PT2089371E - Métodos para a preparação de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3- ol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE HEXAHIDROFURO[2,3-B]FURAN-3- OL" A presente invenção relaciona-se com métodos para a preparação de hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol e especialmente do seu enantiómero (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, assim como de certos novos intermediários para utilização em tais métodos.

0 radical (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi é uma unidade farmacológica importante presente na estrutura de inibidores da protéase retroviral tais como aqueles descritos por Ghosh et al em J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, e também aqueles descritos em WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO-00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 e EP 0715618. Um tal inibidor da protéase que foi aprovado nos EUA para uso clinico em seres humanos para o tratamento de infecções retrovirais e possuindo a unidade estrutural acima é o composto que possui o nome aprovado pela USAN (designação adoptada pelos Estados Unidos da América) darunavir com a designação quimica de éster (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico e a estrutura de fórmula (A):

Um importante precursor na síntese dos inibidores de protéase descritos acima e contendo o radical 2 2 composto hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi é o hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol de fórmula (I) 6

OH

Apesar do facto de que o hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol tem três centros estereogénicos e teoricamente deveriam ocorrer oito estereoisómeros diferentes, só quatro estereoisómeros são considerados existir. Isto é devido à rigidez da estrutura do anel biciclico no hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que provoca que os seus estereoisómeros fundidos trans sejam termodinamicamente desfavoráveis. Apenas os estereoisómeros possuindo uma configuração fundida eis são termodinamicamente estáveis, reduzindo o número de estereoisómeros de hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol aos diaestereoisómeros endo e exo, cada um compreendendo um par de enantiómeros como exibido adiante: SMPpi:

HO 3S, 6aR 2R, 3sR, SâS

Mais particularmente para a preparação desses inibidores de protéase contendo o radical enantiomérico (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi como o inibidor de protéase darunavir referido ao enantiómero (3R,3aS,6aR) acima de fórmula (la), é particularmente útil: 3

(la) ΌΗ

Em vista da potencial importância dos inibidores de protéase acima e da consequente necessidade de fabricar estes compostos numa escala comercial existiram numerosas propostas na literatura para métodos através dos quais os compostos de fórmulas (I) e (Ia) acima podem ser preparados.

Muitas tais propostas envolveram a formação da estrutura biciclica bis-furano partindo de precursores não cíclicos por exemplo envolvendo a formação intermediária de uma lactona intermediária e sem seguida redução e ciclização tal como aqueles processos descritos em WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462, US 6867321, WO-2005/095410 e também em Ghosh et ai., J. Org Chem. 2004, 69, 7822-7829. Estes processos envolvem um número relativamente grande de passos e em alguns casos a formação de um intermediário nitrometilo, requerendo a utilização de nitrometano em WO 02/060905 envolve a reacção de 2,3-dihidrofurano com um derivado alcinilo para formar um derivado 2-alcinilooxi furano que é em seguida sujeito a ciclização na presença de luz irradiada. A utilização de luz é no entanto desadequada para a prática do processo numa escala industrial. A utilização de luz é também requerida no processo descrito em WO 03/024974 em que o furano é sujeito a reacção com um derivado carbonilo na presença de luz. A WO 2004/002975 descreve um processo a partir de 2,3-dihidrofurano que é sujeito a reacção com por exemplo um éster cloroglioxilato para efectuar a introdução do grupo glioxilato na posição 3 do anel furano e em seguida redução para formar uma cadeia lateral 1,2-dihidroxietilo seguida por tratamento for 4 exemplo com um agente de halogenação para formar um composto 3a-halogeno-hexahidrofuro-[2,3—b]furan-3-ol que é subsequentemente reduzido. Este processo também sofre da desvantagem de requerer numerosos passos desde o material de partida furano que não é económico numa escala industrial.

Uma abordagem semelhante é proposta por Ghosh et al. em Tetrahedron Letters 40 (1999) 1083-1086 envolvendo a reacção de 2,3-dihidrofurano com glioxilato de etilo com tetracloreto de titânio para providenciar um ião oxónio intermediário que é em seguida sujeito a reacção com um nucleófilo para providenciar derivados tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-a-hidroximetil)-2-substituídos. Exemplos de tais nucleófilos compreendem derivados sililo e metanol. No único exemplo descrito uma mistura de glioxilato de etilo e 2,3-dihidrofurano em diclorometano foi adicionada a uma solução de tetracloreto de titânio em diclorometano a —78 °C e agitada durante uma hora. Aliltrimetilsilano foi adicionado à mistura a -78 °C e a mistura resultante agitada desde -78 °C até 23°C durante uma hora. A reacção foi extinta com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas secas, concentradas e em seguida purificadas por cromatografia flash. Este processo sofre de certas desvantagens por exemplo a utilização de uma temperatura reaccional muito baixa de —78 °C que não é praticamente possível numa escala industrial. Além disso nós descobrimos que a utilização do processo de tetracloreto de titânio descrito por Ghosh et al. apresenta problemas com o processamento subsequente para garantir uma remoção eficiente do composto de titânio, a remoção do sal de titânio sendo essencial para evitar impurezas e produtos secundários nos estágios subsequentes. 5 É um objectivo da invenção providenciar uma sintese nova e melhorada para a produção de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. É um objectivo adicional da invenção providenciar uma tal sintese que empregue materiais de partida prontamente disponíveis e económicos e utilize condições reaccionais que sejam prontamente conseguidas numa escala industrial. É um objective adicional da presente invenção providenciar um método conveniente para a produção de derivados tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-a-hidroximetil)-2-substituídos e seus análogos. É um objectivo adicional da invenção providenciar novos e úteis intermediários úteis na síntese de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. É um objectivo adicional da invenção providenciar uma síntese nova e melhorada de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol útil na produção de inibidores de protéase anti-retroviral.

Foi descoberto que a utilização de certos sais de titânio para além do sal tetracloreto de titânio utilizado por Ghosh et al. no processo descrito acima providencia certas vantagens como discutido adiante. Nós descobrimos também que a purificação do produto bruto tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-a-hidroximetil)-2-substituído pode ser melhorada através da utilização de certos agentes, i.e. agentes de complexação solúveis em água (e.g. sal de Rochelle ou dietanolamina) para extinguir a reacção e para remover as espécies de titânio que poderão ser prejudiciais em estágios subsequentes. Assim a utilização de agentes de complexação solúveis em água em vez do hidrogenocarbonato de sódio descrito por Ghosh et al. resulta em melhorias significativas na qualidade do produto resultante. A utilização do processo acima e a conversão subsequente do produto resultante tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-a- β hidroximetil)-2-substituído providencia uma via sintética útil para hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol e seu enantiómero (3R,3aS,6aR) num número de estágios relativamente pequeno em comparação com os processos da técnica antecedente e utilizando materiais de partida económicos e condições reaccionais que providenciam o produto final e intermediários com bom rendimento e pureza.

