KR101690535B1 - 조직-일체화 센서 - Google Patents

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Abstract

조직-일체화 바이오센서, 이들 센서를 포함하는 시스템 및 하나 이상의 분석 물질을 검출하기 위한 이들 센서 및 시스템의 사용 방법이 제공된다.

Description

조직-일체화 센서{TISSUE-INTEGRATING SENSORS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2010년 10월 6일에 출원된 미국 가 출원 제61/390,252호의 우선권과 이득을 주장하며, 이 발명의 전체 내용은 참고자료로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 바이오센서의 분야이다.
많은 상태의 관리에서, 생체 내 분석물질의 정기적인 측정이 필요하다. 생리, 대사, 또는 피로 상태의 변화를 연속적으로 정확하게 측정하는 센서를 인체 내부에 이식하고; 생체 내 생체위협 물질 또는 치료제의 농도를 측정하고; 증상의 발병에 앞서 질환의 조기 검출을 제공하는 것이 의학 및 군대 둘 다의 오랜 목표였다. 최소 사용자 유지로 이렇게 비침습적으로 하는 것이 필수적이고, 몇 개월 내지 몇 년의 센서 수명이 실제 사용자 환경에서 중요하다.
예를 들어, 혈액 중의 글루코스 측정은 당뇨병 환자에게 정확한 인슐린 투여량을 보장하기 위해 필수적이다. 더욱이, 당뇨병 환자의 장기 간호에서 혈액 글루코스 수준의 더 나은 조절은 당뇨병과 종종 관련된 망막병증, 순환 문제 및 다른 변성 질환의 발병을 예방하지 못한다면, 지연시킬 수 있다는 것이 증명되었다. 따라서 당뇨병 환자에 의한 혈액 글루코스 수준의 신뢰할 수 있는 정확한 자가-모니터링이 필요하다.
현재, 혈액 글루코스는 상업적으로 입수가능한 열량측정 시험 스트립 또는 전기화학 바이오센서(예를 들어, 효소 전극)의 사용으로 당뇨병 환자에 의해 모니터링되며, 이것은 둘 다 혈액의 적합한 양을 회수하고 각 시간에 측정이 행해지는 란세트(lancet)-타입 기구의 정기적인 사용을 요한다. 평균적으로, 당뇨병 환자의 대다수는 혈액 글루코스를 측정하기 위해 1일 2회 이러한 기구를 사용한다. 그러나, 미국 National Institutes of Health는 혈액 글루코스 시험이 적어도 1일 4회 수행되어야 한다고 최근에 권장하였고, 이 권장은 American Diabetes Association에 의해 홍보되었다. 혈액 글루코스 시험 빈도의 이러한 증가는 재정 비용에 관하여 그리고 통증 및 불편에 관하여 둘 다 당뇨병 환자에게, 특히 손가락끝으로부터 혈액을 뽑기 위해 란세트를 정기적으로 실행해야 하는 장기 당뇨병자에게 상당한 부담을 부과한다. 따라서, 환자로부터 혈액을 뽑는 단계를 포함하지 않는 더 나은 장기간 글루코스 모니터링 시스템이 분명히 필요하다.
지난 몇십 년에 걸쳐, 빈번하거나 또는 연속적인 모니터링을 제공하는 이식된 센서를 개발하려는 많은 시도가 있었다. 예를 들어, 1986년 5월 6일에 출원된 Gough et al.의 미국 특허 제4,703,756호는 글루코스 및 산소 수준을 모니터링하도록 신체에 이식하기 위한 센서 모듈을 기술한다. 그러나, 전기 고장, 분석물질 인식 요소(전형적으로, 효소)의 분해, 성분 분해 및 박리로 인하여, 이들 센서는 비교적 짧은 기간의 시간(예를 들어, 몇 시간 내지 며칠) 후 전형적으로 고장난다. 생체 내 센서의 다른 주요 실패 모드는 센서 자체의 고장이 아닌, 오히려 센서의 이식으로 인하여 센서에 바로 인접한 조직의 변화이다. 센서의 계면에서의 조직은 더이상 전체 신체 상태 또는 질환 상태 또는 관심의 분석물질을 표시하지 않는 방식으로 변한다.
미국 특허 제7,228,159호는 진피로 주사하기 위해 생분해성 매트릭스에 삽입된 다수의 비생분해성 감지 입자를 포함하는 센서를 기술한다. 그러나, 매트릭스가 분해함에 따라, 감지 입자는 대식세포에 의해 섭취되고 이식 부위로부터 제거된다. 유사하게, 미국 특허 제6,671,527호는 표피에 주사되어 피부의 정상적인 벗겨짐(normal sloughing)으로 인하여 시간이 지남에 따라 튀어나오는 센서를 기술한다. 미국 특허 출원 제2009/0131773호는 적당한 경쟁 결합 어세이의 적어도 2개의 다른 변종으로 구성된 탄수화물(예를 들어, 글루코스) 센서를 기술한다.
Nielsen et al.(2009) J. Diabetes Science and Technology 3(1):98-109, Billingsley et al.(2010) Anal . Chem . 82(9):3707-3713 및 McShane et al.(2000) IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine 19:36-45는 분석물질-감지 미크로구체 또는 나노구체의 이식을 기술한다. 이들 개별 감지 입자는 그것들이 너무 작으면 대식세포에 의해 먹혀서 조직을 통해 이동할 수 있는데, 이것은 설명에 대해 바람직하지 않고 비제어된 방식으로 형광 신호 분산을 가지기 위해 바람직하지 않다. 감지 입자가 너무 커서 대식세포에 의해 먹힐 수 없다면, 그것은 이식물에 대하여 모세관의 근접을 제한하는 전형적인 이물질 반응(FBR)을 받는다. 센서가 무혈관 조직에 의해 캡슐화되기 때문에 혈액 매개 분석물질을 정확하게 감지하는 능력을 상실하고, 그것이 식세포(작은 입자)에 의해 삼켜지기 때문에 글루코스와 같은 성분에 대해 감지되기 위해 필요한 구획인 간질액(interstitial fluid)과의 접촉을 상실한다. 그러므로, 현재 감지 기술은 신체에서 단지 짧은 시간(예를 들어, 상업적으로 입수가능한 센서를 위한 2-7일) 후 전형적으로 실패한다.
따라서, 센서를 둘러싼 간질액이 근처 모세관과 꾸준하고 신속한 평형에 있도록 간질액과 접촉(내부 세포 환경이 아님)하여 있고 맥관구조에 가깝게 근접하여 있음으로써 장기간(예를 들어, 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년) 그리고 정확한 판독을 제공하도록 조직 일체화하는 감지 기술이 분명히 필요하다.
조직-일체화 센서, 이들 센서를 포함하는 시스템 및 다양한 분석물질을 측정하기 위한 이들 센서 및 시스템의 사용 방법이 본원에 개시된다.
현재, 신체 화학을 모니터링하기 위한 연속적인 분석물질 센서(미세투석, 전기화학, 피부 문신 센서, 등)는 계속해서 감퇴하는 모세관 밀도 및/또는 이물질 반응으로 인하여 정확한 장기간 데이터를 제공하지 않는다. 센서(감지 매질)로 그리고 그것을 통한 모세관의 일체화는 현재 존재하는 것보다 주요 개선점이다. 모세관 향상은 개선된 정확도 및 감소된 지연 시간이 생기게 한다.
한 양태에서, 분석물질을 검출하기 위한 조직-일체화 센서가 본원에 제공되며, 센서는 조직-일체화 스캐폴드; 및 하나 이상의 감지부를 포함하고, 감지부는 분석물질의 존재하에 검출가능한 신호를 생성하고; 또한 센서는 대상의 조직에 위치될 때(예를 들어, 이식됨) 분석물질의 검출을 제공한다. 본원에 기술된 조직-일체화 센서는 분석물질(들)의 장기간 검출을 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 하나 이상의 감지부(예를 들어, 스캐폴드에 형성된 중합체 감지부)로 구성된다. 조직-일체화 센서는 하나 이상의 중합체, 예를 들어 하나 이상의 히드로겔을 포함할 수 있다. 감지부는 스캐폴드에 삽입되거나 및/또는 외부에 부착될 수 있거나 혹은 스캐폴드 자체를 형성할 수 있다. 특정 구체예에서, 스캐폴드는 다공성이고, 또한 기공의 적어도 2개는 서로 연결된다. 특정 구체예에서, 감지부는 미크로구체 또는 나노구체를 포함한다. 본원에 기술된 센서 중 어떤 것은 하나 이상의 층(하나 이상의 층 중에 감지부를 가짐) 및/또는 하나 이상의 섬유를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 센서 중 어떤 것은 추가 성분, 예를 들어, 센서의 외부에서의 코팅 및/또는 예를 들어 감지부로부터 검출된 신호를 보정하기 위한 하나 이상의 추가 기준(보정)부를 더 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 분석물질을 검출하기 위한 시스템이 본원에 제공되며, 시스템은 본원에 기술된 하나 이상의 조직-일체화 센서; 및 감지부에 의해 생성된 신호(예를 들어, 빛을 방출하도록 감지부를 야기하는 빛)를 발생시키거나 및/또는 측정하는 인터로게이터를 포함한다. 특정 구체예에서, 시스템은 검출기, 신호 수신기, 신호 전송기, 신호 처리 부품, 에너지 저장 부품, 데이터 저장 부품, 데이터 전송기, 데이터 디스플레이 장치, 데이터 처리 부품 및 그것들의 조합 중 하나 이상을 더 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 센서 및 시스템을 제조하고 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 대상의 조직에서 분석물질을 검출하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 센서를 조직에 일체화하는 단계 및 분석물질의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
도 1은 기공 및 고체 스캐폴드 부분을 나타내는 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다.
도 2a 내지 2e는 조직에 이식 후 본원에 기술된 예시적인 조직 일체화 이식물의 단면을 묘사하고 대상에 이식 후 기공으로 조직 내부성장을 나타낸다. 도 2a는 도 1에 나타낸 장치의 부분(박스형 영역)의 개략적인 단면이다. 도 2b 및 2c는 본원에 기술된 센서의 이식 후 1주(도 2b) 또는 2주(도 2c)의 이식된 센서를 포함하는 조직의 단면을 나타낸 조직학 사진의 복사이다. 도 2d 및 2e는 센서의 이식 후 1주(도 2d) 및 1개월(도 2e)의 이식된 센서를 포함하는 조직의 단면을 나타내는 면역조직화학 사진(CD31에 대한 모세관의 염색)의 복사이다.
도 3은 감지부가 고체 스캐폴드 부분 내에 삽입된(물리적으로 포집되거나 또는 화학적으로 결합됨) 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물(또한, 감지 매질로 알려짐)의 단면(도 1의 박스형 영역)을 묘사한다.
도 4는 감지부가 고체 스캐폴드 부분의 표면에 부착된 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 부분(도 1의 박스형 영역)의 단면을 묘사한다.
도 5는 감지부에 또는 그 위에서 외부 코팅을 더 포함하는 도 4에 나타난 예시적인 조직-일체화 이식물(도 1의 박스형 영역)의 단면을 묘사한다.
도 6은 함께 결합된 입자의 형태로 감지부로부터 고체 스캐폴드 부분이 만들어진 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면(도 1의 박스형 영역)을 묘사한다.
도 7은 감지 재료로 구성된 중합체로부터 고체 스캐폴드 부분이 만들어진 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면(도 1의 박스형 영역)을 묘사한다.
