此，由光褪色引起的荧光降低可能使分析物的浓度看上去低于实际水平。
为校正该影响，采用单独的内部光褪色对照。在一些实施方式中，单独的内部对照是第二荧光染色，该第二荧光染色不同于包含于传感部分的荧光分子(例如，传感部分包含Alexafluor 647时参照部分为Alexafluor 750)并固定在支架上。该参考部分荧光不受葡萄糖浓度的影响，第一(例如Alexafluor 647)和第二(例如Alexafluor 750)荧光染料都具有可预测和良好表征的光褪色率。为对照传感部分染料的光褪色，测定两种染料的荧光。然后可用参照部分中染料的荧光值校正传感部分中染料的任何光褪色。
在另一实施方式中，可采用内部参照控制物质来改善组织光学变化的校正。该组织整合性植入生物传感器一般置于扫描器表面下方3-4mm。已熟知，随着光穿过读数器贴片和植入物间的组织，近红外范围中的皮肤激发光和发射荧光高度分散。吸收和分散的程度受到生理特性(例如温度)或组织结构(包括但不限于血液灌注、水合和黑色素浓度)的影响。使用者之间或某一个患者的不同时间点都会发生皮肤变化，这些变化会影响产生分析物特异性信号的精确信号的荧光激发和发射信号。因此，可在支架中固定具有区别于分析物特异性荧光的发射光谱的单独荧光分子。可分别测定来自该分子的荧光和来自分析物特异性荧光以测定报告组织结构变化的信号。染料的选择基于其针对组织变化具有与分析物特异性染料相似的响应。例如Alexafluor 750、各种量子点(QD)或镧系染料纳米晶体的所有染料可提供该性能。
图3至图8示出了文本中所述示例性组织整合性植入物的截面。在各图中，只显示部分植入物(例如图1的方框区域)且孔5以空白部分显示。具体地，图3.显示本文所述的示例性组织整合性植入物的截面，其中传感部分20嵌入固体支架部分15。该传感部分20可物理嵌入和/或化学结合到固体支架部分15中。
图4示出了本文所述的示例性组织整合性植入物的截面，其中传感部分20结合于固体支架部分15表面(传感部分在孔5中)。图5示出了图4中的示例性实施方式，该实施方式还包括传感部分周围的外部涂层30。
图6示出了本文中所述示例性组织整合性植入物的截面,其中固体支架部分15由结合在一起颗粒形式的传感部分20制成。图7示出了由聚合物制成的固体支架部分15截面，该聚合物由传感物质构成。
图8示出了图3中的示例性组织整合性植入物的截面，还包括嵌入支架固体部分15中的额外部分40。例如，额外的部分40可以是用来校准的参照颗粒，包括但不限于提供稳定信号(例如，光学、磁力、电化学、电学、温度、压力、超声、声学、辐射)的颗粒，可将分析物传感信号与该信号比较以用于校准目的。如图，可使用一种或多种不同类型的额外(参照)部分。
图9A-F、10A和图10B是本文所述圆柱形示例性组织整合性植入物的概图和截面图。图9A示出了包含单层圆柱状组织支架(或单个纤维)15的实施方式，其中传感部分20和额外部分40嵌入该支架15。图9B示出了包含单层圆柱形组织支架(或单个纤维)15的实施方式，其中传感部分20结合于该支架15表面。图9C示出了传感部分20结合于表面上并嵌入支架15中的实施方式。图9D是传感部分嵌入支架的示例性传感器截面。图9E和图9F示出了示例性纤维实施方式，其中传感器由一种或多种纤维17构成。图10A示出了包含多(两)层支架物质15的实施方式，其中传感部分20和额外部分40嵌入支架15的最内层。图10B显示包含具有中空内部17和支架物质15外层的实施方式，其中传感部分20和额外部分40嵌入该支架物质15外层。显而易见地，可使用任何数目的层结构(由相同或不同物质构成)且传感部分(和任选的额外部分)可存在于所有层结构中的一层或几层(和/或在支架表面)。
图11示出了图9A中的示例性传感介质的截面，其中包括嵌入组织整合性支架15的传感部分20。图12示出了图9B中的示例性传感介质的截面，图13是图12中的示例性传感介质的截面，该传感介质还包括结合于支架15表面的传感部分20外部的涂层30。