De acordo com uma caracteristica da presente invenção nós providenciamos um processo for a preparação de um composto de fórmula (V) que compreende fazer reagir 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR) 4-n em que Hal é um radical halogéneo, n éO, 1, 2ou3eRé alquilo ou arilalquilo, e subsequentemente fazer reagir o produto reaccional resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V): 0 O·"-1 HVí /—\ II . + V 'R1 + / X3 r2-oh ------- 0 1/Λ (li) (ui) (IV) υ R: (V) R1 é alquilo ou arilalquilo e R2 é a arilalquilo. 0 derivado glioxilato de fórmula (III) é preferencialmente um composto em que R1 é um grupo Ci-4 alquilo especialmente um grupo etilo, ou um grupo fenilCi-4 alquilo especialmente um grupo benzilo. 0 sal de titânio é preferencialmente um sal de fórmula Ti (Hal) n (OR) 4_n em que Hal é um átomo de cloro ou de bromo especialmente um átomo de cloro e R é um grupo Ci-4alquilo por exemplo um grupo propilo preferencialmente um grupo iso-propilo, ou um grupo 7 arilalquilo por exemplo um grupo fenilCi-4alquilo e especialmente benzilo e n é 1 ou 2 especialmente 2; um sal de titânio particularmente preferido para utilizar de acordo com a presente invenção é TÍCI2 (OiPr) 2. Entender-se-á que os sais de titânio podem ser formados in situ na mistura reaccional por exemplo através de fazer reagir um halogeneto de titânio adequado com um composto Ti(OR)4 adequado. 0 sal de titânio particular formado irá depender da quantidade do composto de Ti(OR)4 adicionado ao halogeneto de titânio, por exemplo a adição de um terço de um equivalente do composto de Ti(OR)4 irá resultar na formação do composto TiHal3(0R). 0 sal TiCl2(OiPr)2 preferido acima pode ser preparado in situ pela adição de T1CI4 e Ti(OiPr)4 à mistura reaccional. Um método para a preparação do composto acima T1CI2(OíPr)2 é descrito por Mikami et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3949-3954. Um método para a preparação de TiCl(OiPr)3 é descrito por Reetz et al.; Chemische Berichte, 1985, 118, 142'1-1440.

Outros compostos de titânio de fórmula Ti (Hal)n (OR) 4_η podem ser preparados de modo análogo.

Foi descoberto que é geralmente requerida a presença de pelo menos um grupo Hal no composto de titânio uma vez que se descobriu que o processo é menos efectivo se for utilizado um composto de fórmula Ti(OR)4. No composto de titânio n é consequentemente preferencialmente 1,2 ou 3. Um composto de fórmula Ti(OR)4 é geralmente utilizado em conjunção com tetracloreto de titânio para gerar um composto de fórmula Ti (Hal) n (OR) 4-n, em que n é 1,2 ou 3.

Descobriu-se que a utilização dos compostos de titânio acima é particularmente vantajosa relativamente ao sal tetracloreto de titânio utilizado por Ghosh et al. uma vez que o último sal é um líquido instável e corrosivo enquanto que os compostos de titânio utilizados no processo de acordo com a invenção são geralmente sólidos estáveis e são consequentemente significativamente mais convenientes para manusear num processo industrial. Além disso descobriu-se que a utilização de tetracloreto de titânio como descrito por Ghosh et al. conduz a quantidades inaceitavelmente elevadas de produtos secundários de titânio residuais na mistura reaccional que poderão resultar em estágios mais avançados da sintese de hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol sendo inoperáveis ou possuindo rendimentos muito baixos. 0 álcool de fórmula (IV) é preferencialmente um Ci-4 alcanol tal como metanol, etanol ou um propanol especialmente iso-propanol, ou um fenilCi-4 alcanol tal como álcool benzilico.

Ambas a reacção inicial de 2,3-dihidrofurano com o derivado de glioxilato e a reacção subsequente com o álcool de fórmula (IV) são geralmente levadas a cabo num solvente orgânico preferencialmente um solvente aprótico tal como diclorometano, acetato de etilo, 1,2-dicloretano, tetrahidrofurano (THF) ou 2-metil-tetrahidrofurano.

Estas reacções são convenientemente levadas a cabo à temperatura de pelo menos -20 °C, preferencialmente pelo menos -10°C e especialmente pelo menos -5 °C, sendo a temperatura ambiente geralmente preferida. A utilização de tais temperaturas contrasta com a utilização de uma temperatura de - 78 °C descrita no procedimento de Ghosh et al. em Tetrahedron Letters referido acima. As primeiras temperaturas mais elevadas empregues de acordo com a presente invenção são significativamente mais convenientes para a operação do processo numa escala industrial. 9

Uma vantagem adicional do processo de acordo com a invenção sobre o processo descrito por Ghosh et al. é que nós descobrimos que o composto de titânio pode ser utilizado em quantidades inferiores à estequiométrica por exemplo 0,5 equivalentes ou menos enquanto que o processo de Ghosh requer a utilização de uma quantidade equivalente do composto de titânio. A utilização de quantidades inferiores de titânio é mais económica e conduz a quantidades inferiores de produtos secundários que requerem eliminação e o nosso processo e consequentemente vantajoso do ponto de vista ambiental.

Por completação da reacção com o álcool de fórmula (IV) a mistura reaccional é geralmente tratada com um reagente alcalino para extinguir ou terminar quaisquer reacções adicionais e a formação de produtos secundários, o reagente alcalino providenciando geralmente um pH de 8 - 11 preferencialmente cerca de 10. No processo de Ghosh et al. Tetrahedron Letters é utilizada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio para extinguir a reacção. No entanto nós descobrimos que a utilização de um agente complexante solúvel em água como um reagente de extinção alternativo providencia um processamento significativamente melhorado. Ambos os compostos iónicos tais como o sal de Rochelle (tartarato de sódio potássio, tetrahidrato) ou moléculas orgânicas neutras tais como dietanolamina poderão ser utilizados como o agente complexante solúvel em água. Assim a adição de sal de Rochelle ou dietanolamina numa solução aquosa à mistura reaccional orgânica obtida no processo acima extingue a reacção e permite que qualquer composto de titânio residual seja prontamente separado na fase aquosa, deixando a fase orgânica contendo o composto desejado de fórmula (V) que rotineiramente contém menos de 5 ppm de composto de titânio. O composto resultante de 10 fórmula (V) é obtido como uma mistura de formas estereoisoméricas e pode ser utilizado como tal para o próximo estágio na síntese de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. O processo acima partindo de 2,3-dihidrofurano providencia o composto de fórmula (V) desejado com rendimentos elevados ou mesmo quantitativos e com boa qualidade utilizando reagentes que estão prontamente disponíveis a partir de fontes comerciais e condições reaccionais que podem ser utilizadas numa escala industrial. O termo "alquilo" sozinho ou em combinação com qualquer outro termo refere-se, excepto quando especificado de outro modo, a radicais hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear ou de cadeia ramificada ou, no caso que estejam presentes pelo menos três átomos de carbono, radicais hidrocarbonetos alifáticos saturados cíclicos, contendo 1 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono ou mesmo mais preferencialmente 1 a 4 átomos d carbono. Exemplos de tais radicais incluem mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelhantes. O termo "arilo" sozinho ou em combinação com qualquer outro termo refere-se a uma unidade carbocíclica aromática e inclui radicais monocíclicos, bicíclicos e outros policíclicos. Exemplos de radicais arilo incluem mas não estão limitados a radicais fenilo e naftilo. O termo "halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 11 0 termo "formas estereoisoméricas" como utilizado aqui define todos os compostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas possuindo diferentes estruturas tridimensionais que não são are intermutáveis, que os compostos da presente invenção poderão possuir. A menos que seja indicado ou mencionado de outro modo, a designação química de um composto compreende a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis que o referido composto possui. A referida mistura poderá conter todos os diastereómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica do referido composto. Excepto quando especificado, todas as formas estereoisoméricas dos compostos empregues na presente invenção ambos na forma pura ou em mistura uns com os outros pretendem estar abrangidos no âmbito da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos compostos mencionados aqui, í.e. em que é especificada uma forma estereoisomérica particular, são definidas como isómeros substancialmente isentos de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisoméricamente puro" diz respeito a compostos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80 % (í.e. mínimo de 90 % de um isómero e máximo de 10 % dos outros isómeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100 % (í.e. 100 % de um isómero e nenhum do outro), mais em particular, compostos possuindo um excesso estereoisomérico de 90 % até 100 %, ainda mais em particular possuindo um excesso estereoisomérico de 94 % até 100 % e principalmente em particular possuindo um excesso estereoisomérico de 97 % até 100 %. 12

