DE60213874T2

DE60213874T2 - Verfahren zur herstellung von protease hemmenden zwischenprodukten

Info

Publication number: DE60213874T2
Application number: DE60213874T
Authority: DE
Inventors: Daniel Brian King of Prussia DOAN; D Roman Research Triangle Park DAVIS; Claiborne Thomas Research Triangle Park LOVELACE
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-16
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2022-09-17
Also published as: WO2003024974A3; DE60213874D1; EP1465897A2; AU2002326925A1; US7145024B2; ATE335745T1; WO2003024974A2; EP1465897B1; US20040204595A1; JP2005510467A; ES2265052T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen die Herstellung von cyclischen Alkoholzwischenprodukten, die bei der Herstellung von Inhibitoren von HIV-Aspartylprotease verwendbar sind. Insbesondere schließt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol ein.
Hintergrund der Erfindung
Das menschliche Immunschwächevirus (human immunodeficiency virus – „HIV") ist der ursächliche Erreger für das erworbene Immundefektsyndrom (acquired immunodeficiency syndrome – „AIDS") und dessen Vorläufer, den AIDS-Related-Complex („ARC"). AIDS ist eine Erkrankung, die durch die Zerstörung des Immunsystems, insbesondere die Zerstörung von CD4⁺T-Zellen, mit begleitender Anfälligkeit für opportunistische Infektionen gekennzeichnet ist. ARC ist ein Syndrom, das durch Symptome, wie persistierende generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust gekennzeichnet ist.
Unter den Arzneimitteln, die gegenwärtig verwendet werden, um HIV-Infektionen bei Menschen zu behandeln, sind jene, die das HIV-Aspartylproteaseenzym hemmen. Arzneimittel, die als Proteaseinhibitoren verwendet werden, sind im Allgemeinen chemisch komplex und sind schwierig in einer wirtschaftlichen und effizienten Weise herzustellen.
Zum Beispiel offenbart WO 94/26749 die Herstellung des Zwischenprodukts Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, ebenso wie dessen Verwendung in der Herstellung von Verbindungen, die wirksame Inhibitoren von HIV-Aspartylprotease sind. Dieses für die Herstellung der Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol-Untereinheit offenbarte Verfahren ist ein Mehrstufenverfahren, das auf einem Citratderivat als Ausgangsmaterial beruht. Dieses Verfahren erfordert die anfängliche Herstellung eines enantiomer-reinen Ausgangsmaterials, gefolgt von sechs zusätzlichen chemischen Stufen. Ein effizienteres Verfahren wäre für Einsparungen an Zeit, Materialien und anderen wertvollen Ressourcen bevorzugt.
Eine andere Synthese der Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol-Untereinheit als Zwischenprodukt wurde durch Ghosh, et. al. in Nonpeptidal P₂ Ligands for HIV Protease Inhibitors: Structure-Based Design, Synthesis and Biological Evaluation, J. Med. Chem., 39 (17), S. 3278, 1996, beschrieben. Ein Schlüsselschritt in dieser Herstellung des Hexahydrofuro[2,3-b]furan-Ringsystems ist die Cyclisierung eines 2-(2-Propinyloxy)tetrahydrofuranylderivats unter radikalischen Cyclisierungsbedingungen. Zum Beispiel kann 3-Iod-2-(2-propinyloxy)tetrahydrofuran zu dem erwünschten 3-Methylenhexahydrofuro[2,3-b]furanderivat unter Verwendung stöchiometrischer Mengen von Verbindungen, die als Radikalstarter wirken können, wie ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Cobaloxim, cyclisiert werden. In einer anderen Ausführungsform kann dieselbe Cyclisierungsreaktion unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge eines Trialkylzinnhydrids, wie Tributylzinnhydrid, bewirkt werden. Es bestehen jedoch Nachteile für derartige Verfahren zur Synthese pharmazeutischer Zwischenprodukte. Zum Beispiel stellt die Toxizität von Spurenmengen von Metallen, wie Kobalt oder Zinn, einen potenziellen Nachteil derartiger Verfahren dar.
Basierend auf den Nachteilen der vorliegenden Verfahren für die Erzeugung von Protease hemmenden Zwischenprodukten, sind neue und effizientere Verfahren für deren Herstellung von Wert. Vorzugsweise würde jedes neue Verfahren leicht verfügbare, achirale Ausgangsmaterialien verwenden. Zusätzlich besteht das Verfahren aus weniger chemischen Stufen als zuvor veröffentlichte Verfahren und ist für Scale-up-Synthese zugänglicher.
Zusammenfassung der Erfindung
Wie in dem folgenden zusammenfassenden Schema gezeigt, schließt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung cyclischer Alkohole, vorzugsweise (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, ein. Das vorliegende Verfahren schließt die Herstellung eines Oxetanzwischenprodukts durch eine photochemische Cycloadditionsreaktion ein. Das Verfahren schließt ebenfalls ein Reduktions-, Schutzgruppenentfernungs- und Umlagerungsschema ein.
Die vorliegende Erfindung schließt ein Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Alkohols der Formel (IV)
umfassend Reduzieren, Schutzgruppenentfernen und Umlagern unter nicht-wässrigen ineinandergreifenden Bedingungen eines Oxetans der Formel (II)
wobei A für -CH₂- steht und
R¹ für
-C(R²)₃, wobei jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl und Aryl;
-C(O)R³, wobei R³ ausgewählt ist aus Alkyl und Aryl; oder
-Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ unabhängig wie vorstehend definiert ist, steht, ein. Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „nicht wässrig" auf das Vermeiden der Verwendung von Wasser als ein Reagens, schließt aber die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel oder in einer Aufarbeitung ein, wie es für Fachleute ersichtlich ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für -C(R²)₃, steht ein Rest R² für -CH₃, steht ein Rest R² für -CH₃ und steht ein Rest R² für Phenyl und die Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung wird in situ mit Palladium auf Kohlenstoff mit einem von Ameisensäure, Ammoniumformiat oder Wasserstoff durchgeführt. Stärker bevorzugt ist das in situ Reaktionsmittel Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff. Stärker bevorzugt ist der Katalysator 10 % Pd/C. Vorzugsweise wird die Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung in situ mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dimethoxyethan und THF durchgeführt. Stärker bevorzugt ist das Lösungsmittel THF.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für -Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ für C_1-8-Alkyl steht.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt weiter Trennen des cyclischen Alkohols, um ein Enantiomeren angereichertes Gemisch bereitzustellen, stärker bevorzugt Trennen des cyclischen Alkohols, um einen enantiomer-reinen cyclischen Alkohol bereitzustellen, ein.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt ein Verfahren ein zur Herstellung von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, umfassend:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit Furan in Gegenwart von Licht;
wobei A für -CH₂- oder -C(O)- steht, mit der Maßgabe, dass wenn A für -CH₂- steht R¹ ausgewählt ist aus: -C(R²)₃, wobei jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl und Aryl; -C(O)R³, wobei R³ ausgewählt ist aus Alkyl und Aryl; oder -Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ unabhängig wie vorstehend definiert ist; und wenn A für -C(O)- steht R¹ ausgewählt ist aus Alkyl oder Aryl; um ein 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-enderivat herzustellen; und Reduzieren, Schutzgruppenentfernen und Umlagern unter nicht-wässrigen ineinandergreifenden Bedingungen des 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-enderivats, um Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol herzustellen.