图1示出了示例性圆柱形传感植入物(整个装置)或植入物部分(例如，单个纤维)的截面，其中该支架15由聚合物制成，该聚合物自身构成传感部分20。
图15是示例性多层圆柱形传感植入物(或植入物的单个纤维)截面，该植入物包含两层支架15、16，其中传感部分20嵌入内层15。内层15和外层16可由相同或不同的聚合物制成。图16是示例性多层圆柱形传感植入物的截面，该植入物包括两层支架15、16，其中传感部分20嵌入外层16。内层15和外层16可由相同或不同的聚合物制成。图17是示例性中空圆柱形传感植入物的截面，该植入物包括中空孔17周围的支架15，其中传感部分20嵌入外层15。也可存在具有或不具有传感部分的额外层，其可由相同或不同物质制成。
由一个或多个圆柱形元件(例如，纤维)构成的组织整合性传感器相比现有植入物消除或显著降低外来体应答。此外，不同于其它已知传感器，从毛细血管供给至传感介质所有部分的平均扩散距离相当于至原始组织的平均扩散距离。
显而易见地，可根据对象和/或所测分析物改变传感介质(可植入传感器)的整体尺寸。通常，植入物厚度为约.001mm-2mm之间(或其间的任何值)，直径在1mm-1cm之间(或非圆形的当量横截面积，例如，长度/宽度)，长度为15mm或更短，例如一个盘状传感器的厚度为2mm或更短且直径为10mm或更短。在一些实施方式中，传感器大致尺寸为：直径约100-1000微米，长度在0.25mm-10mm之间。盘状组织整合性传感介质的尺寸一般厚度为2mm或更薄且直径为10mm或更短。
注射用传感介质可以是单一片组织整合性物质，或可以是多片或多粒组织整合性传感物质。可用载体物质(例如，盐水、含有抗炎症药物或其它组织响应调节剂的PBS)注射。此外，该传感介质可植入对象的任何部位，包括例如肩、手臂、腿、腹部等。优选地，将传感介质植入皮肤，例如皮肤的表皮、真皮或皮下层。
系统
本发明的另一方面是在哺乳动物体内半连续、连续和/或长期使用的组织整合性生物传感器系统。如本文中所述的生物传感器系统包括组织整合性生物传感器(如上)。其它部件包括下述的一种或多种：读写器、发光器、检测器、信号接收器、信号传输器、信号处理器部件、能量储存部件、数据储存部件、数据传输器、数据显示装置、数据处理部件及其组合。这些其它部件中的一个或多个可结合到置于传感器上方的可佩戴贴片中以检测传感信号，或者它们可整合到手持或其它装置，该装置周期性置于植入传感器上方以进行测量。参见图18。
图19示出了包括调查器的系统的示例性实施方式。图19A显示包括调查器和/或检测器的贴片85，该贴片可在植入传感器上方连续佩戴。图19B显示根据调查和/或检测连续性或非连续性测量的需要可置于植入传感器上方的模块90。该模块非限制性示例包括手持装置，例如杆等。图19C示出了可用于远程调查(监测)对象的场95。本文所述的任何系统还可包括额外部件97，该部件基于从传感器(例如递送葡萄糖以形成闭合环人工胰腺的胰岛素泵)获得的测量向对象递送一种或多种治疗(例如分析物)。虽然与调查器或检测器分开显示，显而易见地是递送装置97可结合到系统中(例如调查器和/或检测器)。可由操作者基于来自传感器的测量调控递送装置97或可由数据读取器直接(例如，智能电话)或远程(例如，远程医疗)调控。
与一种或多种传感部分组合(或包括一种或多种传感部分)的组织整合性支架是组织整合性传感器系统中的必需部件。因此，分析物传感部分和组织整合性支架的组合物包括植入体内的组织整合性传感器。该组织整合性传感器是连续监测或长期用于哺乳动物体内的生物传感器系统的一个部件。其它部件包括，例如，读取来自组织整合性生物传感器的信号的装置，显示、收集和/或传输来自植入生物传感器的信号的装置。在一些实施方式中，通过人目测直接读取信号。在其它实施方式中，该信号读取器包括下述的一个或多个：检测生物传感器信号的手持装置；为连续或半连续检测生物传感器信号置于组织整合性生物传感器区域上方的可移除贴片；邻近于但不接触组织整合性传感介质的植入物和/或邻近于且接触组织整合性传感介质部分的植入物。