도 8은 스캐폴드에 삽입된 추가부(예를 들어, 보정을 위한 기준 입자)를 더 포함하는 도 3에 나타난 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다.
도 9a 내지 9f는 본원에 기술된 예시적인 센서의 개괄도 및 단면이다. 도 9a는 감지부가 스캐폴드에 삽입된 예시적인 단일-층(예를 들어, 단일층 섬유) 원통형 감지 매질(조직 일체화 센서) 구체예를 나타내고, 도 9b는 감지부가 스캐폴드의 표면에 부착된 구체예를 나타낸다. 도 9c는 센서 내에 삽입된, 표면에 감지 매질을 포함하는 구체예의 개괄도를 묘사한다. 도 9d는 본원에 기술된 예시적인 센서의 단면을 묘사한다. 도 9e 및 9f는 감지부를 함유하는 하나 이상의 섬유를 포함하는 본원에 기술된 예시적인 센서의 개괄도이다.
도 10a 및 10b는 본원에 기술된 예시적인 다층 원통형 감지 매질(조직 일체화 센서)의 개괄도이다. 도 10a는 감지부가 내부층에 삽입된 2개의 층을 갖는 구체예를 나타낸다. 도 10b는 중공 코어 및 거기에 삽입된 감지부를 함유하는 외부층을 갖는 구체예를 나타낸다.
도 11은 도 9a에 나타낸 예시적인 감지 매질의 단면이다.
도 12는 도 9b에 나타낸 예시적인 감지 매질의 단면이다.
도 13은 스캐폴드의 표면에 감지부의 외부에 코팅을 더 포함하는 도 12에 나타낸 예시적인 감지 매질의 단면이다.
도 14는 스캐폴드가 중합체로부터 만들어지고 중합체 자체는 감지부로 구성된 본원에 기술된 예시적인 감지 이식물의 전체(예를 들어, 원통으로 형태됨) 또는 부분(예를 들어, 개별 섬유)의 단면이다.
도 15는 감지 매질이 내부층에 삽입된, 다층을 포함하는 예시적인 감지 이식물의 전체(예를 들어, 원통으로 형태됨) 또는 부분(예를 들어, 개별 섬유)의 단면이다.
도 16은 감지 매질이 외부층에 삽입된, 다층을 포함하는 예시적인 감지 이식물의 전체(예를 들어, 원통으로 형태됨) 또는 부분(예를 들어, 개별 섬유)의 단면이다.
도 17은 감지 매질이 중공 코어를 둘러싼 층에 삽입된 예시적인 중공 원통으로 형태화된 센서(또는 센서의 개별 섬유)의 단면이다.
도 18은 대상의 피부에 이식 후 본원에 기술된 감지 매질 이식물의 개략적인 단면 묘사이다.
도 19a 내지 19c는 조직-일체화, 혈관화 센서 및 인터로게이터를 포함하는 예시적인 시스템을 개략적으로 나타낸다.
도 20a 및 20b는 Invitrogen으로부터의 qtracker 800 양자점을 포함하는 기준 이식물로 생성된 기준부("QD") 및 본원에 기술된 산소 감지 매질("OD")을 포함하는 대상(마우스)의 사진을 나타낸다. 이식물은 마우스 피부의 표면 아래 약 2 mm에 트로카로 주사되었다. 마우스는 535 nm의 여기로 Caliper 전체 동물 이미징 시스템(IVIS™)으로 이미지화되었고, 발광은 산소화(도 20a) 및 탈산소화 조건(도 20b)하에서 760 nm에서 수집되었다. 나타낸 바와 같이, 기준 이식물(기준부 포함)("QD")은 탈산소화 조건에서 그것의 신호를 유지한 반면, 산소 감지 매질("OD")은 산소 농도로 조절되었다.
도 21은 본원에 기술된 바와 같이(실시예 2) 글루코스 센서로부터 글루코스 모니터링을 묘사하는 그래프이다. 데이터는 글루코스 농도의 함수로서 PDP 방출의 퍼센트 변화를 나타낸다. 글루코스 센서 스캐폴드 재료의 디스크는 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 직사각형 조각(미크로범위 슬라이드-형태)으로부터 펀칭되었다. 센서 스캐폴드 디스크는 내장된 플로우리미터(flourimeter)를 갖는 자동화된 플로우-스루(flow-through) 시스템 내부에 고정되었다. 다양한 농도의 글루코스 용액(PBS 중)이 센서 스캐폴드 디스크 위에서 흘려졌다. 형광 및 수명 판독내용은 연속적 실행에 걸쳐 다양한 글루코스 농도에서 수집되었다. 베이스라인(제로 글루코스 농도)과 비교해 센서 신호의 변화의 플롯을 아래에 나타낸다.
생체 내 분석물질의 정확한 선택적으로 장기간 측정에 유용한 조직-일체화 센서가 본원에 기술된다. 다양한 생화학 분석물질의 광학 검출에 대한 이들 센서의 사용 방법이 또한 본원에 기술된다. 가역 결합 리간드 및/또는 화학을 사용하여, 본원에 기술된 이식가능한 센서, 시스템 및 방법은 선택적으로 어떤 타입의 이식가능한 하드웨어 및/또는 효소 및 전기화학 검출 방법을 사용하지 않고, 다양한 생화학 분석물질의 데이터의 연속적인 또는 반연속적인(semi-continuous) 수집을 위해 제공한다.
특히, 본 발명의 대상인 조직-일체화 센서는 혈관에 양호하게 접촉(가깝게 근접)하여 있고 간질액의 측정에 직접 접근을 가진다. 조직-일체화 스캐폴드는 감지 매질에 및/또는 근처에 모세관 성장을 조장한다. 감지 매질은 전자장치가 없어서 전자장치를 함유하는 이식물보다 신체에 덜 이질적인 것 같게 한다. 추가로 조직-일체화 감지 매질은 조직의 텍스처에 가까운 모듈러스(modulus)를 갖고, 따라서 조직의 일체성을 향상시킨다.
따라서, 다른 장치와 달리, 본원에 기술된 센서는 모세관이 센서의 모든 영역(예를 들어, 표면에 그리고 내부에)에 가깝게 근접하여 성장하는 것을 허용하는데, 이것은 장기간에 걸쳐 정확한 분석물질 측정을 가져온다. 나노-크기 감지 요소에서 스캐폴드의 삽입, 부착 또는 형성은 센서에 및/또는 센서 주변에 조직 및 모세관의 내부성장을 허용하는 조직-일체화 감지 매질을 가져온다. 조직 일체화 센서는 이물질 반응을 최소화하고 및/또는 혈관화(vascularization)를 촉진시킨다. 센서에 직접 그리고 그것을 통한 모세관 성장은 혈액에서 관심의 분석물질(예를 들어, 글루코스, 락테이트, 피루베이트, 코르티솔, 이온, 단백질, 핵산, 알콜, 우레아, 등)에 방해 없는 접근을 허용한다. 센서의 모든 영역에 대한 조직 일체화 및 모세관의 근접의 수준은 혈액에서 분석물질 농도와 감지 매질을 둘러싼 조직에서 분석물질 농도 간에 밀접하고 안정한 관계를 제공할 것이다.
본원에 기술된 장치 및 방법의 이점은 (1) 대상으로 일체화하는 장치를 제공하는 것(예를 들어, 조직 및/또는 모세관 내부성장을 통해); (2) 신체의 적소에 감지 매질을 위치시키기 위해 필요한 수술이 없다는 것을 의미하는, 주사기 주사를 통해 이식될 수 있는 장치를 제공하는 것; (3) 신체에 센서 전자장치를 포함하지 않는 장치를 제공하는 것; (4) 조직으로 더 나은 수용을 허용하도록 실제 조직과 더욱 유사한 성질을 갖는 재료(들)를 포함하는 장치(예를 들어, 조직의 모듈러스와 더욱 유사한 모듈러스 및 히드로겔 수분함량)를 제공하는 것; (5) 오랜 기간의 시간(예를 들어, 1주보다 긴, 전형적으로 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년) 동안 분석물질(들)을 정확하게 평가하는 장치를 제공하는 것 및/또는 (6) 증가된 환자의 편안함 및 신체에 의한 더 나은 수용을 가져올 작은 치수의 장치를 제공하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 내용에서 분명히 달리 나타내지 않는 한 복수 언급을 포함하는 것을 주목하여야 한다.
정의
용어 "조직 일체화"는 살아있는 조직에 일체화될 때 조직의 혈관(예를 들어, 모세관)과 가깝게 근접하여 있는 재료(예를 들어, 스캐폴드)를 의미한다. "가깝게 근접"은 조직으로 이식된 재료(스캐폴드) 내의 어떤 지점으로부터 가장 가까운 혈관까지의 평균 거리가 자연(본래) 조직의 어떤 지점으로부터 가장 가까운 혈관까지의 평균 거리보다 100미크론 이하로 큰 것을 의미한다.
"장기간"은 이식물이 약 7일보다 큰, 예를 들어 몇 주, 몇 개월, 또는 몇 년 동안 분석물질을 감지하는 것을 의미한다.
"생분해성" 또는 "생흡수성"은 며칠 내지 몇 주 내지 몇 개월 또는 몇 년의 범위의 시간 기간에 걸쳐 대상의 몸체에 의해 괴멸될 수 있는 재료를 의미한다.
"수용성"은 재료의 분자가 물에 용해될 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 생분해성 재료는 수용성 생체재료를 포함할 수 있다.
"히드로겔"은 용매(예를 들어, 물)를 흡수하고, 식별할만한 용해 없이 신속한 팽윤을 당하고, 가역 변형이 가능한 3차원 네트워크를 유지하는 재료를 의미한다.
감지 매질
대상에 이식하기 위한 센서(또는 감지 매질)가 본원에 기술된다. 센서는 조직-일체화 스캐폴드 및 적어도 하나의 감지부로 구성된다.
A. 조직 일체화 스캐폴드
본원에 기술된 센서는 조직-일체화 스캐폴드(또한, 매트릭스로 언급됨) 재료를 전형적으로 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조직-일체화 스캐폴드는 스캐폴드가 조직-일체화 및/또는 혈관화를 촉진하도록 하는 재료 및/또는 미크로-구조물로 구축될 수 있다. 예를 들어, 다공성 스캐폴드는 조직 생체재료 고정을 제공하고 기공을 통해 내부성장을 촉진시킨다. 결과되는 조직 성장의 "통로" 또는 "채널" 패턴은 시간이 지남에 따라 지속되고 숙주 세포 일체화를 촉진하는 건강한 공간-충전 덩어리이다. 본원에 기술된 생체재료의 기공의 대부분 또는 모두는 바람직하게는 서로 연결되어있다(공-연속적임). 생체재료의 공-연속적인 기공 구조는 이식물에서 세포의 공간-충전 내부성장을 촉진하는데, 이것은 차례로 이물질 반응을 제한하고 이식물이 센서로서 작용하는 능력의 장기간(1주일 이상 내지 몇 년 이하) 지속성을 이끈다. 조직 일체화 스캐폴드를 제공하는 대안의 구조는 섬유(예를 들어, 1 내지 10미크론 또는 그 이상, 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10미크론 또는 그 이상의 직경)를 포함하는데, 이것은 랜덤하지 않거나 또는 랜덤한 구조로 배열될 수 있다. 조직-일체화 스캐폴드(어떤 구조도 됨)는 다광자 중합 기술에 의해 또한 형성될 수 있다. Kaehr et al.(2008) Proc . Nat'l . Acad . Sci . USA 105(26):8850-8854; Nielson et al.(2009) Small 1:120-125; Kasprzak, Doctoral Dissertation, Georgia Institute of Technology, May 2009.