Danach schließt das Verfahren weiter vorzugsweise Trennen des Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ols ein. Stärker bevorzugt schließt das Trennen:

i) Umsetzen von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol mit einem acylierenden Mittel, um ein Acylderivat zu bilden; und
ii) Umsetzen des Acylderivats mit einem Esteraseenzym, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol zu bilden,

In einer Ausführungsform steht R¹ für -Si(R³)₃, wobei das Verfahren weiter Abspalten der Silylgruppe einschließt.
In einer anderen Ausführungsform steht R¹ für -C(O)R³-, wobei das Verfahren weiter eine Hydridreduktion einschließt. Vorzugsweise schließt die Hydridreduktion die Verwendung eines Mittels, ausgewählt aus Aluminiumhydrid, Di-Isobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran und modifiziertem Natriumborhydrid, ein.
Eine bevorzugte Ausführungsform schließt Umsetzen von 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-6-ylmethanol ein, um ein Alkohol zu bilden, der als Zwischenprodukt für die Herstellung von Proteaseinhibitoren, wie dem Zwischenprodukt Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, verwendbar ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines in der Synthese von Verbindungen, die als Inhibitoren des Aspartylproteaseenzyms des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) wirken, bereit. Das aus der vorliegenden Erfindung abgeleitete Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol kann aufgetrennt werden, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol zu bilden, ein besonders in der Synthese von als Inhibitoren von HIV-Aspartylprotease wirksamen Verbindungen verwendbares Zwischenprodukt.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Überall in dieser Beschreibung bezieht sich der Begriff „Alkyl", allein oder in Kombination mit jedem anderen Begriff, auf einen geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise die vorgegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthaltend. Beispiele von Alkylresten schließen, sind aber nicht darauf begrenzt, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dergleichen ein.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination mit jedem anderen Begriff, bezieht sich auf einen carbocyclischen aromatischen Rest, vorzugsweise die vorgegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthaltend. Beispiele von Arylresten schließen, sind aber nicht darauf begrenzt, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dergleichen ein. Der Begriff „Aryl", wie hier verwendet, schließt Alkylaryle, wie Benzyl, ein. Zusätzlich kann der Arylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-8-Alkyl, -CF₃, Heterocyclus, -OCH₃, Aryl, C_1-8-Alkylaryl und C_1-8-Alkylheterocyclus, substituiert sein.
Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf einen Chlor-, Brom- oder Iodrest.
Der Begriff „Aldehyd", wie hier im Allgemeinen verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I):
wobei A für -CH₂- oder -C(O)- stehen kann und R¹ wie nachstehend definiert ist. Folglich umfasst, wie hier verwendet, der Begriff sowohl Acetaldehyde als auch Glyoxylate. Wie hier verwendet, schließt daher der Begriff Aldehyd zum Beispiel tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd, (1-Methyl-1-phenylethoxy)acetaldehyd, tert-Butoxyacetaldehyd, Benzyloxyacetaldehyd und Ethylglyoxylat ein.
Der Begriff „Katalysator" oder „Hydrierungskatalysator" schließt jeden geeigneten Katalysator zum Durchführen der hier beschriebenen Reduktionen ein. Nicht begrenzende Beispiele für Katalysatoren schließen die Übergangsmetallkatalysatoren, wie Platin, Palladium, Iridium, Rhodium, Ruthenium und dergleichen ein.
Der Begriff „cyclisch" schließt mono- und mehrcyclische Ringsysteme ein, weiter kondensierte und verbrückte mehrcyclische Ringsysteme einschließend.
Die Begriffe „racemisches Gemisch" und „Racemat" beziehen sich auf ein Gemisch aus Enantiomeren.
Der Begriff „Enantiomer" bezieht sich auf eine Verbindung, die mindestens ein Stereozentrum enthält und entweder die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweist. Das Enantiomer kann im Gemisch mit dem Enantiomer der entgegengesetzten Stereokonfiguration, d.h. dem Antipoden, vorliegen. Wenn die zwei Enantiomere im Gemisch in gleichen Anteilen vorliegen, wird das Gemisch als „racemisches Gemisch" bezeichnet. Alternativ wird, wenn die zwei Enantiomere in einem Gemisch existieren, wobei ein Enantiomer in größeren Mengen (mehr als 50 %) vorhanden ist als das entgegengesetzte Enantiomer, das Gemisch als „Enantiomeren angereichert" bezeichnet. Wenn die zwei Enantiomere in einer Mischung vorhanden sind, wobei ein Enantiomer 95 % oder mehr des Gemisches umfasst, wird das Gemisch als enantiomer-rein bezeichnet.
Der Begriff „Durchflusszellenreaktor" bezeichnet ein Gefäß, das zur Verwendung in chemischen Umsetzungen geeignet ist. Im Allgemeinen umfasst ein zur Verwendung als Durchflusszellenreaktor für photochemische Umsetzungen geeignetes Gefäß einen hohlen Behälter mit einem glatten, reflektierenden Inneren, gefertigt aus einem geeigneten Material, vorzugsweise Edelstahl, einen für die Einbringung und das Entfernen eines chemischen Reaktionsgemisches geeigneten Einlass und Auslass, und eine zum Bereitstellen von Licht für das Reaktionsgemisch befähigten Lichtquelle. Vorzugsweise hat das Licht eine Wellenlänge von etwa 290–320 nm, vorzugsweise etwa 300–320 nm, stärker bevorzugt von etwa 300–315 nm und am meisten bevorzugt von etwa 300–310 nm.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Die vorliegende Erfindung schließt weiter vorzugsweise dessen anschließende Auftrennung ein, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, ein in der Synthese von Inhibitoren von HIV-Aspartylprotease verwendbares Zwischenprodukt, zu bilden.
Die vorliegende Erfindung ist in den nachstehenden Schemata 1–3 zusammengefasst: Schema 1
Schema 2
Schema 3
wobei A bei jedem Auftreten für -CH₂- oder -C(O)- stehen kann, mit der Maßgabe, dass
wenn A für -CH₂- steht
R¹ ausgewählt ist aus:
-C(R²)₃, wobei jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus H, C_1-8-Alkyl und C_6-14-Aryl
-C(O)R³, wobei R³ ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl und C_6-14-Aryl; oder
-Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt und wie vorstehend definiert ist; und
wenn A für -C(O)- steht
R¹ ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl oder C_6-14-Aryl.