As formas estereoisoméricas puras dos compostos mencionados aqui poderão ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiómeros poderão ser separados um do outro pela cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Alternativamente, os enantiómeros poderão ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases quirais estacionárias. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras poderão também ser derivadas a partir das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida adequados, na condição de que a reacção ocorra estereosselectivamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisómero especifico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereosselectivos. Estes métodos irão empregar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros. 0 composto de fórmula (V) resultante obtido no processo acima pode ser utilizado no próximo estágio da síntese de hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol sem a necessidade de separar ou isolar os seus estereoisómeros.

Os compostos de fórmula (V) acima com a excepção daqueles compostos em que R' é metilo ou etilo e R2 é metilo são novos compostos e consequentemente nós providenciamos como um característica adicional da invenção os compostos de fórmula (Va):

13 e as suas formas estereoisoméricas e misturas racémicas, em que R1 é alquilo ou arilalquilo e R2 é alquilo ou arilalquilo, na condição de que quando R2 for metilo R1 não seja metilo ou etilo. R1 é preferencialmente um grupo Ci_ 4alquilo tal como propilo especialmente iso-propilo, ou um grupo fenilCi-4alquilo especialmente um grupo benzilo. R2 é preferencialmente um grupo Ci-4alquilo tal como etilo ou propilo especialmente iso-propilo, ou um grupo fenilCi-4alquilo tal como benzilo. Os compostos de fórmula (V) em que R1 é etilo ou metilo e R2 é metilo são revelados por Ghosh et al. em Tetrahedron Letters 40 (1999) 1083-1086 referido acima.

Os compostos de fórmula (V) são assim úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula (I) . Um composto de fórmula (V) especialmente útil é o hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo.

De acordo com uma caracteristica adicional da presente invenção nós providenciamos um processo para a preparação de compostos de fórmula (VI) que compreende reduzir um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI) : p~R’ HO. )Λ ^Γόη K — o v <v) (VI) A redução do composto de fórmula (V) é geralmente realizada utilizando um agente redutor hidreto tal como um borohidreto de metal alcalino tal como borohidreto de litio, borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, acetoxiborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto sódio ou 14 cianoborohidreto sódio, um agente redutor hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio alumínio, DibalH (hidreto de di-isobutilo alumínio) ou hidreto de alumínio, ou borohidreto de zinco. Alternativamente a redução pode ser efectuada através de hidrogenação catalítica. A hidrogenação poderá ser conduzida utilizando um catalisador heterogéneo tais como um catalisador de níguel activado por exemplo o catalisador comercialmente disponível a partir de Degussa como B 111W, um catalisador de níquel activado dopado com molibdénio ou crómio/ferro por exemplo o catalisador comercialmente disponível a partir de Degussa as BK 113W, ou um catalisador de cobre activado por exemplo o catalisador comercialmente disponível a partir de Degussa como B 3113. A hidrogenação pode também ser efectuada utilizando um catalisador homogéneo tal como ruténio de acordo com o procedimento de Milstein, ACIE 2006, 45, 1113. A redução pode também ser realizada por hidro-sililação por exemplo utilizando polimetilhidrosiloxano (PMHS) ou trietilsilano por exemplo em combinação com um catalisador de Zn(II) (Mimoun, J. Org. Chem., 1999, 64, 2582-2589, um catalisador de ruténio (Fuchikami et al., Tetrahedron Letters, 42 (2001), 2149-2151), fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF ou Triton B) (Lawrence et al.r Synlet, 1997, 989-991), fluoreto de potássio ou fluoreto de césio (Coriu et al., Synthesis, 1982, 981 e 1981, 558) ou um catalisador de titânio (IV) (Buchwald et al., J. Org. Chem. 1995, 60,7884-7890). O borohidreto de sódio é especialmente preferido como o agente redutor. A redução é geralmente conduzida num solvente orgânico convenientemente um solvente polar tal como etanol ou tetrahidrofurano. Quando é utilizado um agente redutor borohidreto, após completação da redução é desejável extinguir a reacção com um composto complexante 15 para complexar qualquer composto de boro residual na mistura reaccional e para evitar reacções secundárias adicionais e a formação de produtos secundários indesejáveis. Nós descobrimos que o tratamento da mistura reaccional com dietanolamina, por exemplo na forma do seu cloridrato, como um reagente de extinção providencia especialmente bons resultados em termos da pureza do produto final desejado. Alternativamente o cloreto de amónio pode ser utilizado vantajosamente para extinguir a reacção. 0 composto de fórmula (VI) resultante é obtido como uma mistura de formas estereoisoméricas e pode ser utilizado como tal para o próximo estágio na síntese de hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol.

Os compostos de fórmula (VI) acima são compostos novos consequentemente nós providenciamos como uma característica adicional da invenção os compostos de fórmula (VI):

HO

L. / \ „ vv,J '0 R,; e as suas formas estereoisoméricas e misturas racémicas, em que R2 é alquilo ou arilalquilo preferencialmente um grupo Ci-4alquilo tal como metilo, etilo ou propilo especialmente iso-propilo, ou um grupo fenilCi-4alquilo tal como benzilo.

Um novo composto de fórmula (VI) especialmente preferido é 1- (2-íso-propoxi-tetrahidro-3-furanil)-1,2-etanodiol.

Os compostos de fórmula (VI) são assim úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmulas (I) e (la) . 16

De acordo com uma característica adicional da presente invenção nós providenciamos um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende a ciclização de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I): 16

em que R2 é preferencialmente um grupo Ci-4alquilo tal como metilo, etilo ou propilo especialmente iso-propilo, ou um grupo fenilCi-4alquilo tal como benzilo. A ciclização do composto de fórmula (VI) pode ser efectuada por exemplo por tratamento com um ácido geralmente um ácido prótico forte tal como ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canfossulfónico, resina amberlyst, TFA, ácido p-bromobenzenossulfónico ou ácido acético. A reacção é geralmente levada acabo num solvente orgânico por exemplo um solvente polar tal como tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, etanol, metanol ou acetona convenientemente a uma temperatura de -20 °C até 50 °C. Quando é utilizado tetrahidrofurano, a temperatura preferida é entre 40 °C e 50 °C, preferencialmente 45 °C. Uma base tal como trietilamina ou piridina é subsequentemente adicionada para neutralizar a mistura reaccional e terminar a reacção. O processo resulta numa mistura de dois diaestereoisómeros de fórmula (I) , nomeadamente o diastereoisómero endo compreendendo os enantiómeros 3R, 3aS, 6aR e 3S, 3aR, 6aS e o diastereoisómero exo compreendendo os enantiómeros 3S, 3aS, 17 6aR e 3R, 3aR, 6aS referidos acima. Os dois diaestereoisómeros podem ser prontamente separados de um modo convencional por exemplo por cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo (1/9) como um eluente.