该植入物可直接地或替代性地通过信号读取发送信号至手表、移动电话、手持装置、计算机或其它数据采集和/或读取装置。该数据在发送至这些装置前可以或可不需要预先处理，且/或这些装置可处理收到的数据。数据还可传送至数据库、电子邮件账号、移动电话或其它储存、处理或显示装置。
通过化学、物理和生物反应的方法实施本发明。该组织整合性支架促进毛细血管向传感支架内生长并/或在传感支架周围生长(图2)。扩散在间隙中的小分子(例如葡萄糖、尿素、乳酸、丙酮酸盐、甘油、谷氨酸盐、皮质醇、丙酮、乙醇和其它分子)也向表面扩散并/或向组织整合性支架内扩散且和传感部分发生一些相互作用。在一个实施方式中，该组织整合性支架由含有传感部分且/或结合于该支架外部的生物物质构成。当分析物向表面扩散并相互作用于传感部分时，产生可被体内或体外检测器(信号读取器)检测但不立即接触组织整合性生物传感器的可测量信号(例如荧光)。在另一实施方式中，该组织整合性支架由聚合物构成，该聚合物具有大于感兴趣分子扩散至支架内的网格尺寸。传感部分包含在结合物支架中。当分析物扩散至组织整合性支架的水凝胶中并相互作用于传感部分时，产生可被体内或体外检测器(信号读取器)检测但不立即接触组织整合性生物传感器的可测量信号(例如荧光)。
在另一实施方式中，该组织整合性支架是由聚合物构成，该聚合物具有大于感兴趣分子扩散至支架内的网格尺寸。该传感部分构成聚合物支架。当分析物扩散至组织整合性支架中并相互作用于支架的传感部分时，产生可被体内或体外检测器检测但不立即接触组织整合性生物传感器的可测量信号(例如荧光)。
显而易见地，可测试一种或多种分析物，且由操作者基于以下原因选择这些分析物，例如，基于医疗人员的推荐、基于健康和幸福水平监测的兴趣、基于具体的生物威胁或基于对象有兴趣连续性或周期性监测分析物的其它理论。通常对象将注射、已注射、将植入或已植入组织整合性生物传感器，或特定分析物或组织中待监测的感兴趣分析物的生物传感器。该植入物可置入对象的任何部位。在一些实施方式中，该传感介质注射入皮肤(例如，真皮或皮下)。在其它实施方式中，该传感器整合到替代性位置，包括但不限于：肌肉、内脏脂肪、腹腔、牙床、脸颊、眼部等。图18.是显示示例性实施方式的皮肤样品截面示意图，该实施方式中所述传感介质(组织整合性植入物)15植入到对象皮肤的皮下组织70中。还显示了表皮60、真皮65和显示为皮肤表面贴片的任选信号读取器75。该实施方式中，该检测器贴片向组织整合性传感介质发送调查光。传感部分包含在组织整合性传感介质15中并以独立于感兴趣分析物浓度的方式提供可测量信号(例如，荧光、发光、磁性等)。通过检测贴片(信号接受器)75检测信号(例如荧光)。图18还示出了可接受、处理和/或显示从信号读取器75(例如贴片)接受到的信息的光学数据读取装置80。数据读取器非限制性示例包括移动电话、智能电话、手表、计算机等。数据还可传送至数据库、电子邮件账号、移动电话或其它储存、处理或显示装置。
个人使用获自组织整合性生物传感器系统的数据可更好理解并控制体内化学(例如糖尿病患者的葡萄糖，透析患者的尿素)和健康状况。
已长期寻求制备体内长期分析物触感器的方法。可靠、一致和连续传感器数据可改善患者护理。例如，糖尿病人群对连续性葡萄糖传感器很感兴趣，并且已显示连续性葡萄糖监测显著改善健康问题(青少年糖尿病研究基金会连续性葡萄糖监测研究小组(The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous GlucoseMonitoring Study Group)。其它分析物例如乳酸、丙酮酸盐、甘油、皮质醇、尿素、多巴胺、血清素、谷氨酸盐、离子、激素、细胞因子、胰岛素、PSA、C活性蛋白、生物标记物和众多用于监测健康的其它感兴趣分析物。目前，抽出血液样品并在实验室中对各种分析物进行分析。近来，一些物质的床边或手持分析器可在很短的周转时间内紧邻于患者给出更加即时的数据。甚至更需要连续监测感兴趣分析物的能力以检测健康状态的变化。