In einer Ausführungsform, wenn A für -CH₂- steht, steht R¹ vorzugsweise für -C(R²)₃, wobei jeder Rest R² für CH₃ steht. In einer anderen Ausführungsform, wenn A für -CH₂- steht, steht R¹ vorzugsweise für -C(R²)₃, wobei ein Rest R² für CH₃ steht, der zweite Rest R² für CH₃ steht und der dritte Rest R² für Aryl steht. In einer anderen Ausführungsform, wenn A für -CH₂- steht, steht R¹ vorzugsweise für -Si(R³)₃, wobei ein Rest R³ für tert-Butyl steht und der zweite und dritte Rest R³ jeweils für CH₃ stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd, (1-Methyl-1-phenylethoxy)acetaldehyd, tert-Butoxyacetaldehyd und Benzyloxyacetaldehyd ein.
Während die Schemata hier die bevorzugte relative Stereochemie darstellen, soll die vorliegende Erfindung nicht auf eine bestimmte absolute Stereochemie begrenzt sein. Wie hier veranschaulicht, können Strukturen unter Verwendung dicker und gestrichelter Linien abgebildet werden. In einem derartigen Fall stellen dicke und gestrichelte Linien bevorzugt Enantiomerengemische mit einer relativen Stereochemie, wie abgebildet, dar. Zum Beispiel veranschaulicht die Verbindung der Formel IV ein Enantiomerengemisch von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Nichtsdestoweniger sind racemische Gemische und Enantiomeren angereicherte Gemische des Antipoden innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Wie hier veranschaulicht, stellen dicke und gestrichelte Keile ein bevorzugtes einzelnes Enantiomer mit der abgebildeten Stereochemie dar, so wie zum Beispiel die Verbindung der Formel V (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol darstellen soll. Wie vorstehend gezeigt, stellt die Verbindung der Formel (V), wobei die Bindungen der Chiralitätszentren unter Verwendung von „Keilen" gezeichnet sind, entweder enantiomer-reines (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol oder ein Enantiomeren angereichertes Gemisch dar.
Wie in den vorstehend beschriebenen Schemata gezeigt, schließt die vorliegende Erfindung eine Photoadditionsreaktion eines geschützten Aldehyds (Formel (I)) ein, um ein Oxetan (Formel (II)) zu bilden. Das Oxetan wird nachfolgend reduziert, um Formel (III) zu bilden. Dann schließt die Erfindung Schutzgruppenentfernung und Umlagerung ein, um einen cyclischen Alkohol (Formel (IV)) zu bilden. Eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Behandlung des Oxetans (Formel (II)) durch eine Reduktions-/Schutzgruppenentfernungs-/Umlagerungsreaktion ein, um einen cyclischen Alkohol (Formel (IV)) zu bilden.
Insbesondere schließt, wie durch Schema 1 veranschaulicht, eine erste Ausführungsform einen Aldehyd (Formel (I)) ein, den man mit Furan in Gegenwart von Licht reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (II), nämlich ein Oxetan, zu bilden. Während spezielle Schutzgruppen vorstehend (mit Bezug auf R¹) definiert sind, soll sich der Umfang der vorliegenden Erfindung auf jede geeignete Schutzgruppe erstrecken. Bevorzugte Schutzgruppen schließen t-Butyl, Cumyl und substituierte Silylgruppen ein.
Vorzugsweise hat das Licht eine Wellenlänge von etwa 290–320 nm, stärker bevorzugt etwa 300–320 nm, stärker bevorzugt von etwa 300–315 nm und am meisten bevorzugt von etwa 300–310 nm. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Furan durchgeführt, wobei Furan bevorzugt ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 20°C, vorzugsweise etwa 10°C, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Reaktionsbehälter durchgeführt, der als Durchflusszellenreaktor wirken kann.
Verbindungen der Formel (I) sind im Handel erhältlich oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel M. J. Shiao, et. al. Synthetic Communications 1988, Bd. 18, Nr. 4, S. 359–366; C. K. F. Shen, et. al. J.Org. Chem. 1996, Bd. 61, S. 9242–9244; T. M. Yuan, et. al. Synlett 1996, S. 53–54; und W. L. Cheng, et. al. J. Org Chem. 1999, Bd. 64, S. 532–539; M. J. Brown, L. E. Overman J. Org. Chem. 1991, Bd. 56, S. 1933, die hier jeweils bezogen auf die Herstellung von Hydroxyacetaldehyden durch Bezugsnahme aufgenommen sind.
Wie durch das vorstehende Schema 2 veranschaulicht, schließt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) durch Reduktion der olefinischen Bindung des Oxetans der Formel (II) ein. Eine derartige Reduktion kann, wie vorstehend angegeben, mit einem Hydrierungskatalysator, wie entweder Platin auf Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff, in Verbindung mit Wasserstoff und einer Base durchgeführt werden. Eine bevorzugte Reduktion beinhaltet eine Kombination von Mitteln, einschließlich Platin auf Kohlenstoff in Kombination mit Wasserstoff. Diese Umsetzungen können in jedem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel schließen Ethylacetat, Methanol, Ethanol, und stärker bevorzugt Tetrahydrofuran ein. Zusätzlich ist die Verwendung eines Mittels, das als Base wirken kann, bevorzugt, um die Bildung unerwünschter Produkte zu verhindern. Obgleich jedes Mittel, das als Base wirken kann, verwendet werden kann, mit anderen Worten jede ionische oder molekulare Spezies, die ein Proton von einer anderen Substanz annehmen oder empfangen kann, schließen bevorzugte Mittel Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, stärker bevorzugt Kaliumcarbonat, ein.
Wie vorstehend angemerkt, schließt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) durch Reduktion der olefinischen Bindung des Oxetans der Formel (II) ein. Wie für Fachleute ersichtlich ist, sind einige der innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossenen Verbindungen Ester. Falls A für -C(O)- steht oder falls R¹ für -C(O)R³- steht, können derartige Verbindungen vor der Reduktion der olefinischen Bindung des Oxetans reduziert werden. Auf diese Weise wird eine derartige Reduktion der Ester eine Verbindung der Formel (II) zur Folge haben, wobei A für CH₂ steht und R¹ für H steht.
Wenn zum Beispiel A für -C(O)- steht, kann die vorliegende Erfindung eine Hydridreduktion, wie Umsetzung mit einer Base, wie Aluminiumhydrid, Di-Isobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder modifiziertes Natriumborhydrid, einschließen. Siehe z.B. S. Daluge; M. Martin; B. Sickles; D. Livingston Nucleosides, Nucleotide & Nucleic Acids 19 (1 & 2), 297–327 (2000), das hier bezogen auf derartige Umsetzungen unter Bezugnahme aufgenommen ist. Diese Umsetzungen können in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Vorzugsweise können diese Umsetzungen bei einer Temperatur von etwa =78°C bis 50°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis 10°C durchgeführt werden.
Ähnlich kann eine derartige Hydridreduktion verwendet werden, wenn R¹ für -C(O)R³- steht. In einer anderen Ausführungsform kann ein Basenhydrolyseschritt verwendet werden. Obgleich jede Base für die Basenhydrolyse verwendet werden kann, schließen bevorzugte Basen Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Ammoniumhydroxid, Natriumethoxid, mit Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, oder Gemischen von Methanol und Wasser, Ethanol und Wasser oder Tetrahydrofuran und Wasser ein.