본 발명의 조직-일체화 스캐폴드는 합성 중합체, 자연-발생 물질, 또는 그것들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 어떤 재료도 포함할 수 있다. 예시적인 합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 실리콘 고무, 폴리([엡실론]-카프로락톤) 디메틸아크릴레이트, 폴리술폰, (폴리)메틸 메타크릴레이트(PMMA), 용해성 Teflon-AF, (폴리)에틸렌테레프탈레이트(PET, Dacron), 나일론, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 및 그것들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 자연-발생 재료는 섬유상 또는 구형 단백질, 복합체 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 세포외 매트릭스, 또는 그것들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 중합체 스캐폴드는 모든 타입의 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산, 알긴산, 데스민, 베르시칸, 세포기질(matricellular) 단백질, 예컨대 SPARC(오스테오넥틴), 오스테오폰틴, 트롬보스폰딘 1 및 2, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 알부민, 키토산 등을 포함할 수 있다. 자연 중합체는 스캐폴드로서 또는 첨가제로서 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 히드로겔을 포함한다. 예를 들어, 중합체 스캐폴드는 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), pHEMA를 반응시킴으로써 히드로겔을 포함할 수 있다. 더욱이, 다양한 공단량체는 히드로겔(예를 들어, PEG, NVP, MAA)의 친수성, 기계적 및 팽윤 성질을 변화시키도록 조합하여 사용될 수 있다. 중합체의 비제한 예는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, N,N-디메틸아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트(다양한 분자량), 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트 및 그것들의 조합을 포함한다. 가교제의 비제한 예는 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)(n) 디아크릴레이트(다양한 분자량), 에톡시화 트리메틸로프로판 트리아크릴레이트, 비스아크릴아미드 및 그것들의 조합을 포함한다. 개시제의 비제한 예는 Irgacure Series(UV), 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(열), 과황산암모늄(APS)(열)을 포함한다.
조직-일체화 스캐폴드는 구형-템플레이트 히드로겔, 예를 들어 Ratner, et al의 미국 특허 공보 제2008/0075752호에 기술된 역(inverse) 콜로이드 결정 또는 다른 조직 일체화 재료일 수 있다.
스캐폴드는 신체에 의해서(생분해성) 또는 분해 과정을 시작하거나 또는 가속시키는 외부 개시제(예를 들어, UV, 초음파, 라디오 주파수, 또는 분해를 개시하기 위한 다른 외인원)의 적용에 의해 분해가능하게 될 수 있다. 예를 들어, 조직-일체화 스캐폴드는 알지네이트, 폴리(락트산), 폴리(비닐 알콜), 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 미세다공성 폴리에스테르, 미세다공성 폴리에테르 및 가교 콜라겐의 분해성 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 어떤 생분해성 또는 생체재흡수성(bioresorbable) 중합체가 포함될 수 있다. 한 구체적인 예는 Phelps, et al(2010) Proc . Nat'l . Acad . Sci. USA 107(8):3323-3328에 의해 기술된 바와 같이 VEGF 및 아크릴화된 프로테아제-분해성 펩티드 및 폴리(에틸렌 글리콜)-디아크릴레이트의 UV-광중합이다.
다른 구체적인 예는 Kloxin et al(2009) Science 324:59-63 및 미국 특허 제6,013,122호에 기술된 중합체이며, 이것의 분해는 외인성 에너지 형태에 노출을 통해 제어되고 이뿐만 아니라 Alexeev et al.(2003) Anal . Chem. 75:2316-2323; Badylak et al.(2008) Seminars in Immunology 20:109-116; Bridges et al.(2010) 94(1):252-258; Isenhath et al.(2007) Research 83A:915-922; Marshall et al.(2004) Polymer Preprints , American Chemical Society , Division of Polymer Chemistry 45:100-101; Phelps et al.(2010) Proc Nat'l Acad Sci U S A. 107(8):3323-8; Ostendorf and Chichkov(2006) Two Photon Polymer : A New Approach to MicroMachining , Photonics Spectra; Ozdemir et al.(2005) Experimental and Clinical Research , Plast . Reconstr . Surg. 115:183; 미국 특허 공보 제20080075752호; Sanders et al.(2003) Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181-1187; Sanders et al.(2002) Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222-227; Sanders et al.(2003) Journal of Biomedical Materials Research 65(4):462-467; Sanders et al.(2005) Biomaterials 26:813-818; Sanders et al.(2005) Journal of Biomedical Materials Research Part A 72(3):335-342; Sanders(2003) Journal of Biomedical Materials Research 67(4):1412-1416; Sanders et al.(2000) Journal of Biomedical Materials Research 52(1):231-237; 및 Young Min Ju et al.(2008) J Biomed Mater Res 87A:136-146에 기술된 중합체들이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조직-일체화 스캐폴드는 조직 반응 변형제가 조직-일체화 및 혈관화를 촉진하거나 향상시키기 위해 스캐폴드 재료로부터 방출되도록 구축된다.
게다가, 본 발명의 조직-일체화 스캐폴드는 중공 또는 분해성, 혈관형성, 또는 다른 물질(예를 들어, 줄기 세포)로 충전되는 도관, 기공 또는 포켓을 가지도록 구축될 수 있다. 상기 나타된 바와 같이, 일단 신체에서, 도관, 기공 또는 포켓을 충전하는 재료의 생분해는 재료와 일체화하는 모세관을 포함하는 조직에 대한 공간을 만든다. 도관, 기공 또는 포켓을 먼저 충전하는 분해성 재료는 스캐폴드 내의 혈관 성장 또는 조직 성장을 향상시킬 수 있다. 이 구조는 새로운 혈관 형성을 촉진하고, 이식물 내에 그리고 이식물 주위에 건강하게 생존할 수 있는 조직을 유지시킨다.
본 발명의 조직-일체화 스캐폴드는 관심의 분석물질에 투과할 수 있도록 구축될 수 있다(예를 들어, 글루코스는 조직-일체화 히드로겔 스캐폴드로 확산할 수 있고 히드로겔 매트릭스 내에 삽입된 감지부에 도달할 수 있음).
도 1은 본원에 기술된 다공성 조직-일체화 이식물의 예시적인 구체예를 묘사한다. 전체로서 장치는 일반적으로 10으로 지칭되고, 3차원 블록의 단면으로 나타낸다. 도 1은 모든 기공(5)이 서로 연결된 구체예를 나타낸다. 기공(5)은 고체 스캐폴드 부분(15) 내에 있다.
도 2a는 이식 및 조직 내부성장 후 본원에 기술된 다공성 조직-일체화 이식물의 예시적인 구체예를 묘사한다. 스캐폴드(15)는 이식 후 이식물에 그리고 그 주위에 혈관(45), 세포(50) 및 세포외 매트릭스 재료(55)(예를 들어, 콜라겐)의 다음 성장을 나타낸다. 도 2b 및 2c는 본원에 기술된 바와 같이 일체화된 이식물(15)을 포함하는 조직(래트 피부)의 조직학 사진을 나타낸다. 도 2b는 이식 후 1주의 조직의 이식물을 나타내고 도 2c는 Sprague-Dawley 래트에 이식 후 1개월의 이식물을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 조직(19)은 상당한 이물질 반응 없이 조직의 혈관에 가깝게 근접하여 이식물을 유지하면서 이식물에서 성장한다. 도 2d 및 2e는 Sprague-Dawley 래트의 피부(피하)로 이식 후 1주(도 2d) 및 1개월(도 2e)의 맥관구조(CD31 항체 사용)에 대한 면역조직화학 염색을 나타내는 사진의 복사이다. 스캐폴드의 대략의 경계(16)뿐만 아니라 이식된 스캐폴드로 모세관 내부성장(18)을 나타낸다.
특정 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 감지부 단독으로 또는 주로 감지부로 구성된다(예를 들어, 도 5 및 6 참조). 예를 들어, 감지 입자는 어떤 적합한 방법(화학, 접착제, 열, 등)을 사용하여 함께 결합될 수 있다. 특정 구체예에서, 감지 입자는 중합체, 예를 들어 PEG-코팅 입자(예를 들어, 미크로구체)를 포함한다. 다른 구체예에서, 스캐폴드는 자체가 감지부로 구성된 중합체를 포함한다. 도 6 참조.
조직 일체화 이식물은 블록-유사(또는 어떤 두께), 정육면체-유사, 디스크-형태, 원통형, 난형, 둥근형, 랜덤하거나 또는 랜덤하지 않은 구조의 섬유 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 어떤 적합한 형태일 수 있다. 특정 구체예에서, 센서는 하나 이상의 섬유를 포함하는데, 이것은 랜덤하지 않은 방식(예를 들어, 그리드, 층 그리드, 등, 도 9e 참조) 또는 랜덤한 방식(예를 들어, 도 9f 참조)으로 조직될 수 있다.
B. 감지부
본원에 기술된 조직-일체화 스캐폴드는 하나 이상의 분석물질을 검출하는 감지부와 전형적으로 조합된다(또는 그것으로 제조됨).
감지부에 의해 검출될 수 있는 분석물질의 비제한 예는 산소, 반응성 산소종, 글루코스, 락테이트, 피루베이트, 코르티솔, 크레티닌, 우레아, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바소프레신, 호르몬(예를 들어, 황체형성 호르몬), pH, 사이토킨, 케모킨, 에이코사노이드, 인슐린, 렙틴, 저분자 약물, 에탄올, 미오글로빈, 핵산(RNA, DNA), 단편, 폴리펩티드, 단일 아미노산 등을 포함한다.
어떤 적합한 부분은 분석물질 결합 분자(예를 들어, 글루코스 결합 단백질), 경쟁 결합 분자(예를 들어, 페닐보론산 기반 화학), 분석물질 특이적 효소(예를 들어, 글루코스 산화효소), 이온 감응 재료, 또는 다른 분석물질 감응 분자(예를 들어, 포르피린과 같은 산소 감응 염료)를 포함하나 이에 제한되지 않는 관심의 분석물질을 감지하는데 사용될 수 있다. 감지부는 예를 들어 미크로구체, 나노구체, 섬유, 등의 어떤 형태일 수 있다. 단일 이식물(조직-일체화 스캐폴드)은 다수의 감지부를 전형적으로 포함한다. 특정 구체예에서, 감지부는 모두 동일한 반면, 다른 구체예에서, 2가지 또는 그 이상의 감지부의 혼합물이 사용된다.
검출가능한 신호를 향상시키거나 또는 만들기 위해, 감지 분자는 수용체(예를 들어, 하나 이상의 형광단(형광체), 하나 이상의 금 입자, 하나 이상의 양자점 및/또는 하나 이상의 단일-벽 탄소 나노튜브)로 표지될 수 있다. 감지 분자는 팽윤, 광학 회절, 흡수 FRET의 변화, 퀀칭을 통해 신호를 또한 만들 수 있다.