除了在体内天然产生的物质，实时监测外源物质也令人感兴趣。例如，有效浓度较窄的药物或化疗剂给药期间，体内监测可为临床医生提供反馈，基于该反馈可做剂量调整以确保实现和维持合适的浓度。恒定监测食物添加剂、钠、醇、咖啡因、烟碱、维生素水平、铅、杀虫剂和各种其它物质可帮助个体和看护者理解对特定化学物质的摄入和接触以监测其自身健康。
因此，组织整合性生物传感器可用于活体中连续性或半连续性分析物浓度监测的个人监测、患者的医护监测、临床研究、动物研究实验和兽类健康。该传感器应用的非限制性实施例包括监测糖尿病健康、脱水、血液透析、急性呼吸窘迫、压力评估、充血性心力衰竭、代谢状态、生活方式、健康和锻炼、外周血液阻力、低钠血症、急性失代偿性心力衰竭、生育状态(例如排卵周期)、癌症检测(早期、复发等)、炎症响应(各种类型)、治疗药物(包括药物浓度或要去响应指示剂)、乙醇(例如用于酒精中毒治疗)、感染疾病监测、杀虫剂监测、重金属监测等。
可在白天和晚上在家中或在日常活动中(工作、锻炼、进食等)使用内源和外源分析物的体内组织整合性生物传感器。它们也可用于照顾设置(例如，医院)。它们可以连续性或间歇性方式使用。
不同于现有的生物传感器，本文中所述的传感器(也称为传感介质)整合于所植入的组织。不同于所有其它市售的传感器或正在开发的传感器(提交本专利时作者的已知范围中)，该组织整合性传感支架促进毛细血管自身直接向传感器中生长。
方法
本发明的另一方面是制备组织整合性传感器的方法。制备组织整合性传感器的方法包括以下过程：以一种保存传感部分足够完整性的方式将传感部分和组织整合性支架组合以至其产生响应于感兴趣分析物的可测量信号。
显而易见的是，传感器中支架、传感部分和/或参照部分的相对量取决于所用的聚合物和传感部分。例如，在一些实施方式中，用约2-95%v/v单体或聚合物(例如，2-85%v/v HEMA)制备该传感器。另外，若交联剂存在时，所用量取决于聚合物，例如一般可使用约.1和10%v/v EGDMA。水和其它溶剂可以任何量存在(例如，5-95%v/v水或聚乙二醇)。引发剂也可以任何量存在，例如0.35-5%v/v Irgacure。传感部分可以任何合适的量存在，例如可含有浓度为约200nM至1nM的氧气传感性卟啉(PdP)。也可参见实施例1。
在一些实施方式中，本发明的方法包括组织整合性支架中嵌入或包含传感部分的组织整合性传感器。该过程中，可以先混合传感部分和支架前体(例如，单体、聚合物珠等)，然后形成支架(例如，聚合模板珠、多光子聚合、静电织造、微-和纳米-印刷制造技术、聚合物发泡、盐浸提等)并去除任何残留物(例如溶解模板珠、去除未聚合的单体等)。
在组织整合性支架中嵌入或包含传感部分的非限制性示例方法包括(但不限于)：聚合后续方法中溶解或不溶解的模板珠、基质或其它结构；使用多光子聚合或3D印刷聚合三维结构；静电织造小纤维；烧结或融化支架前体结构；或为置入传感部分膨胀支架然后收缩该支架。在一些实施方式中，该方法包括将葡萄糖传感部分(纳米球体)聚合成倒胶肽晶体(ICC)支架。例如，聚合中将葡萄糖传感纳米球体与ICC支架预聚合物混合，使该纳米微球体整合到pHEMA支架中，如实施例1详述。