Após a separação dos diaestereoisómeros acima o diastereoisómero endo pode ser utilizado directamente na preparação de inibidores de protéase em que esta unidade estereoisomérica seja requerida se desejado após separação nos seus enantiómeros constituintes de um modo convencional por exemplo de acordo com o método descrito por Ghosh et al. em Tetrahedron Letters, Vol 36, N° 4, 505-508, 1995, ou em WO 02/060905, por acilação com por exemplo um cloreto ácido ou anidrido, convenientemente num solvente aprótico tal como tetrahidrofurano ou diclorometano e na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou trietilamina. A mistura resultante de ésteres é em seguida sujeita a reacção com uma enzima esterase adequada tal como lípase Ps30 sob condições que permitam a reacção de predominantemente um dos ésteres racémicos para providenciar uma mistura de um álcool de predominantemente um enantiómero e o éster que permanece por reagir consistentemente predominantemente do outro enantiómero. A mistura de álcool e éster poderá em seguida ser separada do modo convencional por exemplo através de cromatografia em sílica gel. O éster enantiomérico que não reagiu pode ser convertido no álcool correspondente por exemplo através de reacção com metillítio em tetrahidrofurano.

Se desejado o diastereoisómero exo pode ser convertido no diastereoisómero endo de um modo convencional por exemplo como descrito por Ghosh et al., em J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829, através de uma sequência oxidação/redução 18 envolvendo a formação intermediária de uma cetona de fórmula (I'):

O (!')

Assim de acordo com o método de Ghosh et al. acima o diastereoisómero exo é oxidado à cetona de fórmula (I') com perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) e N-óxido de 4-metilmorfolino (NMO) e a cetona resultante é reduzida por exemplo com um agente redutor hidreto tal como borohidreto de sódio num solvente orgânico por exemplo um solvente polar tal como etanol para providenciar o diastereoisómero endo correspondente. Alternativamente a oxidação acima pode ser efectuada com NaOCl/l-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO).

Entender-se-á que o procedimento de oxidação e redução acima pode também ser efectuado partindo de uma mistura das formas endo e exo, evitando assim a necessidade de levar a cabo qualquer separação prévia dos diaestereoisómeros.

De acordo com uma caracteristica adicional da invenção nós providenciamos um processo para a preparação de hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol que compreende os estágios de: a) fazer reagir 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti (Hal) n (OR) 4-n em que n é 0, 1, 2 ou 3 e R é alquilo ou arilalquilo, e subsequentemente fazer reagir o produto reaccional resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V): 19

em que R1 é alquilo ou arilalquilo e R2 é alquilo ou arilalquilo; e b) reduzir o composto de fórmula (V) resultante para formar o composto de fórmula (VI) :

e c) ciclização de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):

e se desejado subsequentemente (i) sujeitar o composto de fórmula (I) resultante a um processo de separação para isolar o (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ol de fórmula (Ia) :

%

ÒH (ia) 20 e/ou (ii) oxidar o composto de fórmula (I) resultante para formar um composto de fórmula (!'):

e subsequentemente reduzir o composto de fórmula (I') a um composto de fórmula endo (I).

Os compostos de fórmula (I) e (Ia) são particularmente úteis na preparação de medicamentos. De acordo com uma concretização preferida, os presentes compostos de fórmula (I) e (Ia) são utilizados como precursores na preparação de fármacos anti-virais, em particular fármacos anti-HIV, mais em particular inibidores de protéase de HIV.

Os compostos de fórmula (I) e (Ia) e todos os intermediários condutores à formação dos referidos compostos são de particular interesse na preparação de inibidores de protéase de HIV como revelado em Ghosh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690 e nas Patentes WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 e EP 0 715 618, e em particular, os inibidores de protéase de HIV seguintes: Éster (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil—metil)propil]-carbâmico, nomeadamente darunavir referido acima (inibidor de protéase de HIV 1); Éster (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2- 21 metilpropil)amino]-1-(fenil-metil)propil]-carbâmico (inibidor de protéase de HIV 2); e Éster 3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3—b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico (inibidor de protéase de HIV 3), ou qualquer seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.

Assim, a presente invenção também se relaciona com inibidores de protéase de HIV 1, 2 e 3 ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco, obtido através da utilização de um composto de fórmula (I) preparado de acordo com apresente invenção na síntese química dos referidos inibidores de protéase de HIV. Uma tal síntese química é revelada na literatura, por exemplo nas patentes e referências da literatura acima. 0 composto com as fórmulas (Ia) acima pode ser utilizado, após formação de um derivado activado, para sintetizar o inibidor da protéase 1, nomeadamente darunavir de fórmula (A) acima, como descrito por exemplo em W02005/063770, pelo método seguinte, que compreende: (i) introduzir um grupo isobutilamino num composto de fórmula (I)

Ô RI (0 em que PG representa um grupo protector de amino; Ri é hidrogénio ou Ci_6 alquilo; 22 (ii) introduzir um grupo p-nitrofenilsulfonilo no composto resultante do passo (i); (iii) reduzir a unidade nitro do composto resultante do passo (ii); (iv) desproteger o composto resultante do passo (iii); e (v) acoplar o composto resultante do passo (iv) com um derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo, para formar o composto de fórmula (A) acima.

Numa concretização, a presente invenção relaciona-se com um processo para preparar o composto de fórmula (A) , caracterizado por o referido processo compreender os passos de: introduzir um grupo isobutilamino num composto de fórmula (1');

Ó (Γ) para se obter um composto de fórmula (2');

introduzir um grupo p-nitrofenilsulfonilo num composto de fórmula (2') para se obter um composto de fórmula (3'); 23

NO,

Reduzir uma unidade nitro do composto de fórmula (3') para se obter um composto de fórmula (4');

desproteger o composto de fórmula (4') para se obter um composto de fórmula (5);

acoplar o composto de fórmula (5) com um derivado de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo para se obter o composto de fórmula (A).

Composto de fórmula (1) 0 composto de fórmula (1) é

O R1 V) em que 24 PG representa um grupo protector de amino;

Ri é hidrogénio ou Ci-6 alquilo.

Preferencialmente o composto de fórmula (1) é um composto de fórmula (1') como mostrado adiante em que PG é um terc-butiloxicarbonilo ou "Boc", e Ri é hidrogénio. Os compostos de fórmula (1) e (1') estão disponíveis comercialmente e poderão ser preparados de diversas maneiras disponíveis na literatura, por exemplo como descrito em WO95/06030 (Searle & Co.), como descrito por Kaneka Corporation em EP0754669 EP1029856 e EP1067125, e como revelado por Ajinomoto KK nas EP1081133 e EP1215209.

Composto de fórmula (2) 0 composto de fórmula (1) é sujeito a uma aminação no epóxido para se obter o composto de fórmula (2).