적합한 감지 분자의 비제한 예는 글리코덴드리머 또는 덱스트란과의 염료 표지된 콘카나발린A(예를 들어, Ballerstedt et al.(1997) Anal . Chim . Acta 345:203-212 참고) 및 Takano, et al(2010) The Analyst 135:2334-2339뿐만 아니라 Vladimir et al.(2004) Clinical Chemistry 50:2353-2360; Aslan et al.(2005) Chem. 1;77(7):2007-14; Ballerstadt et al.(1997) Anal . Chim . Acta 345:203-212(1997); Billingsley et al.(2010) Anal . Chem 82(9):3707-3713; Brasuel et al.(2001) Anal. Chem 73(10):2221-2228; Brasuel, et al.(2003) The Analyst 128(10):1262-1267; Horgan et al.(2006) Biosensors and Bioelectronics 211838-1845; Ibey et al.(2005) Anal Chem 77:7039-7046; Nielsen et al.(2009) Journal of Diabetes Science and Technology 3(1):98-109; McShane et al.(2000) IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine 19:36-45; Mansouri & Schultz(1984) Bio / Technology 23:885-890; Rounds, et al.(2007) Journal of Fluorescence 17(1):57-63; Russell et al.(1999) Analytical Chemistry 71(15):3126-3132; Schultz et al.(1982) Diabetes Care 5:245-253; Srivastava, & McShane(2005) Journal of Microencapsulation 22(4):397-411; Srivastava et al.(2005) Biotechnology and Bioengineering 91(1):124-131; Takano et al.(2010) The Analyst 135:2334-2339에 의해 개발된 알콜 감응 옥소-박테리오클로린 유도체 형광 결합 단백질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
감지부 요소는 감지 분자 외에 다른 분자, 예컨대 담체 분자/중합체(예를 들어, 감지부 요소는 PEG 나노구체, 알지네이트 입자 또는 감지 분자를 함유하는 다른 담체 재료를 포함할 수 있음)를 포함할 수 있다. 감지부 요소는 어떤 분석물질을 감지하지 않지만, 보정기(예를 들어, 관심의 분석물질에 의해 조절된 신호가 보정을 위해 비교될 수 있는 기준 신호를 제공하는 어떤 물질 또는 기준 염료) 또는 안정제(예를 들어, 촉매효소(catalayse), 감지부를 보존하는 것을 돕는 어떤 자유-라디칼 스캐빈저(scavenger) 또는 다른 안정제)로서 역할을 하는 기준 분자 또는 안정화 분자를 또한 함유할 수 있다.
감지부 요소는 열 반응성 재료, 압력-반응성 재료 또는 팽윤하거나, 수축하거나, 광학 성질을 변화시키거나, 또는 자극에 반응하여 다른 측정가능한 성질을 변화시키는 재료들일 수 있다.
C. 감지 매질
조직-일체화 스캐폴드의 분석물질 감지부와의 조합은 이식가능한 감지 매질, 감지 매질, 조직 일체화 센서, 조직-일체화 바이오센서, 조직-일체화 감지 매질 또는 그것들의 변형으로 칭할 수 있다.
분석물질 감지부는 조직-일체화 센서를 제조하기 위해 다양한 방식으로 조직-일체화 스캐폴드와 조합될 수 있다. 일부 구체예에서 감지부는 스캐폴드 내에서 물리적으로 포집되거나 또는 화학적으로 결합된다. 다른 구체예에서, 감지부는 조직- 일체화 스캐폴드의 표면에 직접 부착(예를 들어, 공유 또는 비공유 결합을 통해)되고 외부 코팅에 의해 선택적으로 피복될 수 있다. 외부 코팅의 목적은 감지부를 적소에 유지시키고, 감지부를 외부 힘으로부터 보호하고, 다양한 분자의 확산을 제한/방지하거나 및/또는 원하는 외부 표면을 제공하고, 화학으로부터 감지 신호를 스캐폴드 및/또는 외부 검출기로 전도하거나 또는 변환시키는 것이 기술되나 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서 조직-일체화 스캐폴드 자체는 감지부로 구성되는데, 여기서 감지부는 함께 결합된(예를 들어, 화학적으로, 열에 의해, 압력에 의해, 등) 입자(구체 또는 다른 형태)의 형태이거나 또는 중합체 자체가 감지 능력(예를 들어, 자극-감응 중합체)을 제공한다.
다른 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 분명한 층들로 구성되는데, 여기서 감지부는 스캐폴드의 특정 층에 또는 그 안에 물리적으로 포집되거나 또는 화학적으로 결합되고, 다른 층은 다른 특징, 예컨대 기계적 강도, 탄성, 전도성 또는 다른 성질을 제공한다.
다른 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 자극(예를 들어, 관심의 분석물질의 농도, 온도, 또는 다른 자극)에 반응하여 팽윤하거나 또는 수축하는 중합체로 구성된다. 수축 또는 팽윤은 광학 변화(예를 들어, 광 회절로 인하여, 매트릭스 내에 함유된 금 나노입자들 사이의 거리의 변화, 또는 다른 상호작용(Aleexev et al 및 Aslan, et al))을 야기시킬 수 있다.
아래 표 1은 감지부가 조직-일체화 감지 매질에 대한 다양한 방식으로 조직-일체화 스캐폴드와 조합될 수 있는 방법을 나타내는 매트릭스를 제공한다.
감지 매질/ 스캐폴드 매트릭스
감지부
조직-일체화 스캐폴드
 감지 입자
(예를 들어, 글리코덴드리머를 갖는 ConA를 함유하는 PEG 미크로구체,
보고된 염료를 갖는 ApoGox를 함유하는 알지네이트 나노구체)		 감지 화학
(예를 들어, 화학 기반 보론산, 양자점 또는 금 나노-막대에 부착된 감지 화학)		 어떤 다른 형광 감지 어세이
(예를 들어, 포르피린 염료를 갖는 글루코스 산화효소)		 자극 반응부
(온도, 압력, 등)
투과성 생체재료 스캐폴드
(예를 들어, 히드로겔 ICC)(Kotov, Marshall)
 - 중합(스캐폴드 중합체의 메쉬 내에 함유된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조		 - 중합(스캐폴드 중합체의 메쉬 내에 함유된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조		 - 중합(스캐폴드 중합체의 메쉬 내에 함유된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조		 - 중합(스캐폴드 중합체의 메쉬 내에 함유된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조
비투과성과성 스캐폴드(ICC)
(예를 들어, Porex, MedPor)		 - 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집
자연 유도 스캐폴드
(예를 들어, 피브린, BSA, 콜라겐 합성 또는 탈세포화 ECM(sECM), Prestwich, Badylak, Taylor)		 - 자연 유도 매트릭스의 메쉬 내에 함유된 SM
- 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 자연 유도 매트릭스의 메쉬 내에 함유된 SM
- 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 자연 유도 매트릭스의 메쉬 내에 함유된 SM
- 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집		 - 자연 유도 매트릭스의 메쉬 내에 함유된 SM
- 표면에서 SM의 고정화
- 표면에서 SM의 물리적 포집
저섬유
(Sanders)		 - 중합(섬유 매트릭스에 포집된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조
- 다층 섬유(예를 들어, 감지층, 생체적합성 층, 안정화 또는 구조층, 보이드 또는 세포 도관)		 - 중합(섬유 매트릭스에 포집된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조
- 다층 섬유(예를 들어, 감지층, 생체적합성 층, 안정화 또는 구조층, 보이드 또는 세포 도관)		 - 중합(섬유 매트릭스에 포집된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조
- 다층 섬유(예를 들어, 감지층, 생체적합성 층, 안정화 또는 구조층, 보이드 또는 세포 도관)		 - 중합(섬유 매트릭스에 포집된 SM)
- 표면에서 SM의 고정화(접합 또는 물리적 포집)
- 감지부의 스캐폴드 제조
- 다층 섬유(예를 들어, 감지층, 생체적합성 층, 안정화 또는 구조층, 보이드 또는 세포 도관)
특정 구체예에서, 이식물(감지 매질)은 추가부(예를 들어, 감지부와 다른 비감지 또는 추가 감지부), 예를 들어 기준(또는 보정)부를 더 포함한다. 기준 또는 보정부는 염료, 형광 입자, 란탄족, 나노입자, 미크로구체, 양자점 혹은, 분석물질(예를 들어, 글루코스)의 존재로 인하여 그것의 신호가 변하지 않는 이식물의 다른 첨가제 또는 요소를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Chaudhary et al.(2009) Biotechnology and Bioengineering 104(6):1075-1085 참고. 기준(보정) 신호(들)의 변동이 감지 신호(들)를 보정하거나 또는 교정하기 위해 사용될 수 있다. 기준 신호는 이식물에 도달하는 광량의 변화(LED 또는 레이저원을 변동시키는 주변광 변화)로 인하여 변동할 수 있다. 감지 신호는 이식물에 도달하는 광량의 변동을 또한 받지만; 그러나 관심의 신호는 단지 분석물질(예를 들어, 글루코스) 변동에 기초하여 변동하는 것이 바람직하다. 그러므로 기준 신호는 그것이 글루코스 농도의 변화보다 다른 영향으로 인하여 변동할 때 감지 신호를 보정하거나 또는 교정하기 위해 사용된다. 기준 신호는 기준부 자체의 변화(예를 들어, 광분해, 화학 분해)로 인하여 또한 변동할 수 있다. 감지 신호(들)는 기준에 의해 보정 또는 교정을 허용하도록 동일한 분해 또는 기준에 관련될 수 있는 비율의 분해를 가진다. 기준 신호는 조직을 통해 광전파를 변화시키는 생리적 변동(예를 들어, 탈수, 산소화, 혈액 흐름)으로 인하여 또한 변동할 수 있다. 감지 신호는 동일한 방식 또는 기준 변동에 관련될 수 있는 방식으로 영향을 받고 이로써 하나 이상의 기준에 의해 감지 신호의 보정 또는 교정을 허용한다. 따라서, 감지 신호는 보정(기준)부로부터 얻어진 신호(들)를 기준으로 보정될 수 있다.
특정 구체예에서, 감지부는 글루코스를 검출하고 기준부는 산소(O2)를 측정(산소의 존재하에서 검출가능한 신호를 생성)하는 분자를 포함한다. 상기 나타낸 바와 같이, 감지부는 효소, 예를 들어 기질 글루코스에 특이적인 글루코스 산화효소를 포함할 수 있다. 글루코스 산화효소의 반응은 기질 글루코스가 D-글루코노-1,5-락톤으로 변환된 다음 글루콘산으로 가수분해한다. 산소가 소비되어 H2O2로 변환된다. 효소의 부근에서 O2의 환원은 포르피린 염료와 같은 O2-감응 형광 염료를 사용함으로써 측정될 수 있다. 이들 염료 분자는 O2의 존재하에 퀀칭되고, 그래서 GOx의 활성으로 인한 O2의 환원은 형광의 증가를 야기한다. 따라서 O2 보정부로부터 방출된 형광의 양은 센서의 글루코스의 농도에 비례한다.
조직에서 O2 농도는 또한 생리적으로 다양하고, 이로써 감지부에서 효소의 반응을 변화시키거나 또는 제한할 수 있다. 그러므로, 센서에서 O2 농도는 글루코스 농도와 관계없이 측정될 수 있다. 이러한 O2의 기준 측정은 감지부로부터 글루코스-특이적 신호가 만들어지도록 보정을 허용한다.
다른 구체예에서, pH의 변화를 야기하는 분석물질-특이적 효소는 예를 들어 감지부가 우레아를 측정하기 위해 사용되는 우레아제를 포함할 때, 분석물질-특이적 효소의 활성에서 보고하는 분석물질-특이적 염료와 다르거나 구별할 수 있는 방출 스펙트럼 피크를 갖는 분리된 pH-감응 형광 염료의 사용을 요한다.