在其它实施方式中，通过将传感部分固定(偶联或物理包封)在(或到)组织整合性支架表面来形成该组织整合性传感器。该过程中，首先使用现有支架(例如胞外基质)或形成支架(例如，ICC，合成或加工的ECM或PoreX Medpore)，然后将传感部分连接到该支架。该方法还可包括涂层步骤，该涂层步骤保护或固定传感器部分在支架上的位置(物理包埋)。该涂层可增加以下益处：(1)保护表面化学物质免受降解(例如蛋白酶)；(2)扩散阻挡物(表面结垢)；(3)改善生物相容性(例如PEG、壳聚物、pHEMA等)；(4)改变或改善表面特性(例如，光滑度、孔径大小、亲水性等)。该方法也可包括植入(例如，环氧乙烷气体、辐射)或体外使用前将组织整合性传感器灭菌的步骤。将传感部分固定在组织整合性支架上的示例方法包括但不限于：用连续性涂层偶联化学、吸附、静电和覆盖。示例性的涂层包括PEG、pHEMA和壳聚糖。
在其它实施方式中，通过由传感部分构成组织整合性支架形成组织整合性传感器。该步骤中，先制备一些物理规格小于所需支架特征的传感部分，然后将其加工成组织整合性物质或组织整合性前体。可通过加热或化学结合将传感颗粒结合在一起形成组织整合性结构。构成传感部分的预聚合物溶液可交联成所需支架结构。由传感部分制成组织整合性支架的构成示例性方法包括但不限于：使用加热、加压或聚合方法结合传感颗粒；用静电织造、热或UV引发传感聚合物交联成组织整合性结构，包括多光子聚合。
在其它实施方式中，通过组织整合性支架颗粒形成本文所述的传感介质。该过程中先将组织整合性支架解构成维持其组织整合性特性的颗粒。将该颗粒与传感部分混合然后解构成所需支架形式和功能。一个实施例是微粒化，例如提取和粉化胞外基质(ECM)以形成颗粒。然后将该ECM颗粒与所选传感部分混合。可按原样注射该混合物或可与交联剂或聚合物(例如pHEMA)混合以增加机械稳定性。
在一些实施方式中，通过构建简单或多层纤维植入物形成传感器。这些传感器部分是一种或多种形成纤维支架的基底物质的一部分，或者这些传感部分包含于或构成在之后所形成的多层结构中的一层。产生该多层纤维和/或产生已成形纤维顶部多层结构的一些实施例过程是挤压、静电织造、浸涂、喷雾成形、印刷、冲压、轧制、多光子聚合和等离子沉积。
如本文所述的任何组织整合性传感器的形成方法中也包括植入(环氧乙烷气体、辐射)或体外使用前将组织整合性传感器灭菌的步骤。
实施例
实施例1：固定于水凝胶支架并具有氧气敏感性染料的氧传感介质的生产
下文描述了一种用于制备本文所述组织整合性传感器的所提出的方法。该方法涉及用非交联PMMA模板微球体和pHEMA作为支架物质。使用经筛分的PMMA球体(36um，CV小于5%)制备该PMMA微球体模板并将该模板珠置于两片涂有Teflon隔离物的玻璃片中。该烧结过程包括超声处理至少10分钟(一次或多次)以紧密堆积该珠子。超声处理后，将该模板加热至足够的温度和足够的时间以融合这些珠子(例如，加热至大约177℃并加热24小时)。
根据以下方法进行氧气传感性聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)支架的总体制备：混合HEMA2-甲基丙烯酸羟乙酯(56.9%v/v)、TEGDMA(三甘醇-二甲基丙烯酸)(2.7%v/v)、乙二醇(16.7%v/v)、水(16.7%v/v)、光引发剂Irgacure 651(0.2%v/v)和6.7%v/v的5mM Pd(II)内消旋-四(4-羧基苯基)卟吩(PdP)溶液，产生终浓度为335uM的聚合物前体溶液中的PdP。根据所述混合聚合物、溶剂和传感剂以达到足够高传感性化学浓度以至可测量地检测信号通过组织后的变化。
将预聚合物溶液填充PMmA。真空放置该溶液以去除任何气泡并完全浸润PMMA模子，然后将该模子在UV下暴露5-10分钟进行聚合。之后，使用Soxhlet萃取器或频繁的变化体积通过频繁更换二氯甲烷或其它溶剂系统并持续24-48小时来溶解PMMA微球体。
除了代替卟啉，也如上所述制备包含参照部分的植入物，支架中包含qtracker800量子点(英杰公司(Invitrogen)，50-800nM)。
用套管针将氧气传感介质和参照部分注射到小鼠皮肤表面下方约2mm(在动物的不同位置)。小鼠在激发光为535nm的Caliper全动物成像系统((IVISTM)中成像，在氧合和脱氧条件下以760nm收集发射光。