Π) (2) 0 termo "aminação" como usado aqui refere-se a um processo em que uma amina primária, isobutilamina, é introduzida na molécula orgânica de fórmula (1). A aminação do composto de fórmula (1) poderá ser conseguida de diversas formas disponíveis na literatura, por exemplo como descrito em W095/06030.

Numa concretização preferida, o composto de fórmula (1') é sujeito a reacção com isobutilamina para originar o composto de fórmula (2'). 25

θ') isobu.1 tilíMB-j.na

A aminação de epóxidos é descrita por exemplo em March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985) e McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973). Adequadamente, os compostos de fórmula (2) e (2') poderão ser preparados de acordo com o procedimento descrito em W097/18205. 0 agente de aminação, isobutilamina, poderá funcionar também como um solvente, em cujo caso, será adicionado um excesso de isobutilamina. Noutras concretizações, o processo de aminação é realizado na presença de um ou mais solventes para além da isobutilamina. Numa concretização preferida, os referidos solventes são utilizados no processamento de compostos de fórmula (2) e (2').

Numa concretização da invenção, a reacção de aminação é levada a cabo na presença de cerca de 15 equivalentes de isobutilamina, utilizando tolueno como solvente, e aquecimento até refluxo a cerca de 79 °C.

Compostos de fórmula (3) 0 composto de fórmula (3) é preparado pela introdução de uma unidade sulfonilo, p-nitrobenzeno-S02, no intermediário de fórmula (2). 26

ageRte de

Assim, numa concretização preferida o composto de fórmula (3') será preparado por sulfonilação do composto de fórmula (2') .

atfetifce <fe salfoisilação

Como tal, os compostos de fórmulas (2) e (2') irão reagir com um agente de sulfonilação para os transformar em compostos de fórmulas (3) e (3'). 0 termo "agente de sulfonilação" inclui derivados p-nitrobenzeno-sulfonilo, tais como derivados halogenados de p-nitrobenzenossulfonilo. 0 tratamento de compostos de fórmula (2) e (2') com o agente sulfonilação pode ser levado a cabo na presença de um solvente sob aquecimento, aproximadamente entre 25 °C a 250 °C, preferencialmente entre 70 °C e 100 °C e agitação. Após a sulfonilação, qualquer agente de sulfonilação ou sais remanescente são preferencialmente, embora não necessariamente, removidos da mistura reaccional. Esta remoção pode ser realizada por lavagens repetidas com água, mudança de pH, separação de fases orgânica e aquosa, 27 ultrafiltração, osmose reversa, centrifugação, e/ou filtração e semelhantes.

Compostos de fórmula (4)

Os compostos de fórmula (4) e (4') são obtidos por redução da unidade nitro dos intermediários de fórmula (3) e (3') respectivamente com um agente de redução, opcionalmente sob uma atmosfera de hidrogénio.

Os agentes de redução adequados para a redução da unidade nitro são reagentes de redução metálica tais como complexos de borano, diborano, borohidreto de sódio, borohidreto de litio, borohidreto de sódio-LiCl, hidreto de alumínio lítio, ou hidreto de di-isobutil-alumínio; metais tais como ferro, zinco, estanho e semelhantes; e metais de transição tais como paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, ruténio e semelhantes. Quando a redução é aplicada, poderão ser utilizados formato de amónio, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrazina como fonte de hidrogénio.

Compostos de fórmula (5) 0 composto de fórmula (5) é obtido por desprotecção dos intermediários de fórmula (4) e (4') sob condições acídicas convencionais. Alternativamente poderão ser aplicadas condições básicas. 28

A remoção do grupo protector de amino pode ser conseguida usando condições que não afectarão a restante porção da molécula. Esses métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e semelhantes, usando assim ácidos comummente conhecidos em solventes adequados.

Exemplos de reagentes e métodos para desprotecção de aminas a partir de grupos protectores de amino podem adicionalmente ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Como aqueles peritos na técnica reconhecerão, a escolha do grupo protector de amino empregue no passo prévio do processo ditará os reagentes e procedimentos usados na remoção do referido grupo protector de amino.

Preparação de darunavir (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia) preparado como descrito acima é activado adequadamente com um agente de acoplamento para gerar um derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo que é seguidamente transformado num carbamoilo com um composto de fórmula (5) para se obter o desejado inibidor da protéase 1, nomeadamente darunavir. 29

Exemplos de agentes de acoplamento usados nas reacções de carbamoilaçâo são carbonatos tais como bis-(4-nitrofenil)carbonato, carbonato de disuccinimidilo (DSC), carbonil diimidazole (CDT). Outros agentes de acoplamento incluem cloroformatos, tais como p-nitrofenilcloroformato, fosgénios tais como fosgénio e trifosgénio.

Em particular, quando o (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol reage com o carbonato de disuccinimidilo, é obtida a 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil]oxi)-2,5-pirrolidinodiona. 0 referido composto é um derivado preferido de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo.

A reacção do derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo com o composto de fórmula (5) será realizada na presença de solventes adequados, tais como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, diclorometano ou clorofórmio, e opcionalmente com bases, tais como trietilamina embora combinações adicionais a partir dos solventes e bases anteriormente revelados sejam também concretizadas.

Entre os solventes, os solventes preferidos são solventes apróticos tais como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, acetato de etilo, e semelhantes. A reacção de carbamoilaçâo acima é adequadamente levada a cabo a uma temperatura entre -70 °C e 40 °C, preferencialmente entre —10 °C e 20 °C. 30

Concordantemente com uma característica particularmente preferida da presente invenção nós providenciamos darunavir, nomeadamente o éster (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ilo do ácido [(IS,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbâmico de fórmula (A), sempre sintetizado usando um intermediário de fórmula (I) e especialmente um intermediário de fórmula (Ia) preparado de acordo com a presente invenção.

Exemplos

Os exemplos seguintes são destinados a ser ilustrativos da presente invenção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não para ser interpretados como limitantes do objectivo da invenção. A cromatografia gasosa (GC) foi realizada sob as seguintes condições: coluna: 5 % fenilo-, 95 % metil-polisiloxano, L = 25 m; ID = 320 μιη; espessura de filme = 0,52 μιη; injector em modo split a 250 °C com uma razão de 1/50; volume da injecção: 1 μΐ. Programa: 5 min. a 50 °C seguidamente um caudal de 15 °C/min. até 240 °C durante 5 min. caudal total: 3,0 ml/min. A qualidade do produto reaccional representa a quantidade em percentagem em tal produto do composto desejado como determinado por detecção por ionização de chama (FID) seguido por cromatografia gasosa (% de área de GC).

Nos exemplos seguintes "DCM" refere-se a diclorometano, "AcOEt" refere-se a acetato de etilo, THF refere-se a tetrahidrofurano e "TEMPO" refere-se a 1-óxido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina.