추가 구체예에서, 감지부는 제 1형광 염료를 포함하고 기준 분자는 제 2(다른) 형광 염료를 포함한다. 상기 나타낸 바와 같이, 감지부는 리간드 수용체부 및 분석물질 유사체부를 포함하는 분석물질-특이적 화학을 이용할 수 있다. 분석물질 유사체부가 리간드 수용체부에 결합할 때, 결합 구성원 중 하나는 형광 염료로 표지되고 다른 결합 구성원은 형광 염료를 퀀칭하는 염료로 표지된다. 비제한 예는 콘카나발린A에 결합하는 글리코덴드리머를 포함하며, 콘카나발린A는 Alexafluor 647로 표지되고 글리코덴드리머는 QDY21 암 퀀처(dark quencher)로 표지된다. 콘카나발린A는 글루코스에 결합하고 글리코덴드리머는 콘카나발린A에 결합하기 위해 글루코스와 경쟁한다. 본 발명에 기술된 바와 같이 화학은 조직-일체화 스캐폴드 내에 고정되고 진피 또는 피하 조직에 이식된다. 조직의 글루코스를 측정하기 위해, 조직-일체화 스캐폴드는 이식물의 장기간 수명에 걸쳐 원하는 간격에서(예를 들어, 90일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 5-60분 마다) 650 nm 광으로 이식물 위의 피부의 상부에서 패치 리더로부터 조명된다. 검출된 형광 신호(예를 들어, Alexafluor 647과 같은 분자로부터)의 양은 조직에서 글루코스의 농도에 비례한다. 그러나, 본원에 기술된 이식물의 장기간 수명에 걸쳐, 염료는 광표백(photobleach)할 수 있고, 즉 주어진 글루코스 농도에서 피부를 통해 후방 방출되는 형광 신호의 양이 줄어든다. 따라서, 광표백으로 인한 형광의 감소는 분석물질이 실제보다 낮은 농도로 나타나게 만들 수 있다.
이 효과에 대해 보정하기 위해, 분리된 내부 광표백 대조가 사용된다. 특정 구체예에서, 분리된 내부 대조는 감지부에 포함된 형광 분자와 다른 제 2형광 염료(예를 들어, 감지부가 Alexafluor 647을 포함할 때 기준부의 Alexafluor 750)이며, 스캐폴드에 고정된 것이 포함된다. 기준부의 형광은 글루코스의 농도에 의해 영향 받지 않고, 제 1(예를 들어, Alexafluor 647) 및 제 2(예를 들어, Alexafluor 750) 형광 염료 둘 다는 예측가능하고 잘-특징화된 광표백 비율을 가진다. 감지부의 염료의 광표백에 대해 제어하기 위해, 형광은 염료 둘 다에 대해 측정된다. 그 다음 기준부에서 염료의 형광 값은 감지부에서 염료의 어떤 광표백에 대해 보정하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 조직 광학 변성에 대해 보정을 용이하게 하는 내부 기준 대조 재료가 사용될 수 있다. 조직-일체화 이식된 바이오센서는 피부의 표면 3-4 mm 아래에 전형적으로 존재한다. 피부에서 적외선 범위 근처의 여기 광 및 방출된 형광 빛은 빛이 리더 패치와 이식물 사이의 조직을 횡단하기 때문에 높게 산란되는 것이 잘 알려져 있다. 흡수 및 산란의 정도는 온도와 같은 물리적 성질 또는 혈액 관류, 수화, 및 멜라닌 농도의 변성을 포함하나 이에 제한되지 않는 조직 조성에 의해 영향을 받는다. 피부 변성은 사용자들 사이에 또는 단일 환자에 대한 다른 시점들 사이에 일어날 수 있고, 이들 변성은 분석물질-특이적 신호에 대한 정확한 신호를 야기하는 형광 여기 및 방출 신호에 영향을 줄 수 있다. 따라서 분석물질-특이적 형광과 구별할 수 있는 방출 스펙트럼을 갖는 분리된 형광 분자가 스캐폴드에 고정될 수 있다. 분자로부터의 형광은 분석물질-특이적 형광으로부터 별도로 측정되어 조직 조성에서 변성에 관해 알려주는 신호를 측정할 수 있다. 선택된 염료는 분석물질-특이적 염료로서 조직 변성에 유사한 반응을 가지는 것에 기초한다. 염료, 예컨대 Alexafluor 750, 다양한 양자점(QD's), 또는 란탄족 염료 나노결정은 모두 이 능력을 제공할 수 있다.
도 3 내지 8은 본원에 기술된 예시적인 조직 일체화 이식물의 단면을 묘사한다. 각 도에서, 단지 부분의 이식물이 묘사(예를 들어, 도 1의 박스형 영역)되고 기공(5)은 보이드로서 묘사된다. 특히, 도 3은 감지부(20)가 고체 스캐폴드 부분(15) 내에 삽입된 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다. 감지부(20)는 고체 스캐폴드 부분(15) 내에서 물리적으로 포집거나 및/또는 화학적으로 결합될 수 있다.
도 4는 감지부(20)가 고체 스캐폴드 부분(15)의 표면에 부착된(감지부가 기공(5) 내에 있음) 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다. 도 5는 감지부를 둘러싼 외부 코팅(30)을 더 포함하는 도 4에 나타난 예시적인 구체예의 단면을 묘사한다.
도 6은 함께 결합된 입자의 형태로 감지부(20)로부터 고체 스캐폴드 부분(15)이 만들어진 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다. 도 7은 중합체가 감지 재료로 구성된 중합체로부터 만들어진 고체 스캐폴드 부분(15)의 단면을 묘사한다.
도 8은 스캐폴드의 고체 부분(15)에 삽입된 추가부(40)를 더 포함하는 도 3에 나타난 예시적인 조직-일체화 이식물의 단면을 묘사한다. 추가부(40)는 예를 들어 분석물질 감지 신호가 보정 목적을 위해 비교될 수 있는 안정한 신호(예를 들어, 광학, 자성, 전기화학, 전기, 온도, 압력, 초음파, 음향, 방사선)를 제공하는 입자를 포함하나 이에 제한되지 않는 보정에 대한 기준 입자일 수 있다. 나타낸 바와 같이, 하나 이상의 다른 타입의 추가(기준)부가 사용될 수 있다.
도 9a-f, 10a 및 10b는 원통으로 형태화된 본원에 기술된 예시적인 조직-일체화 센서의 개괄도 및 단면이다. 도 9a는 스캐폴드(15)에 삽입된 감지부(20) 및 추가부(40)를 갖는 단일층 원통형 조직 스캐폴드(또는 개별 섬유)(15)를 포함하는 구체예를 나타낸다. 도 9b는 스캐폴드(15)의 표면에 부착된 감지부(20)를 갖는 단일층 원통형 조직 스캐폴드(또는 개별 섬유)(15)를 포함하는 구체예를 나타낸다. 도 9c는 감지부(20)가 표면에 부착되고 스캐폴드(15) 내에 삽입된 구체예를 나타낸다. 도 9d는 스캐폴드에 삽입된 감지부를 갖는 예시적인 센서의 단면이다. 도 9e 및 도 9f는 센서가 하나 이상의 섬유(17)로 구성된 예시적인 섬유상 구체예를 나타낸다. 도 10a는 스캐폴드(15)의 가장 내부층에 삽입된 감지부(20) 및 추가부(40)를 갖는 다(2개)층의 스캐폴드 재료(15)를 포함하는 구체예를 나타낸다. 도 10b는 외부층에 삽입된 감지부(20) 및 추가부(40)를 갖는 스캐폴드 재료(15)의 외부층을 갖는 중공 내부(17)를 포함하는 구체예를 나타낸다. 어떤 갯수의 층이 사용될 수 있고(동일하거나 또는 다른 재료로 구성됨), 감지부(및 선택적인 추가부)가 하나, 일부 또는 모든 층(및/또는 스캐폴드의 표면)에서 존재할 수 있는 것이 분명할 것이다.
도 11은 조직-일체화 스캐폴드(15)에 삽입된 감지부(20)를 포함하는 도 9a에 나타난 예시적인 감지 매질의 단면을 나타낸다. 도 12는 도 9b에 나타난 예시적인 감지 매질의 단면이고, 도 13은 스캐폴드(15)의 표면에 부착된 감지부(20)의 외부에 코팅(30)을 더 포함하는 도 12에 나타난 예시적인 감지 매질의 단면이다.
도 14는 스캐폴드(15)는 중합체로 만들어지고 중합체 자체는 감지부(20)로 구성된, 예시적인 원통으로 형태화된 센서 이식물(전체 장치) 또는 부분의 이식물(예를 들어, 개별 섬유)의 단면을 묘사한다.
도 15는 내부층(15)에 삽입된 감지부(20)를 갖는 2개 층의 스캐폴드(15, 16)를 포함하는 예시적인 다층 원통형 센서 이식물(또는 이식물의 개별 섬유)의 단면이다. 내부층(15) 및 외부층(16)은 동일하거나 또는 다른 중합체로 만들어질 수 있다. 도 16은 외부층(16)에 삽입된 감지부(20)를 갖는 2개 층의 스캐폴드(15, 16)를 포함하는 예시적인 다층 원통형 센서 이식물의 단면이다. 내부층(15) 및 외부층(16)은 동일하거나 또는 다른 중합체로 만들어질 수 있다. 도 17은 스캐폴드(15)에 삽입된 감지부(20)를 갖는 중공 코어(17)를 둘러싼 스캐폴드(15)를 포함하는 예시적인 중공 원통형 센서 이식물의 단면이다. 감지부를 갖거나 갖지 않는 추가 층이 또한 존재할 수 있고 동일하거나 또는 다른 재료로 만들어질 수 있다.
하나 이상의 원통형 형태 요소(예를 들어, 섬유)를 포함하는 조직-일체화 센서는 현재 입수가능한 이식물과 비교해 이물질 반응을 제거시키거나 또는 매우 감소시킨다. 게다가, 감지 매질의 모든 부분에 모세관 공급으로부터의 평균 확산 거리는 다른 알려진 센서와 달리 자연의 조직과 비교가능하다.
감지 매질(이식가능한 센서)의 전체 치수는 측정되는 대상 및/또는 분석물질(들)에 따라 다양한 것이 분명할 것이다. 전형적으로, 이식물은 약 0.001 mm 내지 2 mm의 두께(또는 그사이 어떤 값) 및 1 mm 내지 1 cm의 직경(또는 비원형 형태의 동등한 단면 영역, 예를 들어 길이/너비) 및 15 mm 또는 더 적은 길이, 예를 들어 2 mm 또는 더 적은 두께 및 10 mm 또는 더 적은 직경의 디스크 형태 센서일 것이다. 특정 구체예에서, 대략의 센서 크기는 약 100-1000미크론의 직경이고 길이가 0.25 mm 내지 10 mm이다. 디스크 형태의 조직-일체화 감지 매질의 크기는 전형적으로 2 mm 또는 더 적은 두께 및 10 mm 또는 더 적은 직경이다.
주사된 감지 매질은 조직-일체화 재료의 단일 조각일 수 있거나, 또는 조직-일체화 감지 재료의 몇 개의 조각 또는 입자일 수 있다. 그것은 담체 물질(예를 들어, 염수, 항염증성 약물 또는 다른 조직-반응 변형제를 갖는 PBS)로 주사될 수 있다. 더욱이, 감지 매질은 대상의 예를 들어, 어깨, 암(arm), 다리, 복부, 등을 포함하는 어떤 부분에 이식될 수 있다. 바람직하게는, 감지 매질은 피부, 예를 들어, 표피, 진피 및/또는 피부의 피하 층에 이식된다.