Danach wird die olefinische Bindung des Oxetans reduziert, um Verbindungen der Formel (III) zu bilden.
Die Verbindung der Formel (III) wird dann schutzgruppenentfernt und umgelagert, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden. Die Schutzgruppenentfernungs- und Umlagerungsreaktion wird entweder (i) mit einem Katalysator, wie einem Palladiumreagens mit Wasserstoff; oder (ii) mit einem Mittel, das als Lewis-Säure wirken kann; oder (iii) mit einem Mittel, das als Brönsted-Säure wirken kann, durchgeführt. Wie hier verwendet, haben die Begriffe Lewis-Säure und Brönsted-Säure ihre Bedeutungen, wie auf dem Fachgebiet anerkannt. „Lewis-Säure" bezieht sich nämlich auf eine Substanz, die ein Elektronenpaar von einer Base annehmen kann und „Brönsted-Säure" bezieht sich auf eine Spezies, die als Protonenquelle wirken kann.
Obgleich jedes geeignete Palladiumreagens verwendet werden kann, um diese Umsetzung zu bewirken, wird vorzugsweise Palladium auf Kohlenstoff, und stärker bevorzugt 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff, verwendet. Umsetzungen, die ein Palladiumreagens verwenden, um die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (IV) zu bewirken, sollten in Gegenwart einer zusätzlichen Verbindung, die als Reduktionsmittel wirken kann, wie Wasserstoff, durchgeführt werden. Zusätzlich können die Umsetzungen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Stärker bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Ähnlich werden, obgleich jedes Mittel, das als Lewis-Säure wirken kann, verwendet werden kann, bevorzugte Mittel ausgewählt aus Bortrifluoridetherat, Eisen(III)-chlorid auf Siliciumdioxid, Zinn(IV)-chlorid oder Aluminium(III)-chlorid. Umsetzungen, die eine Lewis-Säure verwenden, um die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (IV) zu bewirken, können in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele bevorzugter aprotischer Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform ein.
Gleichfalls schließen, obgleich jedes Mittel, das als Brönsted-Säure wirken kann, verwendet werden kann, bevorzugte Mittel Essigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, oder am meisten bevorzugt Salzsäure, ein. Umsetzungen, die eine Brönsted-Säure verwenden, um eine Umwandlung der Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (IV) zu bewirken, können in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Stärker bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Wenn R¹ für -Si(R³)₄ steht, kann jedes geeignete Mittel, das die Silylschutzgruppe abspalten kann, verwendet werden, vorzugsweise eine Fluoridionenquelle. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formel ⁺N(R³)₄X^–, wobei jeder Rest R³, welcher derselbe oder verschieden sein kann, aus C_1-8-Alkyl und C_6-14-Aryl ausgewählt ist und X für ein Halogen, vorzugsweise Fluor, steht. Diese Mittel sind im Handel erhältlich oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Diese Abspaltungsreaktionen werden typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Chloroform, oder stärker bevorzugt Dichlormethan, durchgeführt. Die Abspaltungsreaktionen werden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C, und stärker bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele stellen einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar: Beispiel I
wobei R¹ für -C(CH₃)₃ steht, wird mit einem Mittel, das als Lewis-Säure oder als Brönsted-Säure wirken kann, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden.
Bevorzugte Lewis-Säuren schließen Bortrifluoridetherat, Eisen(III)-chlorid auf Siliciumdioxid, Zinn(IV)-chlorid, Zink(II)-bromid oder Aluminium(III)-chlorid ein und bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform.
Bevorzugte Brönsted-Säuren schließen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, oder am meisten bevorzugt Salzsäure, ein. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, oder am meisten bevorzugt 2,2,2-Trifluorethanol, ein. Beispiel II
wobei R¹ für -Si(R³)₄ steht, wobei R³ für C_1-8-Alkyl steht, wird mit einem Mittel, das die Silylschutzgruppen abspalten kann, um eine Verbindung der Formel (III) zu bilden, umgesetzt, wobei R¹ für Wasserstoff steht. Obgleich jedes geeignete Mittel, das die Silylschutzgruppe abspalten kann, verwendet werden kann, wird das Abspalten vorzugsweise mit Salzsäure in Tetrahydrofuran und Wasser durchgeführt, um den Alkohol der Formel (IV) zu bilden.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel ⁺N(R³)₄X^–, wobei jeder Rest R³, welcher derselbe oder verschieden sein kann, ausgewählt aus C_1-8-Alkyl und C_6-14-Aryl und X für Fluor steht, verwendet werden. Diese Mittel sind im Handel erhältlich oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Abspaltungsreaktionen werden typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran und Wasser, Chloroform oder Dichlormethan durchgeführt. Die Abspaltungsreaktionen werden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 50°C und stärker bevorzugt bei etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Danach wird eine Verbindung der Formel (III), wobei R¹ für Wasserstoff steht, mit entweder (i) einem Palladiumreagens mit Wasserstoff oder mit (ii) einem Mittel, das als Lewis-Säure wirken kann oder mit (iii) einem Mittel, das als Brönsted-Säure wirken kann, umgesetzt.
Wie vorstehend angemerkt, ist ein bevorzugtes Palladiumreagens 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff, in Gegenwart einer zusätzlichen Verbindung, die als Reduktionsmittel wirken kann, vorzugsweise Wasserstoff. Zusätzlich werden die Palladiumreaktionen vorzugsweise in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser durchgeführt.
Für diese Ausführungsform schließen bevorzugte Lewis-Säuren Bortrifluoridetherat, Eisen(III)-chlorid auf Siliciumdioxid, Zinn(IV)-chlorid oder Aluminium(III)-chlorid ein und bevorzugte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform ein.
Für diese Ausführungsform schließen bevorzugte Brönsted-Säuren Essigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure oder stärker bevorzugt Salzsäure ein und bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser oder stärker bevorzugt ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Beispiel III
Wie vorstehend angemerkt, schließt eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Behandlung des Oxetans (Formel (II)) durch eine Reduktions-/Schutzgruppenentfernungs-/Umlagerungsreaktion ein, um direkt einen cyclischen Alkohol (Formel (IV)) zu bilden. Folglich wird
wobei A für -CH₂- steht und R¹ für -C(R²)₃ steht, wobei zwei Reste R² für H stehen oder zwei Reste R² für CH₃ stehen und ein Rest R² für C_6-14-Aryl steht, mit 5 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff in Kombination mit Ameisensäure, Ammoniumformiat oder vorzugsweise Wasserstoff umgesetzt. Stärker bevorzugt wird 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff in Kombination mit Wasserstoff verwendet. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylalkohol, Ethylalkohol, oder stärker bevorzugt Tetrahydrofuran, durchgeführt. Zusätzlich werden diese Umsetzungen vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10°C bis 50°C, stärker bevorzugt bei etwa Umgebungstemperatur durchgeführt.