Exemplo Comparativo 31 (A) Hidroxi-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)acetato de etilo 31

O

DCM, EtOH

A uma mistura de glioxalato de etilo recentemente destilado (40 mmoles; 1,000 equiv; 3,620 ml; 4,084 g) e 2,3-dihidrofurano (44 mmoles; 1,100 equiv; 3,338 ml; 3,084 g) em diclorometano seco (100 ml; 1, 560 moles; 132,5 g) foi adicionada gota a gota uma solução de tetracloreto de titânio (44 mmoles; 1,100 equiv; 44,00 ml; 59,84 g) em DCM 1 M a -78 °C e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional torna-se amarela e heterogénea. Foi adicionado gota a gota etanol (120 mmoles; 3,000 equiv; 6, 986 ml; 5, 528 g) à mistura que se tornou homogénea. O banho de arrefecimento foi removido para permitir a reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado bicarbonato de sódio (100 ml; 103,4 mmoles; 104,7 g) lentamente à temperatura ambiente. Após 10 min., a mistura reaccional foi extraída duas vezes com acetato de etilo (600 ml; 6,132 moles; 540,2 g) . O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para originar um óleo verde contendo sólidos brancos (9,45 g, GC: 14 % de área). GC: t.r.: 13,4 min. EM (I.E. 70 eV) : 217 (0,5 %; Μ - H) ; 173 (11 %, M - OEt) ; 155 (59 %, 173 - H20) ; 145 (21 %, M - C02Et) ; 71 (100 %, 173 - CHOC02Et) . A partir desta mistura bruta, a determinação de titânio foi realizada usando um método de ICP (Acoplamento de Plasma Indutivo): 96 ppm de titânio. (B) Tentativa de Redução do Produto a partir de (A)

Num balão de fundo redondo de 50 ml carregado com etanol (9,6 ml) e tetrahidroborato de sódio (1,1 equiv; 5,46 32 mmoles; 210 mg) a 0 °C, hidroxi-(2-etoxitetrahidro-furan-3-il)acetato de etilo (1,44 g; 4,96 mmoles; 1 equiv.) dissolvido em etanol (5,8 ml) foi adicionado gota a gota durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante um fim de semana. Seguidamente foi adicionado gota a gota cloreto de amónio (1,5 equiv; 7,44 mmoles; 400 mg) dissolvido em água (3,5 ml) a uma mistura reaccional a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar um sólido castanho. Seguidamente é adicionado à mistura bruta acetato de etilo (7,7 ml) e aquecida a 40 °C durante 30 minutos. Após filtração sobre dicalite a mistura homogénea foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para originar o material de partida.

Exemplo 1

Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo HÇ5

Num balão de fundo redondo, foi agitado glioxilato de etilo 50% p/p em tolueno (4,74 g, 23,21 mmol, 1,1 eq.) sob pressão reduzida a 60°C até todo o tolueno ser evaporado. Seguidamente foram adicionados 80 ml de DCM seco à temperatura ambiente seguido pela adição de TÍCI2 (OiPr) 2 (5 g, 21,1 mmol) . Após um período de agitação de 0,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota 2,3-dihidrofurano (1,48 g, 21,1 mmol, 1 eq.) dissolvido em 15 ml de DCM durante 10 min e a mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Seguidamente foi adicionado gota a gota isopropanol (16 ml, 211 mmol, 10 eq.) e a 33 mistura foi agitada durante a noite. Finalmente, uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (20 g em 200 ml de água, 2 g de Na2C03) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e agitada durante a noite. As duas fases foram separadas, e a fase orgânica foi seca com Na2SC>4 θ reduzida sob vácuo. O óleo obtido (3,45 g, CG: 85 % de área) poderá ser usado directamente no passo seguinte. Determinação de titânio: <5 ppm. EM (I.E. 70 eV) : 173 (16 %, M - O^r); 159 (22 %, M -C02Et); 155 (100 %, 173 - H20); 71 (98 %, 173 - CH0C02Et) . EM (I.Q., amoníaco): (M-H)+: 233,1353 (teórico: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teórico: 250,1654)

Exemplo 2

Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo

Num balão de fundo redondo de 1 L, foi dissolvido tetracloreto de titânio (17,83 mmoles; 1,96 ml; 3,38 g) em diclorometano (70 ml; 1,092 moles; 92,75 g) à temperatura ambiente. Seguidamente tetra (isopropóxido) de titânio (17,83 mmoles; 5,28 ml; 5,07 g) dissolvido em diclorometano (70 ml; 1,092 moles; 92,75 g) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 1 hora, foi adicionado gota a gota glioxalato de etilo (1,1 equiv; 39,24 mmoles; 3,55 ml; 4,0 g) isento de tolueno, dissolvido em diclorometano (8,75 ml; 136,5 mmoles; 11,59 g) durante 30 min à temperatura ambiente. Após 15 min., foi adicionado 2,3-dihidrofurano (2,5 g; 1,000 equiv; 35,67 mmoles; 2,70 ml) dissolvido em diclorometano (17,5 ml; 273,0 mmoles; 23,19 g) durante 30 min. à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 3 horas, foi adicionado gota a gota álcool isopropílico (10 equiv; 356,7 34 mmoles; 27,26 ml; 21,44 g) . Após 3 horas, a mistura de carbonato de potássio (1,75 g; 12,66 mmoles) e sal de Rochelle (17,5 g; 83,25 mmoles) dissolvido em água (175 ml; 9,72 moles; 175 g) foi adicionado à mistura reaccional. Após agitação durante o fim de semana, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com (2 x 100 ml) de água (200 ml; 11,10 moles; 200,0 g) . O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para originar o produto desejado (7,48 g; GC: 92 % de área).

Determinação de titânio:

Antes do tratamento com o sal de Rochelle: 14,5 %; após o tratamento com o sal de Rochelle: < 5 ppm 3Η RMN (CDCls, 400MHz): 5,23 (d, 0,42H, J= 4 Hz); 5,20 (d, 0,48H, J= 2 Hz); 5,16-5,08 (m, 0,14H); 4,45 (d, 0,42H, J = 4 Hz); 4,30-4,15 (m, 3H); 4,11-3,96 (m, 0,8H); 3,96-3,81 (m, 2,85H); 3,54 (s largo, 0,4H); 2,97 (s largo, 0,60H); 2,60-2,42 (m, 1,1H); 2,28-2,15 (m, 0,49H); 1,97-1,79 (m, 1,7 9H) ; 1,30 (t, 3,8H, J= 8 Hz); 1,24-1,21 (m, 0,46H); 1,21-1,16 (m, 3,12H); 1,16-1,12 (m, 3H) . 13C RMN (CDC13, 400 MHz) : 174,1; 172,9; 103,9; 102,2; 70,2; 69,6; 69,4; 66,6; 61,9; 61,2; 49,9; 47,0; 25,1; 23,9; 23,7; 21,9; 21,7; 14,2.

Exemplo 3

Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo 0

O Y o

1 * T1CI4 / Tí{OiPr)4 2- íPrOH

HQ p"\

Vi 0 o

-Q

Num balão de fundo redondo de 1 L, foi dissolvido tetracloreto de titânio (17,83 mmoles; 1,96 ml; 3,38 g) em diclorometano (70 ml; 1,092 moles; 92,75 g) à temperatura ambiente. Seguidamente foi adicionado gota a gota 35 tetra(isopropóxido) de titânio (17,83 mmoles; 5,28 ml; 5,07 g) dissolvido em diclorometano (70 ml; 1,092 moles; 92,75 g) à temperatura ambiente. Após um período de aquecimento de 1 hora, foi adicionado glioxalato de etilo (1,1 equiv; 39,24 mmoles; 3,55 ml; 4,0 g) isento de tolueno, dissolvido em diclorometano (8,75 ml; 136,5 mmoles; 11,59 g) durante 30 min à temperatura ambiente. Após 15 min., foi adicionado 2,3-dihidrofurano (2,5 g; 1,000 equiv; 35,67 mmoles; 2,70 ml) dissolvido em diclorometano (17,5 ml; 273,0 mmoles; 23,19 g) durante 30 min. à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 3 horas, foi adicionado gota a gota álcool isopropílico (10 equiv; 356,7 mmoles; 27,26 ml; 21,44 g). Após 3 horas, foi adicionada à mistura reaccional uma mistura de carbonato de potássio (1,75 g; 12,66 mmoles) e dietanolamina (9,5 g; 90,6 mmoles) dissolvidos em água (175 ml; 9,72 moles; 175 g) . Após agitação durante um fim de semana, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com (2 x 100 ml) de água (200 ml; 11,10 moles; 200,0 g). O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para originar o produto desejado (7,0 g; GC: 96 % de área) .