如图20所示，氧气传感植入物(“O2”)和参照部分(“QD”)在氧合条件下产生信号(图2)。
然而，在脱氧条件下，只有参照部分产生可检测信号(图20B)。
实施例2：固定于水凝胶支架并带有葡萄糖敏感性测试的葡萄糖传感介质的生产
下文描述了一种用于制备本文所述组织整合性传感器的方法。该方法涉及用非交联PMMA模板微球体和pHEMA作为支架物质。使用经筛分的PMMA球体(36um，CV小于5%)制备该PMMA微球体模板并将该模板珠置于两个涂有Teflon隔离物的玻璃片中。烧结过程包括超声处理至少10分钟(以紧密堆积珠子)，然后加热模板至177℃并持续24小时以融合这些珠子(可根据不同的炉子变化条件，也可以根据不同批次的珠子变化)。
根据以下方法制备葡萄糖传感性聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)支架：通过混合HEMA2-甲基丙烯酸羟乙酯(57.1%v/v)、TEGDMA(三甘醇-二甲基丙烯酸)(2.9v%v/v)、乙二醇(14.8%v/v)、水(25.1%v/v)和光引发剂Irgacure 651(0.2%v/v)制备聚合物前体溶液。然后，通过加入5mg 100uL DI水中的葡萄糖氧化酶(GOx)和等摩尔催化剂，再加入100uL DMSO中的1.5mM Pd(II)内消旋-四(4-羧基苯基)卟啉(PdP)来制备染料/酶。以1:1比例将聚合物前体溶液与染料/酶溶液混合，得到终浓度为39uM的GOx和375uM的PdP。预聚合物溶液填充到模子中并真空放置以去除任何气泡并完全浸润PMMA模子，然后在UV下暴露5-10分钟进行聚合。之后，使用Soxhlet萃取器或频繁的变化体积通过频繁更换二氯甲烷或其它溶剂系统并持续24-48小时来溶解PMMA微球体。
将葡萄糖传感支架物质从矩形(显微镜载片形)冲压成盘形，然后在内部装配带有内置型荧光计的自动化流通系统。各种浓度的葡萄糖溶液(PBS中)流过传感器支架盘并在连续运行采集不同葡萄糖浓度的荧光和寿命读数(例如，测定PdP发射随葡萄糖浓度的变化)。
图21示出了放射自传感器的信号响应于葡萄糖浓度的调节。
实施例3：固定于水凝胶支架并具有分析物敏感性染料的分析物传感介质的生产
下文描述了一种用于制备本文所述组织整合性传感器的所提出的方法。该方法涉及用非交联PMMA模板微球体和pHEMA作为支架物质。使用经筛分的PMMA球体(36um，CV小于5%)制备该PMMA微球体模板并将该模板珠置于两个涂有Teflon隔离物的玻璃片中。烧结过程包括超声处理10分钟(以紧密堆积珠子)，然后加热模板至177℃并持续24小时以融合这些珠子(可根据不同炉子变化条件，也可以根据不同批次的珠子变化)。
然后制备会形成水凝胶支架的聚合物前体。根据以下方法进行聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)支架的总体制备：在单独小瓶中制备两种溶液：0.89ml 20%水中的APS(ammonium persulfate)溶液和0.3ml 15%水中的TEMED(四甲基乙二胺)溶液。通过体积测量向第3个小瓶中加入HEMA 2-甲基丙烯酸羟乙酯(9.26ml)、TEGDMA(三甘醇-二甲基丙烯酸)(0.46ml)、乙二醇(2.6ml)和水(2.68ml)并混合。
向主预聚合物小瓶中添加TEMED溶液。将体积范围在总反应体积2-95%的传感微米球体(例如，5ml 100-200nm含有荧光葡萄糖传感性化学物质的藻酸盐纳米球体)与预聚合物溶液混合。将预聚合物填充到模子中，然后加入APS溶液。真空放置该溶液以去除任何气泡并完全浸润PMMM模子，然后在室温反应1小时聚合该模子。之后，使用Soxhlet萃取器或频繁的变化体积通过频繁更换二氯甲烷或其它溶剂系统并持续24-48小时来溶解PMMA微球体。