Beispiel IV
Wie vorstehend angemerkt, sollten bestimmte Substituenten auf dem Oxetanzwischenprodukt vor den Reduktions-, Schutzgruppenentfernungs- und Umlagerungsreaktionen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Folglich wird zum Beispiel,
wobei A für -C(O)- steht und R¹ unabhängig ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl oder C_6-10-Aryl, vorzugsweise mit einer Base, wie Aluminiumhydrid, Di-Isobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder modifiziertem Natriumborhydrid umgesetzt. Siehe z.B. S. Daluge; M. Martin; B Sickles; D. Livingston Nucleosides, Nucleotide & Nucleic Acids 19 (1 & 2), 297–327 (2000), das hier bezogen auf derartige Umsetzungen unter Bezugnahme aufgenommen ist. Diese Umsetzungen können in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Vorzugsweise können diese Umsetzungen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 50°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis 10°C, durchgeführt werden.
Danach wird eine Verbindung der Formel (III) entweder mit (i) ein Palladiumreagens oder mit (ii) einem Mittel, das als Lewis-Säure wirken kann oder mit (iii) einem Mittel, das als Brönsted-Säure wirken kann, umgesetzt. Beispiel V
wobei A für -CH₂- steht und R¹ für -C(O)R³ steht, wobei R³ ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl oder C_6-14-Aryl, wird mit einer Base, wie Aluminiumhydrid, modifiziertem Natriumborhydrid (siehe S. Daluge; M. Martin; B Sickles; D. Livingston Nucleosides, Nucleotide & Nucleic Acids 19 (1 & 2), 297–327 (2000)) oder Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Diese Umsetzungen können in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Zusätzlich können diese Umsetzungen bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise 0°C bis 10°C, durchgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann Hydrolyse des Esters zum Alkohol durch basische Hydrolyse verwendet werden, wobei bevorzugte Mittel Basen, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Ammoniumhydroxid, Natriumethoxid, einschließen. Vorzugsweise wird Kaliumcarbonat in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Gemischen aus Methanol und Wasser, Ethanol und Wasser oder Tetrahydrofuran und Wasser verwendet. Vorzugsweise ist Methanol das Lösungsmittel. Diese Umsetzungen können bei etwa 0°C bis 60°C, aber stärker bevorzugt bei etwa 25°C durchgeführt werden.
Danach wird eine Verbindung der Formel (III) mit entweder (i) ein Palladiumreagens, oder mit (ii) einem Mittel, das als eine Lewis-Säure wirken kann, oder mit (iii) einem Mittel, das als eine Brönsted-Säure wirken kann, umgesetzt.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung, wie allgemein in Schema 3 veranschaulicht, stellt eine Auftrennung eines racemischen Gemisches von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol bereit, um ein Enantiomeren angereichertes Gemisch jedes Enantiomers bereitzustellen. Während jedes geeignete Verfahren zum Auftrennen des Gemisches verwendet werden kann, schließt ein bevorzugtes Verfahren Umwandlung in ein Diastereomerengemisch gefolgt von Trennung ein. Insbesondere kann ein racemisches Gemisch von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, Formel (IVa) in Schema 3, durch Umwandeln des Gemisches der Enantiomere in ein Gemisch der Diastereomere, gefolgt von traditionellen Verfahren der Trennung, wie Kieselgelchromatographie, aufgetrennt werden. Zum Beispiel kann man den racemischen Alkohol mit einem Auftrennungsmittel, wie einer chiralen nichtracemischen Verbindung, reagieren lassen, dadurch zur Bildung eines Diastereomerengemisches führend. Vorzugsweise ist die chirale nichtracemische Verbindung entweder ein Säurechlorid oder ein Chloroformiat, dadurch zur Bildung eines Diastereomerengemisches von Estern bzw. Harnstoffen führend. Die Wahl des chiralen nichtracemischen Auftrennungsmittels wird von Faktoren abhängen, die Fachleuten bekannt sind. Siehe zum Beispiel E. L. Eliel, L. N. Mander, Stereochmistry of Organic Compounds 1994, Wiley and Sons, S. 332, das hier bezogen auf die Auftrennung racemischer Gemische unter Bezugnahme aufgenommen ist.
Ein alternatives Verfahren zur Auftrennung schließt Umsetzen des racemischen Gemisches des Alkohols (Formel (IV)) mit einem Lipaseenzym, das ein Enantiomer des Alkohols in einen Ester umwandeln kann, ein. Der Ester und der übrige Alkohol können dann durch Fachleuten bekannte Verfahren getrennt werden. Für mehr Einzelheiten siehe Eliel, S. 413, das hier bezogen auf die Auftrennung racemischer Gemische unter Bezugnahme aufgenommen ist.
Ein weiteres Verfahren zur Auftrennung schließt Umwandeln des racemischen Gemisches des Alkohols (IV) in ein geeignetes Esterderivat (zum Beispiel ein Acetat), das nachfolgend durch Verwendung eines Esteraseenzyms in zwei Enantiomeren angereicherte Gemische aufgetrennt werden kann, ein. Obgleich jede geeignete Veresterungsreaktion verwendet werden kann, wird der Alkohol vorzugsweise mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Mittels, das als Base wirken kann, umgesetzt, um das erwünschte Esterderivat bereitzustellen. Diese Umsetzungen können in einem aprotischen Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran) und in Gegenwart einer Verbindung, die als Base wirken kann (zum Beispiel Natriumcarbonat), durchgeführt werden. Zusätzlich kann vorzugsweise eine Verbindung, die als Katalysator wirken kann (zum Beispiel 4-N,N-Dimethylaminopyridin), verwendet werden.
Das so erhaltene racemische Gemisch von Estern kann man dann mit einem geeigneten Esteraseenzym unter Bedingungen welche die Umsetzung vorwiegend eines Racemats des Esters ermöglichen, umsetzen, ein Gemisch eines Enantiomeren angereicherten Alkohols von einer stereochemischen Konfiguration und eines Enantiomeren angereicherten Esters der entgegengesetzten stereochemischen Konfiguration bereitstellend. Das Gemisch aus Alkohol und Ester kann dann unter Verwendung von Fachleuten bekannten Verfahren, zum Beispiel Kieselgelchromatographie, getrennt werden. Die Wahl eines geeigneten Esteraseenzyms, ebenso wie geeigneter Reaktionsbedingungen, wird von einer Anzahl von Fachleuten bekannten Faktoren abhängen. Siehe zum Beispiel Eliel, S. 409, das hier bezogen auf Esteraseenzymreaktionen unter Bezugnahme aufgenommen ist. Zum Beispiel Schema 4
ließ man racemisches (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol mit Essigsäureanhydrid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid und in Gegenwart von Natriumcarbonat und 4-N,N-Dimethylaminopyridin reagieren, um Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat zu ergeben. Das erhaltene Acetat ließ man dann mit PS-800 in einem gepufferten Gemisch aus Natriumhydrogenphosphat, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 15%igem wässrigem Natriumhydroxid, wie benötigt, zwischen etwa 6,2 und 7,2 gehalten wird, reagieren, um ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol zu ergeben.