Determinação de titânio:

Após tratamento com dietanolamina: < 5 ppm

Exemplo 4

Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo

Num balão de fundo redondo carregado como 400 ml de DCM e Ti(OiPr)4 (56,8 g, 0,2 mol), foi adicionado gota a gota 36 T1CI4 (22 ml, 0,2 mol) dissolvido em 400 ml de DCM à temperatura ambiente durante 30 min.. Após um periodo de agitação de 17 horas, foi adicionado gota a gota glioxilato de etilo isento de tolueno (45,2 g, 0,22 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 50 ml de DCM à temperatura ambiente. Após 15 min., foi adicionado gota a gota 2,3-dihidrofurano (14 g, 0,2 mol, 1 eq.) dissolvido em 100 ml de DCM durante 30 min e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Seguidamente foi adicionado gota a gota isopropanol (153 ml, 2 mol, 10 eq.) e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Finalmente, foi adicionada gota a gota uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (100 g em 1000 ml de água, 10 g de K2C03) e a mistura resultante agitada durante a noite à temperatura ambiente. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (47,2 g, GC: 87 % de área) poderá ser usado directamente no passo seguinte. GC: t.r.: 13,7 min. EM (I.E. 70 eV) : 173 (16 %, M - OiPr) ; 159 (22 %, M -C02Et); 155 (100 %, 173 - H20); 71 (98 %, 173 - CH0C02Et) . EM (I.Q., amoníaco): (M+H)+: 233,1353 (teórico: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teórico: 250,1654).

Exemplo 5 Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo

Num balão de fundo redondo carregado com TiCl(OiPr)3 (0,1 mol, 1 M em hexanos) e 300 ml de DCM, foi adicionado gota a 37 gota glioxilato de etilo isento de tolueno (22,6 g, 0,11 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 25 ml de DCM a temperatura ambiente. Após um período de agitação de 0,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota 2,3-dihidrofurano (7 g, 0,1 mol, 1 eq.) dissolvido em 50 ml de DCM durante 30 min e a mistura foi agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. Seguidamente foi adicionado gota a gota isopropanol (76 ml, 1 mol, 10 eq.) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. Finalmente, foi adicionada gota a gota uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (50 g em 500 ml de água, 5 g de K2CO3) a temperatura ambiente e agitada durante a noite. As duas fases foram separadas, a fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (18,2 g, GC: 85 % de área) poderá ser usado directamente no passo seguinte. EM (I.E. 70 eV) 173 (16 %, M - OiPr) ; 159 (22 %, M -C02Et); 155 (100 %, 173 - H20); 71 (98 %, 173 - CH0C02Et) . EM (I.Q., amoníaco): (M+H)+: 233,1353 (teórico: 233,1389); (M+NH4) + : 250,1593 (teórico: 250,1654).

Exemplo 6

Hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo

Um balão de fundo redondo carregado com 400 ml de DCM e Ti(OíPr)4 (28,4 g, 0,1 mol,), foi adicionado gota a gota TiCl4 (11 ml, 0,1 mol) dissolvido em 400 ml de DCM à temperatura ambiente durante 30 min.. Após um período de agitação de 17 horas, foi adicionado gota a gota glioxilato de etilo isento de tolueno (90 g, 0,44 mol, 1,1 eq.) 38 dissolvido em 150 ml de DCM à temperatura ambiente durante 30 min.. Após 15 min., foi adicionado gota a gota 2,3-dihidrofurano (28 g, 0,4 mol, 1 eq.) dissolvido em 150 ml de DCM durante 30 min à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 horas. Seguidamente foi adicionado gota a gota isopropanol (306 ml, 4 mol, 10 eq.) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 3 horas. Finalmente, foi adicionada gota a gota uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (100 g em 1000 ml de água, 10 g de K2CO3) à temperatura ambiente e agitada durante a noite. As duas fases foram separadas, a fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (81,5 g, GC: 70 % de área) poderá ser usado directamente no passo seguinte. GC: t.r.: 13,7 min. EM (I.E. 70 eV) : 173 (16 %, M - OiPr) ; 159 (22 %, M -C02Et); 155 (100 %, 173 - H20); 71 (98 %, 173 - CH0C02Et) . EM (I.Q., amoníaco): (M+H)+: 233,1353 (teórico: 233,1389); (M+NH4) + : 250,1593 (teórico: 250,1654).

Exemplo 7 a) 1-(2-iso-Propoxitetrahidro-3-furanil)-1,2-etanodiol

Num balão de fundo redondo de 2 L carregado com 600 ml de etanol e NaBH4 (12,55 g, 0,33 mol, 1,1 eq.) a 0 °C, foi adicionado gota a gota hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo (70 g, 0,3 mol, 1 eq.) dissolvido em 400 ml de etanol durante 1 hora a 0 °C. 39 A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 19 horas. Após arrefecimento a 0 °C, foi adicionado cloridrato de dietanolamina (46,7 g, 0,33 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 100 ml de água durante 10 min. e agitado durante 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar um sólido amarelo claro. Após diluição com 300 ml de acetato de etilo, a mistura heterogénea foi filtrada sobre dicalite. A mistura foi usada directamente no passo seguinte. b) 1-(2-iso-Propoxitetrahidro-3-furanil)-1,2-etanodiol

Num balão de fundo redondo carregado com etanol (50 ml) e NaBH4 (1,066 g, 28,19 mmoles, 1,1 eguiv) a 0 °C, foi adicionado gota a gota hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)-acetato de etilo (7,44 g, 25,62 mmoles, 1,000 equiv) dissolvido em etanol (30 ml) durante 1 hora a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante o fim de semana. Seguidamente foi adicionado gota a gota cloreto de amónio (2,056 g, 38,44 mmoles, 1,5 equiv) dissolvido em água (18 ml) à mistura reaccional a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar um sólido castanho. Seguidamente foi adicionado à mistura bruta acetato de etilo (40 ml) e aquecida a 40 °C durante 30 minutos. Após filtração sobre dicalite a mistura homogénea foi evaporada até à secura sob 40 pressão reduzida para originar o produto desejado (4,39 g,; 19,61 mmoles, 0,7655 equiv, rendimento 76, 55 %) .