시스템
본 발명의 다른 양태는 포유동물 몸체 내에서 반연속적인, 연속적인 및/또는 장기간 사용하기 위한 조직-일체화 바이오센서 시스템이다. 본원에 기술된 바이오센서 시스템은 조직-일체화 바이오센서(상기 기술됨)를 포함한다. 다른 부품은 인터로게이터(interrogator), 조명기, 검출기, 신호 수신기, 신호 전송기, 신호 처리 부품, 에너지 저장 부품, 데이터 저장 부품, 데이터 전송기, 데이터 디스플레이, 데이터 처리 부품 및 그것들의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 이들 다른 부품은 센서 신호를 검출하도록 센서 위에 존재하는 착용가능한 패치에 포함될 수 있거나, 또는 측정을 실행하도록 이식된 센서 위에 주기적으로 유지되는 휴대용 또는 다른 장치에 일체화될 수 있다. 도 18 참조.
도 19는 인터로게이터를 포함하는 시스템의 예시적인 구체예를 나타낸다. 도 19a는 이식된 센서 위에 연속적으로 착용될 수 있는 인터로게이터 및/또는 검출기를 포함하는 패치(85)를 나타낸다. 도 19b는 연속적인 또는 별도의 측정을 검색(interrogate)하거나 및/또는 검출하도록 원하는 이식된 센서 위에 위치될 수 있는 모듈(90)을 나타낸다. 이러한 모듈의 비제한 예는 완드(wand) 등과 같은 휴대용 장치를 포함한다. 도 19c는 필드(95)가 대상을 원격으로 검색(모니터링)하는데 사용될 수 있는 방법을 묘사한다. 본원에 기술된 시스템 중 어떤 것은 센서로부터 얻어진 측정에 기초하여 대상에 하나 이상의 치료제(예를 들어, 분석물질)를 전달하는 추가 부품(97)(예를 들어, 폐쇄된 루프 인공 췌장을 형성하도록 글루코스를 전달하는 인슐린 펌프)을 더 포함할 수 있다. 인터로게이터/검출기로부터 분리된 장치로 묘사했지만, 전달 장치(97)는 시스템(예를 들어, 인터로게이터 및/또는 검출기)으로 포함될 수 있는 것이 분명할 것이다. 전달 장치(97)는 센서로부터의 측정에 기초하여 조작자에 의해 제어될 수 있거나 또는 데이터 리더에 의해 직접(예를 들어, 스마트폰) 또는 원격으로(예를 들어, 원격의료) 제어될 수 있다.
하나 이상의 감지부와 조합된(또는 그것으로 포함된) 조직-일체화 스캐폴드는 조직-일체화 센서 시스템에서 필요한 요소이다. 따라서, 분석물질 감지부의 조직-일체화 스캐폴드와의 조합은 신체에 이식된 조직-일체화 센서를 포함한다. 이 조직-일체화 센서는 포유동물 몸체 내에서 연속적인 모니터링 또는 장기간 사용을 위한 바이오센서 시스템의 한 부품이다. 예를 들어, 조직-일체화 바이오센서로부터 나오는 신호를 읽는 수단을 포함하는 다른 부품은 이식된 바이오센서로부터 나오는 신호를 나타내거나, 수집하거나 및/또는 전송한다. 특정 구체예에서, 신호는 사람 눈에 의해 직접 읽혀진다. 다른 구체예에서, 신호 리더는: 바이오센서 신호를 검출하는 휴대용 장치; 바이오센서 신호의 연속적인 또는 반연속적인 검출에 대한 조직 일체화 바이오센서의 영역 위에 존재하는 제거가능한 패치; 조직-일체화 감지 매질 근처에 있지만 닿지 않는 이식물 및/또는 부분의 조직-일체화 감지 매질 근처에 닿는 이식물 중 하나 이상을 포함한다.
이식물은 신호 리더를 통해 시계, 휴대용 전화기, 휴대용 장치, 컴퓨터 또는 다른 데이터 수집 및/또는 판독 장치에 직접 또는 선택적으로 신호를 보낼 수 있다. 데이터는 이들 장치로 보내기 전에 먼저 데이터 처리되거나 또는 아닐 수 있거나 및/또는 이들 장치는 수신된 데이터를 처리할 수 있다. 데이터는 데이터베이스, 이메일 계정, 휴대용 전화기 또는 다른 저장, 데이터 처리 또는 디스플레이에 더 중계될 수 있다.
본 발명은 화학적, 물리적 및 생물학적 상호작용에 의해 사용한다. 조직-일체화 스캐폴드는 감지 스캐폴드로 또는 그 근처에 모세관 내부성장을 촉진한다(도 2). 사이 공간에 확산한 저분자(예를 들어, 글루코스, 우레아, 락테이트, 피루베이트, 글리세롤, 글루타메이트, 코르티솔, 아세톤, 에탄올 및 다른 분자)는 또한 표면에 및/또는 조직-일체화 스캐폴드로 확산하고 감지부와 일부 상호작용을 가진다. 한 구체예에서, 조직 일체화 스캐폴드는 스캐폴드의 외부에 함유되거나 및/또는 부착된 감지부를 가지는 생체재료로 구성된다. 분석물질이 표면에 확산하고 감지부와 상호작용할 때, 측정가능한 신호(예를 들어, 형광)가 생성되는데, 이것은 신체 내부에 또는 외부에 있지만, 조직-일체화 바이오센서에 즉시 닿지 않는 검출기(신호 리더)에 의해 측정된다. 다른 구체예에서, 조직 일체화 스캐폴드는 관심의 분자를 스캐폴드 내부에 확산하도록 허용하기에 충분히 큰 메쉬 크기를 갖는 중합체로 구성된다. 감지부는 중합체 스캐폴드 내에 함유된다. 분석물질이 조직-일체화 스캐폴드의 히드로겔로 확산하고 감지부와 상호작용할 때, 측정가능한 신호(예를 들어, 형광)가 생성되는데, 이것은 신체 내부에 또는 외부에 있지만, 조직-일체화 바이오센서에 즉시 닿지 않는 검출기(신호 리더)에 의해 측정된다.
다른 구체예에서, 조직-일체화 스캐폴드는 스캐폴드 내부에 관심의 분자를 확산하도록 허용하기에 충분히 큰 메쉬 크기를 갖는 중합체로 구성된다. 감지부는 중합체 스캐폴드로 구성된다. 분석물질이 조직-일체화 스캐폴드로 확산하고 스캐폴드의 감지부와 상호작용할 때, 측정가능한 신호(예를 들어, 형광)가 생성되는데, 이것은 신체 내부에 또는 외부에 있지만, 조직-일체화 바이오센서에 즉시 닿지 않는 검출기에 의해 측정된다.
하나 이상의 분석물질이 분석될 수 있고, 이들 분석물질은 예를 들어 의료인의 추천에 기초하여, 건강 및 참살이의 모니터링의 관심에 기초하여, 특정 생물학적 위협에 기초하여, 또는 대상이 분석물질을 연속해서 또는 주기적으로 모니터링하도록 관심을 가진 어떤 다른 근거에 기초하여 조작자에 의해 선택되는 것이 분명할 것이다. 전형적으로, 대상은 모니터링되는 조직에서 특정 분석물질 또는 관심의 분석물질들을 위한 조직-일체화 바이오센서 또는 바이오센서들을 주사하거나, 주사했거나, 이식하거나 또는 이식했다. 이식물은 대상에서 어디든 위치될 수 있다. 특정 구체예에서, 감지 매질은 피부로(예를 들어, 진피 또는 피하로) 주사된다. 다른 구체예에서, 센서는 근육, 내장 지방, 복강, 잇몸, 볼, 눈, 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 대안의 지점으로 일체화된다.
도 18은 감지 매질(조직 일체화 이식물)(15)이 대상의 피부의 피하 조직(70)에 이식된 예시적인 구체예를 나타내는 피부 샘플의 개략적인 단면이다. 피부의 표면에 패치로서 묘사하는 표피(60), 진피(65) 및 선택적 신호 리더(75)가 또한 나타난다. 이 구체예에서, 검출기 패치는 검색 광을 조직 일체화 감지 매질에게 보낸다. 조직-일체화 감지 매질(15)에 함유된 감지부는 관심의 분석물질(들)의 농도에 따른 방식으로 측정가능한 신호(예를 들어, 형광, 발광, 자성, 등)를 제공한다. 신호(예를 들어, 형광 빛)는 검출기 패치(신호 수신기)(75)에 의해 검출된다. 신호 처리를 수신하거나 및/또는 신호 리더(75)(예를 들어, 패치)로부터 수신된 정보를 디스플레이할 수 있는 선택적인 데이터 리더 장치(80)가 도 18에 또한 나타난다. 데이터 리더의 비제한 예는 휴대용 전화기, 스마트폰, 시계, 컴퓨터, 등을 포함한다. 데이터는 데이터베이스, 이메일 계정, 휴대용 전화기 또는 다른 저장, 데이터 처리 또는 디스플레이에 더 중계될 수 있다.
조직-일체화 바이오센서 시스템으로 얻어진 데이터는 신체 화학(예를 들어, 당뇨병의 경우에 글루코스, 투석 환자의 경우에 우레아) 및 건강 상태를 더 잘 이해하고 관리하도록 사람에 의해 사용된다.
오래 지속하는 생체 내 분석물질 센서를 제조하기 위해 오랫동안 방법을 강구해왔다. 신뢰할 수 있고, 일관되고, 연속적인 센서 데이터는 환자 치료를 개선시켰다. 예를 들어 연속적인 글루코스 센서는 당뇨병을 갖는 인구에게 대단히 관심이 있고, 연속적인 글루코스 모니터링이 건강 결과를 상당히 개선한 것을 나타냈다(The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group). 다른 분석물질, 예컨대 락테이트, 피루베이트, 글리세롤, 코르티솔, 우레아, 도파민, 세로토닌, 글루타메이트, 이온, 호르몬, 사이토킨, 인슐린, PSA, C반응성 단백질, 바이오마커 및 무수한 다른 분석물질은 건강을 모니터링하기 위해 관심을 가진다. 현재, 혈액 샘플이 다양한 분석물질을 위해 실험실에서 회수되고 분석된다. 더 최근에, 어떤 물질에 대한 머리맡 또는 휴대용 분석기는 환자에 가깝게 근접하여 빠른 회송 시간으로 더 즉각적인 데이터를 제공할 수 있다. 건강의 상태의 변화를 검출하기 위해 관심의 분석물질을 연속해서 모니터링하는 능력이 훨씬 더 바람직하다.
신체에서 자연 생성된 물질에 더하여, 외인성 물질의 실시간 모니터링에 관심이 있다. 예를 들어, 효과적인 농도의 좁은 범위를 가지는 약물 또는 화학치료제의 투여의 과정에 걸쳐, 생체 내 모니터링은 적당한 농도를 보장하도록 투여량을 조정하는 것이 달성되고 유지되는 피드백을 임상의에게 제공한다. 식품 첨가제, 나트륨, 알콜, 카페인, 니코틴, 비타민 수준, 납, 농약 및 다양한 다른 물질의 꾸준한 모니터링은 개인 및 간병인에게 특정 화학물질에 대한 그들의 섭취 및 노출을 이해시키는데 도움을 주어서 그들 스스로의 건강을 제어할 수 있게 한다.