Die folgenden Beispiele sind nur zum Zweck der Veranschaulichung und sind nicht dahin auszulegen, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
Beispiel 1: (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Schritt A: 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylmethoxyl(trimethyl)silan
Eine Durchflusszelle, bestehend aus einer Umwälzpumpe, einem Polytetrafluorethylen (PTFE)-Leitungssystem, einem mit Quarz ummantelten 1 l-Rundkolben, einem Quarztauchschacht und 4 15W-UVB-Lampen, wurde aufgebaut. In die Durchflusszelle wurden im Handel erhältliches tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (19,44 g, 0,112 mol) und frisch destilliertes Furan (550 ml) eingebracht. Das so erhaltene Gemisch wurde abgekühlt, unter Stickstoff gerührt und zirkulierte durch die Quarzzelle unter Verwendung einer Dosierpumpe. Nach 48 h wurde das Gemisch in einen Rundkolben überführt und der Reaktionsapparat wurde mit Dichlormethan gewaschen und die Waschlösungen wurden zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum kondensiert, um Verbindung (2) als gelbes Öl (28,07 g Rohprodukt, 104 %) zu bilden, das mit Tetrahydrofuran (THF) verdünnt und kühl gelagert wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu bilden. Zugabe von Hexanen (1 l) bewirkte, dass sich ein Niederschlag bildete. Aktivkohle (3 g) und Celite (3 g) wurden zum Gemisch zugegeben, für 20 min. gerührt, dann über eine PTFE-Fritte (0,45 Dm) filtriert, der Feststoff wurde mit Hexanen (100 ml) gespült und die so erhaltene Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, um Verbindung (2) als farbloses Öl (26,5 g, 98 %) zu bilden.
¹H NMR (300 MHz) δ 6,61 (dt, 1H, J = 1,0; 3,1 Hz), 6,27 (dt, 1H, J = 1,0; 4,2 Hz), 5,32 (dd, 1H, J = 3,0; 3,1 Hz), 4,57 (dt, 1H, J = 1,0; 3,1 Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 3,1; 11,9 Hz), 3,73 (dt, 1H, J = 3,1; 11,9 Hz), 3,67 (m, 1H), 0,93 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3 H); ¹³C NMR (75 MHz, DEPT) 148,0 (3°), 108,0 (3°), 104,0 (3°), 91,5(3°), 64,8 (2°), 46,0 (3°), 25,9 (1°), –5,32 (1°), –5,46 (1°); IR: 2960, 2924, 2858, 1609, 1470, 1254, 1137, 1049, 982, 837, 782 cm^–1; HRMS berechnet für C₂H₂₃O₃Si (M + 1), 243,14158, gefunden 243,14158 ; LRMS m/z (relative Intensität) 243 (M + 1), 226 (20), 225 (100), 185 (16), 175 (20), 169 (13), 159 (20), 117 (51), 111 (15), 103 (10), 73 (11).
Schritt B : 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-6-ylmethoxyl(trimethyl)silan
In einen 1 l-Schott-Kolben wurden Verbindung (2) (25,82 g, 0,1065 mol), Tetrahydrofuran (THF, 410 ml), 5 % Gew./Gew. Platin auf Kohlenstoff (~50 % Wasser) und Kaliumcarbonat (7,85 g) eingebracht. Der Kolben wurde 3 mal mit Wasserstoff gespült, schließlich auf 0,26 Bar mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und man ließ über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann mit Stickstoff gespült, Celite (2,9 g) wurde zugegeben, das Gemisch wurde durch eine PTFE-Membran (0,45 Dm) filtriert und das Filtrat wurde mit THF (100 ml) gewaschen. Die so erhaltene Lösung der Verbindung (3) wurde in anschließenden Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt C:
Eine THF-Lösung der Verbindung (3) wurde in einen Kolben eingebracht, dazu wurden Wasser (5 ml) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch ließ man bei Raumtemperatur für 1 h rühren, nach dieser Zeit wurde es auf den pH-Wert 7 durch die Zugabe von festem Natriumcarbonat (37 g) neutralisiert. Das Gemisch wurde dann filtriert und unter Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt (1) zu ergeben, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, um (1) als klares Öl (1,8 g, 82 %) zu bilden. Das ¹H NMR war identisch mit dem in der Literatur (Ghosh, et. al., J. Med. Chem. 1996, 39(17), S. 3278) gefundenen.
Beispiel 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Schritt A: (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat
Ein Reaktor wurde mit Natriumcarbonat (2,5 Äq., 2,0 Gew.) Verbindung (1) (vorstehend) und 4,4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,05 Äq., 0,04 Gew.) befüllt. Das so erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und Essigsäureanhydrid (1,5 Äq., 1,1 Vol.) wurde in einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass das Reaktionsgemisch unter 10°C blieb. Man ließ das Gemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die erhaltene Aufschlämmung wurde durch einen Trichter mit grober Fritte filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid (2 Vol.) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und wurden weiter mit 1N HCl (1 Vol.) extrahiert. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum konzentriert, um Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat als Öl bereitzustellen. Das ¹H NMR war identisch mit dem in der Literatur (Ghosh, et. al., J. Med. Chem. 1996, 39(17), S. 3278) gefundenen.
In einer anderen Ausführungsform brauchte das Zwischenprodukt nicht isoliert zu werden. Es wurden nämlich zu dem Kolben, enthaltend das Reaktionsgemisch der Formel (IV), direkt Verbindung (1), Kaliumcarbonat, Dichlormethan (25 ml), DMAP (0,11 g, 0,09 mmol) zugegeben und Essigsäureanhydrid (15 ml, 0,159 mol) wurde in einer Portion zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine zusätzliche Portion an Essigsäureanhydrid (5 ml, 0,053 mol) wurde zugegeben und man ließ das Gemisch für 3 h bei Umgebungstemperatur rühren. Celite wurde zum Gemisch zugegeben und es wurde dann unter Vakuum durch ein Kissen aus Celite filtriert, das Filtrat wurde mit Dichlormethan (4 × 100 ml) gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um ein beiges Öl zu bilden. Zu dem Öl wurden mehrere Portionen Toluol (3 × 50 ml) zugegeben, welche unter Vakuum (35 mmHg, ~50°C) entfernt wurden. Das Öl wurde dann unter Verwendung eines Kugelrohrapparats (2 mmHg, 160°C) destilliert, um Verbindung (5) zu bilden, vorstehend, als hellgelbes Öl zu bilden. Die analytischen Daten waren identisch mit den Literaturwerten (Ghosh, et. al., J. Med. Chem. 1996, 39(17), S. 3278).