实施例4：植入
生产直径300-500um，长5mm的杆状组织整合性传感器，将其置于19-23号插入针、套管针、改装的活检装置或经工程改造用于皮下注射的其它装置。该传感器任选在插入前脱水或压缩以使其用于更小的插入针。
插入后，挑起皮肤以使插入的针头在皮肤表面下1-4mm平行于皮肤表面。使用流体或反向位移活塞(或套管针)，随着抽回注射器将传感器置于组织中。插入位点包括任何皮下区域，一般为腹部、手臂和大腿。
实施例5：测量
在移动电话、其它手持装置、计算机屏幕上或以其它可视形式，例如使用市售数据显示装置(例如来自麦德托尼克公司(Medtronic))收集、处理和显示来自传感器的数据。原始数据转换为分析物浓度或一些分析物浓度的非量化表示(例如，高、低、在范围内)。提供在任意特定时间点的值或趋势(随时间变化的图表)或一段时期的总结性统计。任选地，提供数据质量的指示。
本文中提及的所有专利、专利申请和出版物均以参考的方式用全文纳入本文。
尽管出于理解清楚的目的，本发明通过说明和示例的方式提供了一些细节，但本领域技术人员可理解在不偏离本发明的精神或范围的情况下可实施各种改变和改进。因此，上述说明和实施例不应理解为是限制性的。

Claims (15)

1.一种用于检测分析物的组织整合性传感器，
所述传感器包括组织整合性支架；
和一个或多个传感部分，其中所述传感部分在所述分析物存在时产生可检测信号；并且
其中所述传感器在置入对象组织时还提供对所述分析物的检测。
2.如权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述支架由一个或多个传感部分组成。
3.如权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述支架包含聚合物。
4.如权利要求1至3任一项所述的传感器，其特征在于，所述聚合物包括水凝胶。
5.如权利要求1至4任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感部分嵌入所述支架。
6.如权利要求1至4任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感部分结合于所述支架外部。
7.如权利要求1至6中任一项所述的传感器，其特征在于，所述聚合物还包含所述传感部分外部的涂层。
8.如权利要求1至7中任一项所述的传感器，其特征在于，所述支架是多孔支架且所述支架的至少两个所述孔相互连接。
9.如权利要求1至8中任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感部分包括微球体或纳米球体。
10.如权利要求1至9中任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感器包括多层结构。
11.如权利要求1-10中任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感器包含一种或多种纤维。
12.如权利要求1-11中任一项所述的传感器，其特征在于，所述传感器还包含一个或多个校准部分。
13.一种检测分析物的系统，所述系统包括：
如权利要求1-12所述的组织整合性传感器；和
生成或测量由传感部分产生的所述信号的模块。
14.如权利要求13所述的系统，其特征在于，所述系统还包括选自下组的部件：检测器、信号接收器、信号传输器、信号处理器部件、能量储存部件、数据储存部件、数据传输器、数据显示装置、数据处理部件及其组合。
15.一种检测对象组织中分析物的方法，所述方法包括：
将如权利要求1-12所述的传感器整合至所述组织；以及检测所述分析物的存在。
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