따라서, 조직-일체화 바이오센서는 생물체 내부에 분석물질 농도를 연속적으로 또는 반연속적으로 모니터링하기 위해 개인 모니터링, 의사의 환자 모니터링, 임상 조사, 동물 조사 연구, 및 동물 건강에 사용될 수 있다. 센서 사용의 비제한 예는 당뇨병 건강의 모니터링, 탈수증, 혈액투석, 급성 호흡 곤란, 스트레스 평가, 울혈성심부전, 대사 상태, 생활, 신체 단련 및 훈련, 말초혈관저항, 저나트륨혈증, 급성심부전, 출산 상태(예를 들어, 난소 주기), 암 검출(조기, 재발, 등), 염증 반응(다양한 타입), 약물 농도 또는 약물 반응 인디케이터를 포함하는 치료 약물, 예를 들어 알콜중독 치료를 위한 에탄올, 감염 질환 모니터링, 농약 모니터링, 중금속 모니터링 등을 포함한다.
내인성 및 외인성 분석물질에 대한 생체 내 조직-일체화 바이오센서가 일상 활동(일, 운동, 식사, 등) 동안 가정에서 낮과 밤에 사용될 수 있다. 그것은 간병 설정(예를 들어, 병원)에서 또한 사용될 수 있다. 그것은 연속적인 또는 간헐적 방식으로 사용될 수 있다.
현재 바이오센서와 달리, 본원에 기술된 센서(또한, 감지 매질로 불림)는 그것이 이식된 조직과 일체화한다. 조직 일체화 감지 스캐폴드는 모든 다른 시판된 센서 또는 개발하는 센서(본 특허 제출시 저자에게 알려진 것들)와 달리 센서 자체로 직접 모세관 성장을 촉진한다.
방법
본 발명의 다른 양태는 조직-일체화 센서의 제조 방법이다. 조직-일체화 센서를 만드는 방법(들)은 관심의 분석물질에 반응하는 측정가능한 신호(들)를 생성하도록 감지부의 일체화를 충분히 보존하는 방식으로 감지부 및 조직-일체화 스캐폴드를 조합하는 공정을 포함한다.
센서에서 스캐폴드, 감지부 및/또는 기준부의 상대적인 양은 사용된 중합체 및 감지부에 의존하는 것이 분명할 것이다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 센서는 약 2-95 부피/부피%의 단량체 또는 중합체(예를 들어, 2-85 부피/부피% HEMA)로 만들어질 것이다. 마찬가지로, 존재할 때, 사용된 가교제의 양은 중합체에 따를 것이며, 예를 들어 전형적으로 약 0.1 및 10 부피/부피%의 TEGDMA가 사용될 수 있다. 물 및/또는 다른 용매가 어떤 양으로 존재할 수 있다(예를 들어, 5-95 부피/부피%의 물 또는 폴리에틸렌 글리콜). 개시제는 어떤 양, 예를 들어 0.35 내지 5 부피/부피%의 Irgacure로 또한 존재할 수 있다. 감지부는 어떤 적합한 양으로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 산소 감지 포르피린(PdP)은 약 200 nM 내지 1 nM의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 실시예 1 참조.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 조직-일체화 스캐폴드 내에 감지부를 삽입하거나 함유함으로써 형성된 조직-일체화 센서를 포함한다. 공정은 감지부 및 스캐폴드 전구체(예를 들어, 단량체, 중합체 비드, 등)를 조합하고, 이어서 스캐폴드를 형성(예를 들어, 템플레이트 비드 둘레의 중합, 다광자 중합, 전기방사, 미크로- 및 나노-인쇄 제작 기술, 중합체 포밍, 염침출(salt leaching), 등)하고 어떤 잔기를 제거(예를 들어, 템플레이트 비드의 분해, 비중합 단량체의 제거, 등)함으로써 시작할 수 있다.
조직-일체화 스캐폴드 내에서 감지부를 삽입하거나 또는 함유하기 위한 비제한 예시적인 방법은 후속 분해, 매트릭스 또는 다른 구조가 있거나 또는 없는 템플레이트 비드 둘레의 중합, 다광자 중합 또는 3D 인쇄를 사용하는 3차원 구조의 중합, 저섬유의 전기방사, 스캐폴드 전구체 구조의 소결 또는 용융, 또는 스캐폴드의 팽윤을 포함하여(그러나 이에 제한되지 않음) 감지부의 진입 이어서 스캐폴드의 수축을 허용한다. 특정 구체예에서, 방법은 글루코스 감지부(나노구체)를 역 결정 콜로이드(ICC) 스캐폴드에 중합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 글루코스-감지 나노구체는 중합 동안 ICC 스캐폴드 프리중합체(pre-polymer)와 혼합되어, 실시예 1에 나타낸 바와 같이 나노구체가 pHEMA 스캐폴드에 일체화된다.
다른 구체예에서, 조직-일체화 센서는 조직-일체화 스캐폴드의 표면에(또는 표면으로) 감지부를 고정(접합 또는 물리적 포집)함으로써 형성된다. 공정은 스캐폴드(예를 들어, 세포외 매트릭스)를 존재시키거나 또는 스캐폴드를 형성(예를 들어, ICC, 합성 또는 가공처리된 ECM 또는 Porex Medpore)하고, 이어서 감지부를 스캐폴드에 부착하면서 시작한다. 방법은 스캐폴드에 대한 감지부를 적소에 보호하거나 또는 유지하는 코팅 단계(예를 들어, 물리적 포집)를 또한 포함할 수 있다. 코팅은 (1) 분해(예를 들어, 프로테아제)로부터 표면 화학을 보호; (2) 확산 장애물(표면 파울링); (3) 생체적합성을 개선(예를 들어, PEG, 키토산, pHEMA, 등); (4) 표면 특징(예를 들어, 평활도, 기공 크기, 친수성, 등)을 변화 또는 개선하는 첨가된 이득(들)을 가질 수 있다. 방법은 이식 또는 시험관 내 사용에 앞서 조직-일체화 센서의 멸균(예를 들어, 에틸렌 옥사이드 가스, 방사선)을 위한 단계(들)를 또한 포함할 수 있다. 조직-일체화 스캐폴드에 감지부를 고정하기 위한 예시적인 방법은 접합 화학, 흡착, 정전기 및 연속적인 코팅으로의 피복을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 코팅은 PEG, pHEMA 및 키토산을 포함한다.
추가 구체예에서, 조직-일체화 센서는 감지부로 만들어진 조직-일체화 스캐폴드를 구축함으로써 형성된다. 공정은 원하는 스캐폴드 특징보다 작은 어떤 물리적 치수의 감지부로 시작한 다음 조직-일체화 재료 또는 조직-일체화 전구체로 가공처리된다. 감지 입자가 열 또는 화학 결합을 통해 조직-일체화 구조에 함께 결합될 수 있다. 감지부로 구성된 프리중합체 용액은 원하는 스캐폴드 구조에 가교될 수 있다. 감지부로 만들어진 조직-일체화 스캐폴드를 구축하기 위한 예시적인 방법은 열, 압력 또는 중합을 사용하여 감지 입자를 결합시키거나; 다광자 중합을 포함하는 조직 일체화 구조로 감지 중합체를 전기방사하거나, 열 또는 UV 개시 가교를 시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가 구체예에서, 본원에 기술된 감지 매질은 스캐폴드 입자를 조직-일체화함으로써 형성된다. 공정은 조직-일체화 스캐폴드를 그것의 조직-일체화 성질을 유지하는 입자로 해체하면서 시작한다. 입자는 감지부와 혼합된 다음 바람직한 스캐폴드 형태 및 기능으로 복원된다. 한 예는 입자화, 예를 들어, 세포외 매트릭스(ECM)를 추출하고 분말화하여 입자를 만든다. 그 다음 ECM 입자는 선택된 감지부와 조합된다. 혼합물은 그 상태로 주사될 수 있거나 또는 기계적으로 안정성을 부가하도록 가교제 또는 중합체(예를 들어, pHEMA)와 조합될 수 있다.
일부 구체예에서, 센서는 단일 또는 다층 섬유(들) 이식물을 구축함으로써 형성된다. 감지부는 섬유 스캐폴드가 만들어지는 하나 이상의 베이스 재료의 부분이거나 또는 감지부(들)는 순차적으로 쌓은 층들 중 하나에 함유되거나 또는 그것을 구성한다. 이러한 다층 섬유를 제조하거나 및/또는 이미 형성된 섬유의 상부에서 층을 제조 위한 어떤 예시적인 공정은 압출, 전기방사, 침지 코팅, 분무 형성, 인쇄, 스탬핑(stamping), 롤링(rolling), 다광자 중합 및 플라즈마 증착이다.
본원에 기술된 조직-일체화 센서 중 어떤 것을 형성하는데, 방법은 이식 또는 시험관 내 사용에 앞서 조직-일체화 센서의 멸균(예를 들어, 에틸렌 옥사이드 가스)을 위한 단계(들)를 또한 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 히드로겔 스캐폴드에 고정된 산소 감응 염료를 갖는 산소 감지 매질의 제조
하기는 본원에 기술된 조직-일체화 센서를 제조하기 위해 한 제안 방법을 기술한다. 이 방법은 스캐폴드 재료로서 비가교 PMMA 템플레이팅 미크로구체 및 pHEMA의 사용을 포함한다. 체로 거른 PMMA 구형(5% 미만의 CV를 갖는 36 ㎛)을 사용하고 템플레이트 비드를 Teflon 스페이서를 갖는 2개의 슬라이드 글라스 사이에 위치하여 PMMA 미크로구체 템플레이트를 제조하였다. 소결 공정은 적어도 10분 동안 초음파 처리(한번 이상)하여 비드를 단단히 채우는 단계를 포함하였다. 초음파 처리 후, 템플레이트를 충분한 온도로 충분한 시간 동안 가열하여 비드를 융해시켰다(예를 들어, 약 177℃로 24시간 동안 가열).
산소 감지 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA) 스캐폴드의 일반적인 제조는 하기와 같다: HEMA 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(56.9 부피/부피%), TEGDMA(트리에틸렌글리콜-디메타크릴레이트)(2.7 부피/부피%), 에틸렌 글리콜(16.7 부피/부피%), 물(16.7 부피/부피%), 광개시제 Irgacure 651(0.2 부피/부피%) 및 6.7 부피/부피%의 5 mM Pd(II) 메소-테트라(4-카르복시페닐)포르핀(PdP) 용액을 혼합하여, 중합체 전구체 용액 중의 335 μM PdP의 최종 농도를 얻었다. 중합체, 용매 및 감지 시약을 기술된 바와 같이 혼합하여, 조직을 통한 신호의 변화를 측정할 수 있게 검출하도록 충분히 높은 감지 화학 농도를 달성하였다.
프리중합체 용액을 PMMA에 충전하였다. 용액을 어떤 버블을 제거하여 PMMA-몰드를 완전히 침투하도록 진공하에 위치한 다음 몰드를 UV에 5-10분 동안 노출함으로써 중합시켰다. 그 다음, Soxhlet 추출기를 사용하여 24-48시간 동안 디클로로메탄 또는 다른 용매 시스템의 빈번한 교환 또는 빈번한 부피 변화에 의해 PMMA 미크로구체를 용해시켰다.
기준부를 포함하는 이식물은 포르피린 대신에 qtracker 800 양자점(Invitrogen, 50-800 nM)을 스캐폴드에 포함시킨 것을 제외하고 상기 기술된 바와 같이 또한 제조하였다.
산소 감지 매질 및 기준부를 마우스 피부의 표면 아래(동물의 다른 장소에서) 약 2 mm에서 트로카로 주사하였다. 마우스를 535 nm의 여기로 Caliper 전체 동물 이미징 시스템(IVIS™)으로 이미지화하고 발광을 산소화 및 탈산소화 조건하에 760 nm에서 수집하였다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 산소 감지 이식물("O2") 및 기준부("QD") 둘 다 산소화 조건하에서 신호를 생성하였다(도 20a). 그러나, 탈산소화 조건하에서는, 기준부만이 검출가능한 신호를 생성하였다(도 20b).