Schritt B: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat
Ein Reaktor wurde mit 0,1 N NaHPO₄ (pH-Wert = 7,0, 7,5 Vol.) und (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat, Verbindung (5), (1 Äq., 1 Gew.) befüllt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann durch Zugabe von 15%igem Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt und die Lösung wurde auf 35 +/–3°C erwärmt. PS-800 (500 Einheiten/mmol) wurde dann zugegeben und der pH-Wert wurde durch periodische Zugabe von 15%igem Natriumhydroxid zwischen 6,8 und 7,2 gehalten. Der Reaktionsverlauf wurde durch chirale Gaschromatographie verfolgt, bis das gesamte unerwünschte Acetat hydrolysiert worden war. Celite (0,5 Gew.) wurde dann zugegeben, gefolgt vom Methylenchlorid (4,0 Vol.) und die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 15 min. gerührt. Das Gemisch wurde dann durch ein Kissen aus Celite filtriert, gefolgt von mehreren Wäschen des Celitekissens mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 1 Vol.), 10%igem Natriumchlorid (2 Vol.) gewaschen und wurde dann unter Vakuum konzentriert, um Verbindung (6) als Öl bereitzustellen. Das ¹H NMR der Titelverbindung war identisch mit dem in der Literatur (Ghosh, et. al., J Med. Chem. 1996, 39(17), p. 3278) gefundenen. Die typische optische Reinheit des so erhaltenen (3R,3aS6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetats betrug > 98 % ee.
Die optische Reinheit wurde unter Verwendung eines chiralen GC ungefähr unter den folgenden Bedingungen bestimmt:
Säule: Astec Chiraldex Beta-Cyclodextrintrifluoracetyl (B-TA) 20 m × 0,25 mm;
Trägergas: He @ 1 ml/min.;
Make-up-Gas: He @ 30 ml/min.
Nachweis: FID @ 300°C
Injektion: 1 μl @ 250°C (Split)
Splitstrom: 100 ml/min.
Gesamtlaufzeit: 30 min.
Temperaturprogramm: Isotherm @ 115°C
Probenherstellung: Ungefähr 25–50 mg Probe (1–2 Tropfen) in 10 ml Acetonitril.
Einspritzen von 1 ul hergestellte Probe. Wie Fachleuten bekannt ist, kann die Probenkonzentration, wie benötigt, eingestellt werden, um angemessene Empfindlichkeit zu ergeben oder Überladen der Säule zu verhindern.
Retentionszeiten: (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat = 11,43 min;
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat = 12,20 min.
Schritt C:
Ein Reaktor wurde mit (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylacetat, Verbindung (6), (1 Äq., 1 Gew.), Methanol (3 Vol.) und Kaliumcarbonat (0,001 Äq, 0,001 Gew.) befüllt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur für 18–20 h rühren, nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol als Öl zu bilden. Das ¹H NMR war identisch mit dem in der Literatur (Ghosh, et. al., J. Med. Chem. 1996, 39(17), S. 3278) gefundenen. Der Reaktionsverlauf wurde unter Verwendung von Gaschromatographie unter ungefähr den folgenden Bedingungen verfolgt:
Säule: DB-624, 30 m × 0,53 mm × 3 Mikron Filmdicke;
Trägergas: He bei 5 ml/min.;
Make-up-Gas: He bei 25 ml/min.;
Detektor: FID bei 300°C;
Anfängliche Ofentemperatur: 100°C für 0 min.;
Temperaturgradient: 20°C/min., bis 250°C, gefolgt von 7,5 min. Halten.
Retentionszeit von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol = 6,55 min..
Beispiel 3 : (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Schritt A: (1-Methyl-1-phenylethoxy)acetaldehyd
In einen Kolben wurden im Handel erhältliches (±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (Soketal) (213 ml, 1,7 mol) und Xylole (700 ml) verbracht. Phenylmagnesiumbromid (41 einer 1,0 M Lösung in THF) wurde in einem Strom zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch auf 100°C erwärmt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Die Temperatur des Gemisches wurde für 42 h bei 100°C gehalten, danach ließ man es auf 30°C abkühlen und eine gekühlte Lösung von Kaliumhydrogenphosphat (800 g in 3,6 l Wasser) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × jeweils 1 l) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, durch ein Kissen aus Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (300 ml) gelöst, mit Hexanen (2 × jeweils 200 ml) extrahiert und die Methanolphase wurde mit Kieselgel (700 ml) gemischt und unter Vakuum konzentriert. Das Additionszwischenprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 9:1 bis 1:9 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um das Additionszwischenprodukt (126 g, 36 %) bereitzustellen.
Das Additionsprodukt wurde zu einem Kolben zusätzlich zu Dichlormethan (1,4 1) zugegeben und in einem Eisbad abgekühlt. Zum Kolben wurden Kieselgel (50 g), Wasser (45 ml) und Natriummetaperiodat (180 g) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde während der Periodatzugabe auf 40°C erwärmt. Nach 90 min. wurde das Gemisch filtriert und die zurückbleibenden Feststoffe wurden mit Dichlormethan (2 × jeweils 200 ml) gespült. Die organischen Schichten wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert, um rohen Aldehyd bereitzustellen. Der rohe Aldehyd wurde unter Verwendung eines Kurzweg-Destillationapparats (2 mm Hg, 83–87°C) gereinigt, um den erwünschten Aldehyd (92 g, 78 %) zu bilden.
Schritt B: 6-[(1-Methyl-1-phenylethoxy)methyl]-2,7-dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-en
Verbindung (7) wurde hergestellt, wie für die Herstellung von Verbindung (2) beschrieben, außer dass (1-Methyl-1-phenylethoxy)acetaldehyd anstelle von {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}acetaldehyd verwendet wurde.
¹H NMR (300 MHz) δ 7,5–7,4 (m, 5H), 6,61 (dt, 1H, J = 1,0; 2,9 Hz), 6,32 (dt, 1H, J = 0,8; 4,2 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 4,58 (dt, 1H, J = 0,8; 3,8 Hz), 3,66 (dddd, 1H, J = 0,8; 1,0; 2,9; 4,2 Hz), 3,55 (dd, 1H, J = 3,8; 10,7 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 3,8; 10,7 Hz), 1,68 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, DEPT) 147,9 (3°), 145,8 (4°), 128,1 (3°), 126,9 (3°), 125,7 (3°), 108,0 (3°), 104,0 (3°), 90,0 (3°), 76,6 (4°), 64,7 (2°), 46,5 (3°), 28,2 (1°), 28,0 (1°); IR: 2980–2850, 1604, 1504, 1443, 1265, 1160, 1048, 942 cm^–1; HRMS berechnet für C₁₅H₁₈O₃Na (M + Na), 269,11547, gefunden 269,11548; LRMS m/z (relative Intensität) 119 (100), 91 (70), 68 (65).
Schritt C: 6-[1-Methyl-1-phenylethoxy)methyl]-2,7-dioxabicyclo[3.2.0]heptan
Verbindung (7) wurde reduziert, um Verbindung (8) zu bilden, wie für die Herstellung von Verbindung (3) aus Verbindung (2) beschrieben.
Schritt D:
Verbindung (1) wurde aus Verbindung (8) durch Behandeln von (8) mit entweder konzentrierter Salzsäure oder mit Amberlystkatalysator in derselben Weise hergestellt, wie für die Herstellung von Verbindung (1) aus Verbindung (3) beschrieben.