실시예 2: 히드로겔 스캐폴드에 고정된 글루코스 감응 어세이를 갖는 글루코스 감지 매질의 제조
하기는 본원에 기술된 조직-일체화 센서의 제조하기 위해 한 방법을 기술한다. 이 방법은 스캐폴드 재료로서 비가교 PMMA 템플레이팅 미크로구체 및 pHEMA의 사용을 포함한다. 체로 거른 PMMA 구형(5% 미만의 CV를 갖는 36 ㎛)을 사용하고 Teflon 스페이서를 갖는 2개의 슬라이드 글라스 사이에 템플레이트 비드를 위치하여 PMMA 미크로구체 템플레이트를 제조하였다. 소결 공정은 적어도 10분 동안 초음파 처리(비드를 단단히 채우기 위해)하는 단계, 그 다음 템플레이트를 약 177℃로 24시간 동안 가열하여 비드를 융해시키는 단계를 포함하였다(조건은 다른 오븐에 대해 다양할 것이고 비드의 다른 배치에 대해 또한 다양할 수 있음).
글루코스 감지 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA) 스캐폴드의 제조를 하기와 같이 수행하였다. HEMA 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(57.1 부피/부피%), TEGDMA(트리에틸렌글리콜-디메타크릴레이트)(2.9 부피/부피%), 에틸렌 글리콜(14.8 부피/부피%), 물(25.1 부피/부피%) 및 광개시제 Irgacure 651(0.2 % 부피/부피)을 혼합함으로써 중합체 전구체 용액을 제조하였다. 그 다음, 염료/효소 용액을 5 mg의 글루코스 산화효소 효소(GOx) 및 DI수 중의 100 ㎕ 등몰 촉매를 첨가한 다음 100 ㎕의 DMSO 중의 1.5mM Pd(II) 메소-테트라(4-카르복시페닐)포르핀(PdP)을 첨가함으로써 제조하였다. 중합체 전구체 용액 및 염료/효소 용액을 39 μM 최종 농도의 GOx 및 375 μM의 PdP를 1:1 비율로 조합하였다. 프리중합체 용액을 몰드에 충전하고 어떤 버블을 제거하여 PMMA-몰드를 완전히 침투하도록 진공하에 위치한 다음 몰드를 UV에 5-10분 동안 노출함으로써 중합시켰다. 그 다음, Soxhlet 추출기를 사용하여 24-48시간 동안 디클로로메탄 또는 다른 용매 시스템의 빈번한 교환 또는 빈번한 부피 변화에 의해 PMMA 미크로구체를 용해시켰다.
글루코스 센서 스캐폴드 재료의 디스크를 직사각형 조각(미크로범위 슬라이드-형태)으로부터 펀칭되고, 내장된 플로우리미터를 갖는 자동화된 플로우-스루 시스템 내부에 고정시켰다. 다양한 농도의 글루코스 용액(PBS 중)을 센서 스캐폴드 디스크 위에 흘리고, 성공적인 수행 위에서 다양한 글루코스 농도에서 형광 및 수명 판독내용을 수집하였다(예를 들어, PdP 방출을 글루코스 농도의 함수로 측정하였음).
도 21에 나타낸 바와 같이, 글루코스 농도에 대한 반응으로 조절된 센서로부터 신호가 방출하였다.
실시예 3: 히드로겔 스캐폴드에 고정된 분석물질 감응 염료를 갖는 분석물질 감지 매질의 제조
하기는 본원에 기술된 조직-일체화 센서를 제조하기 위해 한 제안된 방법을 기술한다. 이 방법은 스캐폴드 재료로서 비가교 PMMA 템플레이팅 미크로구체 및 pHEMA의 사용을 포함한다. 체로 거른 PMMA 구형(5% 미만의 CV를 갖는 36 ㎛)을 사용하고 Teflon 스페이서를 갖는 2개의 슬라이드 글라스 사이에 템플레이트 비드를 위치하여 PMMA 미크로구체 템플레이트를 제조한다. 소결 공정은 10분 동안 초음파 처리(비드를 단단히 채우기 위해)하는 단계, 그 다음 템플레이트를 약 177℃로 24시간 동안 가열하여 비드를 융해시키는 단계를 포함한다(조건은 다른 오븐에 대해 다양할 것이고 비드의 다른 배치에 대해 또한 다양할 수 있음).
그 다음 히드로겔 스캐폴드를 형성할 중합체 전구체를 제조한다. 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA) 스캐폴드의 일반적인 제조는 하기와 같다: 분리된 바이알에서, 2개의 용액: 0.89 ml의 물 중의 20% APS(과황산암모늄) 용액 및 0.3 ml의 물 중의 15% TEMED(테트라메틸에틸렌디아민) 용액을 제조한다. 제 3바이알에 HEMA 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(9.26 ml), TEGDMA(트리에틸렌글리콜-디메타크릴레이트)(0.46 ml), 에틸렌 글리콜(2.6 ml) 및 물(2.68 ml)을 부피 측정하여 첨가하고 혼합한다.
TEMED 용액을 주된 프리중합체 바이알에 첨가한다. 총반응물 부피의 2-95 부피%의 범위의 감지 나노구체(예를 들어, 5 ml의 형광 글루코스 감지 화학을 함유하는 100-200 nm 알지네이트 나노구체)를 프리중합체 용액과 혼합한다. 프리중합체 용액을 몰드에 충전한 다음 APS 용액을 첨가한다. 어떤 버블을 제거하여 PMMA-몰드를 완전히 침투하도록 용액을 진공하에 위치한 다음 실온에서 1시간 동안 중합시킨다. 그 다음, Soxhlet 추출기를 사용하여 24-48시간 동안 디클로로메탄 또는 다른 용매 시스템의 빈번한 교환 또는 빈번한 부피 변화에 의해 PMMA 미크로구체를 용해시킨다.
실시예 4: 이식
300-500 ㎛의 직경 및 5 mm의 길이인 막대에 생성된 조직 일체화 센서를 19-23 Gauge 삽입 바늘, 트로카, 변형된 조직검사 장치 또는 피부 아래에 주사하기 위해 가공처리된 다른 장치에 위치시킨다. 더 작은 삽입 바늘의 사용을 허용하도록 삽입 전에 센서를 선택적으로 탈수하거나 또는 압축시킨다.
삽입에서, 삽입 바늘이 표면 아래 1-4 mm 피부의 표면과 평행하게 위치되도록 피부를 들어 올린다. 주사기를 회수하면서 조직에 센서를 남기기 위해 유액 또는 역 변위 플런저(또는 트로카)를 사용한다. 삽입 부위는 어떤 피하 영역, 전형적으로 복부, 암 및 대퇴부를 포함할 수 있다.
실시예 5: 측정
예를 들어 상업적으로 입수가능한 데이터 디스플레이 장치 예를 들어 Medtronic의 장치를 사용하여, 스마트폰, 다른 휴대용 장치, 컴퓨터 스크린 또는 다른 시각화 포맷에서 센서로부터의 데이터를 수집하고, 신호처리하고 디스플레이하였다. 원 데이터를 분석물질 농도 또는 분석물질 농도의 어떤 비정량적 표시(예를 들어, 높음, 낮음, 범위 내)로 변환시켰다. 어떤 주어진 시점의 값 또는 경향(시간이 지남에 따른 그래프) 또는 시간 기간에 걸친 요약 통계가 제공된다. 데이터의 품질의 표시가 선택적으로 제공된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그것들의 전체가 참고로 본원에 포함된다.
발명이 이해의 명확성을 목적으로 도시 및 예를 통해서 일부 자세히 제공되었지만, 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 떠나지 않고 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 이전 설명 및 실시예는 제한하는 것으로 생각되어서는 안 된다.

Claims (21)

  1. 분석물질을 검출하기 위한 조직-일체화 센서로서,
    복수의 서로 연결된 기공을 정의하는 조직-일체화 스캐폴드를 포함하고, 상기 조직-일체화 스캐폴드 중 적어도 일부는 하나 이상의 감지부를 포함하고, 적어도 하나의 감지부는 분석물질의 존재하에 신호를 생성하도록 구성되고, 상기 복수의 서로 연결된 기공은 모세관이 상기 하나 이상의 감지부에 가깝게 근접하여 상기 조직-일체화 스캐폴드 내로 바로 성장할 수 있도록 구성되고;
    상기 조직-일체화 센서는 대상의 조직에 위치될 때 분석물질의 검출을 제공하도록 구성된,
    분석물질을 검출하기 위한 조직-일체화 센서.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 하나 이상의 감지부로 구성되는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 중합체는 히드로겔, 콜라겐, 또는 탈세포화된 세포외 매트릭스 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 센서.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 감지부는 상기 조직-일체화 스캐폴드 내에 삽입되는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 감지부는 상기 조직-일체화 스캐폴드의 외부에 부착되는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 감지부 외부에 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  8. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 감지부는 미크로구체 또는 나노구체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 하나 이상의 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  10. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 보정부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  11. 분석물질을 검출하기 위한 시스템으로서,
    분석물질의 존재하에 방출 신호를 생성하도록 구성된 감지부; 및
    상기 감지부를 포함하고 복수의 서로 연결된 기공을 정의하는 조직-일체화 스캐폴드
    를 포함하며 전제적으로 전자장치가 없는 센서, 및
    상기 센서와 물리적으로 이격되어 있고 (1) 조직을 통해 상기 센서로 확산되고 상기 감지부를 여기(勵起)시키는 여기 신호를 전송하고 (2) 상기 감지부에 의해 생성된 방출 신호가 상기 조직을 통해 확산된 이후에 상기 방출 신호를 수신하도록 구성된 모듈
    을 포함하는, 분석물질을 검출하기 위한 시스템.
  12. 제 1 항에 따르는 조직-일체화 센서를 조직에 삽입하는 단계; 및
    분석물질의 존재를 검출하는 단계
    를 포함하는, 대상의 조직에서 분석물질을 검출하기 위한 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 센서는 직경이 100-1000 미크론이고, 길이가 0.25 mm 내지 10 mm 인 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 그 주변부가 다공성인 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 전체적으로 상기 하나 이상의 감지부가 차지하고 있는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 상기 조직에 의해 완전히 감싸지도록 구성된 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는 상기 조직에 의해 완전히 감싸지도록 구성되어, 상기 하나 이상의 감지부로부터의 상기 신호가 경피적으로 검출가능한 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 신호는 방출 신호이고;
    상기 조직-일체화 스캐폴드는 상기 조직에 의해 감싸지도록 구성되어 조직이 상기 하나 이상의 감지부와 (1) 여기 신호를 감지부로 전송하고 (2) 상기 방출 신호를 수신하는 검출기 간의 광 경로 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 조직-일체화 센서는 전체적으로 전자장치가 없는 것을 특징으로 하는 조직-일체화 센서.
  20. 제 11 항에 있어서, 상기 조직-일체화 스캐폴드는, 상기 센서가 대상의 조직에 위치될 때 모세관이 상기 감지부에 가깝게 근접하여 상기 조직-일체화 스캐폴드 내와 이를 통과하여 바로 성장할 수 있도록 구성되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  21. 제 11 항에 있어서, 상기 센서는 직경이 100-1000 미크론인 것을 특징으로 하는 시스템.
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