Beispiel 4: (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Schritt A: 6-(tert-Butoxymethyl)-2,7-dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-en
Verbindung (9) wurde unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindung (2) hergestellt, außer dass tert-Butoxyacetaldehyd (hergestellt gemäß dem Verfahren von M. 7. Brown, L. E. Overman, J. Org. Chem. 1991, Bd. 56, S. 1933) anstelle von {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}acetaldehyd verwendet wurde.
¹H NMR (300 MHz) δ 6,61 (dt, 1H, J = 1,2; 2,9 Hz), 6,28 (dt, 1H, J = 1,0; 4,6 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 4,60 (dt, 1H, J = 1,0; 3,5 Hz), 3,63 (dddd, 1H, J = 1,0; 1,2; 2,9; 4,6 Hz), 3,59 (dt, 1H, J = 3,5; 10,6 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 3,5; 10,6 Hz), 1,22 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, DEPT) 147,9 (3°), 108,0 (3°), 104,1 (3°), 90,3 (3°), 73,0 (4°), 63,7 (2°), 46,5 (3°), 27,4 (1°); IR: 2980, 2930, 1609, 1470 (br), 1370, 1199, 976, 948 cm^–1; HRMS berechnet für C₁₀H₁₇O₃Na (M + 1), 185,11764, gefunden 185,11764; LRMS m/z (relative Intensität) 185 (M + 1), 167 (100), 149 (14), 145 (9), 129 (19), 117 (17), 111 (9).
Schritt B: 6-(tert-Butoxymethyl)-2,7-dioxabicyclo[3.2.0]heptan
Verbindung (9) wurde reduziert, um Verbindung (10) zu bilden, wie für die Herstellung von Verbindung (3) aus Verbindung (2) beschrieben.
Verbindung (1) wurde aus Verbindung (10) durch Behandlung von (10) mit Trifluoressigsäure in 2,2,2-Trifluorethanol in derselben Weise hergestellt, wie für die Herstellung von Verbindung (1) aus Verbindung (3) beschrieben.
Beispiel 5: 6-[(Benzyloxy)methyl]-2,7-dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-en
Verbindung (11) wurde unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindung (2) hergestellt, außer dass im Handel erhältliches (Benzyloxy)acetaldehyd anstelle von {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}acetaldehyd verwendet wurde.
¹H NMR (300 MHz) δ 7,40–7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H, J = 0,7; 4,2 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 2,8; 2,8 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,66 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,69 (m, 1H), 3,72 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 0, 7 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, DEPT) 148,0 (3°), 138,0 (4°), 128,3 (3°), 127,6 (3°), 127,5 (3°), 108,0 (3°), 104,0 (3°), 90,0 (3°), 73,5 (2°), 71,8 (2°), 46,5 (3°); IR: 3091, 2975, 2941, 2847, 1736, 1609, 1465, 1137, 1048 cm^–1; HRMS berechnet für C₁₃H₁₄O₃Na (M + Na), 241,08418, gefunden 241,08418.
Obgleich anschließende Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung für Verbindung (11) nicht durchgeführt wurde, erwarten die Erfinder, dass Verbindung (11) Reduktion der olefinischen Bindung unterzogen wird, wie für Verbindung (3) aus Verbindung (2) ausgeführt, gefolgt von Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung, wie für die Herstellung von Verbindung (1) aus Verbindung (3) beschrieben.
Obgleich spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ausführlich veranschaulicht und beschrieben worden sind, ist die Erfindung nicht darauf begrenzt. Die vorstehende ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen wird nur beispielsweise bereitgestellt und sollte nicht so ausgelegt werden, dass sie eine Begrenzung der Erfindung bildet. Abwandlungen werden Fachleuten offensichtlich sein und alle Abwandlungen, die nicht vom Wesen der Erfindung abweichen, sollen innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche eingeschlossen sein.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Alkohols der Formel (IV)
umfassend Reduzieren, Schutzgruppenentfernen und Umlagern unter nicht-wässrigen ineinandergreifenden Bedingungen eines Oxetans der Formel (II)
wobei A für -CH₂- steht und R¹ für -C(R²)₃, wobei jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl und Aryl; -C(O)R³, wobei R³ ausgewählt ist aus Alkyl und Aryl; oder -Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ unabhängig wie vorstehend definiert ist, steht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ für -C(R²)₃ steht, ein Rest R² für -CH₃ steht, ein Rest R² für -CH₃ steht und ein Rest R² für Phenyl steht und die Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung in situ mit Palladium auf Kohlenstoff mit einem von Ameisensäure, Ammoniumformiat oder Wasserstoff durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das in situ Reaktionsmittel Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Katalysator 10 % Pd/C ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reduktion, Schutzgruppenentfernung und Umlagerung in situ mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dimethoxyethan und THF durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel THF ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ für -Si(R³)₃ steht, wobei jeder Rest R³ für C_1-8-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1, weiter umfassend: Lösen des cyclischen Alkohols, um ein Enantiomeren angereichertes Gemisch bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1 weiter umfassend: Lösen des cyclischen Alkohols, um einen enantiomer-reinen cyclischen Alkohol bereitzustellen.
Verfahren zur Herstellung von Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, umfassend: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit Furan in Gegenwart von Licht;
wobei A für -CH₂- oder -C(O)- steht, vorausgesetzt, dass wenn A für -CH₂- steht R¹ ausgewählt ist aus: -C(R²)₃, wobei jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Alkyl und Aryl; -C(O)R³, wobei R³ ausgewählt ist aus Alkyl und Aryl; oder -Si(R³)₃, wobei jeder Rest R³ unabhängig wie vorstehend definiert ist; und wenn A für -C(O)- steht R¹ ausgewählt ist aus Alkyl oder Aryl; um ein 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-enderivat herzustellen; und Reduzieren, Schutzgruppenentfernen und Umlagern unter nicht-wässrigen ineinandergreifenden Bedingungen des 2,7-Dioxabicyclo[3.2.0]hept-3-enderivats, um Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 10, weiter umfassend: Lösen des Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ols.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösen weiter umfasst: a) Umsetzen von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol mit einem acylierenden Mittel, um ein Acylderivat zu bilden; und b) Umsetzen des Acylderivats mit einem Esteraseenzym, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei, wenn R¹ für -Si(R³)₃ steht, das Verfahren weiter umfasst: Abspalten der Silylgruppe.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei, wenn R¹ für -C(O)R³- steht, das Verfahren weiter eine Hydridreduktion umfasst.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Hydridreduktion die Verwendung eines Mittels, ausgewählt aus Aluminiumhydrid, Di-Isobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran und modifiziertem Natriumborhydrid, umfasst.
Verfahren nach den Ansprüchen 8, 9 oder 11, wobei der cyclische Alkohol der Formel (IV)
durch das Verfahren aufgetrennt wird, umfassend i) Umsetzen von (3α,3aβ,6aβ)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol mit einem acylierenden Mittel, um ein Acylderivat zu bilden; und ii) Umsetzen des Acylderivats mit einem Esteraseenzym, um (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol zu bilden.