Mistura de diaestereoisómeros: RMN (CDCI3, 400 MHz) : 5,85 (d, J = 8Hz, 0,11H); 5,11- 4,86 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 7,7H); 3,8-3,5 (m, 3H); 3,45 (m, 3,7H); 2,49-2,0 (m, 3,4H); 1,95-1,5 (m, 2,34); 1,28 (m, 1,1H); 1,20-1,12 (m, 6H). 13c RMN (CDCI3; 100 MHz): (picos principais) 109,0; 108,2; 105,8; 105,5; 72,6; 69,6; 69,4; 67,8; 66,9; 63,3; 63,1; 63,0; 49,0; 48,7; 32,4; 28,9; 27,6; 26,4; 23,6; 21,8; 21,8; 15,2; 14,2. GC: picos de isómeros diferentes @5,7 min. 17 %; 6,07 min. 8,29 %; 6,32 min. 15,7 %; 6,7 min. 20,29 %; 6,9 min. 11,0 %; 10,6 min. 7,6 %; 10,8 min. 5 %.

Exemplo 8

Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol

Num balão de fundo redondo de 50 ml, foi dissolvido 1- (2-iso-propoxitetrahidro-3-furanil)-1,2-etanodiol (2,21 g; 8,89 mmoles, 1 eg.) em tetrahidrofurano (9 ml). Após arrefecimento a 0 °C, foi adicionado à mistura ácido metanesulfónico (65 mg; 676,33 μιηοίβε) . A mistura reaccional foi posteriormente aquecida a 45 °C durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada à mistura trietilamina (0,3 g; 2,96 mmoles). O solvente foi evaporado e foi adicionado acetato de etilo (9 ml; 91,98 mmoles) à mistura à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura foi filtrada sobre dicalite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar endo/exo bis-THF (1,562 g; GC: 71 % de área) numa razão diastereomérica de 15/85 de diaestereoisómeros endo/exo. 41

Os dois diaestereoisómeros foram separados por cromatografia em sílica gel: eluente: AcOEt/hexano 9/1. GC: exo hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: t.r.: 11,36 min.; endo hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: t.r. 11,57 min.. aH RMN: exo hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: 1,67 (m, 1H); 2,13 (m, 1H) ; 2,31 (s largo, 1H) ; 2,79 (m, 1H) ; 3,8 - 3,9 (m, 3H) ; 2,95 (dd, 1H, J= 3,2 Hz, J= 10,3 Hz); 4,2 (d, 1H, J= 3,1

Hz); 5,9 (dd, 2H, J = 4,9 Hz) . endo hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: 1,85 (m, 1H); 1,94 (s largo, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 3,6 (dd, 1H, J= 7,1

Hz, j= 9,2 Hz); 3,89 (m, 1H); 3,97(m, 1H); 4,43 (dd, 1H, J =6,8 Hz, J = 14,5 Hz); 5,68 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

Exemplo 9 a) Tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-ona

Num balão de fundo redondo de 250 ml, foi diluído NaOCl (6,15g, 14 % p/p) em 100 ml de água. O pH da solução foi ajustado até 9,5 usando uma solução aquosa NaHCCb 1 M. Num outro balão de fundo rendo de 250 ml, foi dissolvido hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (lg, 7,7 mmol, 1 eq.) em 15 ml de AcOEt a 0 °C. Seguidamente foi adicionado KBr (91 mg, 0,77 mmol, 0,1 eq.) dissolvido em 1 ml de água seguido pela adição de TEMPO (12 mg, 0,08 mmol, 0,01 eq.). Finalmente, a mistura de NaOCl foi adicionada gota a gota. Após 15 minutos de agitação a 0 °C, a mistura foi extraída 3 vezes com 100 ml de AcOEt. As fases orgânicas recolhidas foram secas sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para originar 950 mg de um sólido branco, rendimento: 96 %. A tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2 H)-ona 42 resultante foi usada no passo seguinte sem purificação adicional. 0 produto foi identificado por massas exactas: m/z: 128,0473 (massa teórica: 128,0473). b)_Preparação_estereoselectiva_de_(3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol

Geralmente de acordo com o procedimento descrito por Ghosh et al em J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829, a tetrahidrofuro [2,3-b]furan-3(2H)-ona (950 mg, 7,.42 mmol, 1 eq.) foi dissolvida a 0 °C em 50 ml de etanol. Foi adicionado NaBH4 (302,4 mg, 8 mmol, 1,07 eq.) de uma vez à mistura. Após um periodo de agitação de 1 hora, foi adicionado o sal cloridrato de dietanolamina (3,2 g, 8 mmol, 1,07 eq.) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura heterogénea foi filtrada sobre dicalite e lavada com 20 ml de AcOEt quente. Após a evaporação dos solventes orgânicos sob pressão reduzida para originar 1500 mg de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol com uma qualidade (% de área) de 40 %; rendimento máx: 60 %. Excesso diastereoisomérico: exo (3S,3aS,6aR)/ endo (3R,3aS,6aR): 18,5/81,5. 43

Lisboa, 11 de Abril de 2011

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (V) que compreende fazer reagir 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti (Hal) n (OR) 4_n em que Hal é um radical halogéneo, n é 0, 1, 2 ou 3 e R é alquilo ou arilalquilo, e subsequentemente fazer reagir o produto reaccional resultante com um álcool de fórmula (IV)

em que R1 é alquilo ou arilalquilo e arilalquilo.

2. Um processo como reivindicado na reivindicação I em que o sal de titânio é um composto de fórmula Ti(Hal)n (OR) 4_n em que n é 1, 2 ou 3.

3. Um processo como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2 em que R1 é C1-4 alquilo.

4. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que R2 é Ci-4 alquilo.

5. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) é sujeito a reacção com o derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença do sal de titânio e o produto reaccional subsequente é sujeito a reacção com o álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V) . 2

6. Um processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes em que a mistura reaccional resultante contendo o composto de fórmula (V) é tratado com o sal de Rochelle para efectuar a remoção do composto de titânio residual.

7. Um processo como reivindicado na reivindicação 6 em que o tratamento com sal Rochelle alcalino.

8. Compostos de fórmula (Va): é efectuado num meio

(Va) e as suas formas estereoisoméricas e misturas racémicas, em que R1 é alquilo ou arilalquilo e R2 é alquilo ou arilalquilo, na condição de que quando R2 for metilo R1 não seja metilo ou etilo.

9. Um composto como reivindicado na reivindicação 8, em que o referido composto é hidroxi-(2-isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo.

10. Um processo para a preparação de compostos de (VI) que compreende reduzir um composto de fórmula formar um composto de fórmula (VI): o—r1 HVí HVx Γ V-a [S—0 0 r2 ^C> R2 (V) (VI) em que R1 e R2 são como definido na reivindicação 1. 3

11. Um processo como reivindicado na reivindicação 10 em que a redução é efectuada com um agente redutor borohidreto.

12. Compostos de fórmula (VI): HO

OH / Q (VI) •C V em que R2 como definido na reivindicação 1.

13. Um composto como reivindicado na reivindicação 12, em que o referido composto é 1-(2-iso-Propoxitetrahidro-3-furanil)-1,2-etanodiol.

14. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende a ciclização de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):

(VI)

15. Um processo como reivindicado na reivindicação 14 em que a ciclização do composto de fórmula (VI) é efectuada por tratamento com um ácido prótico forte.

16. Um processo para a preparação de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I) que compreende os estágios de: a) fazer reagir 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti (Hal) n (OR) 4-n em que n é 0, 1, 2 4 ou 3 e R é alquilo ou arilalquilo, e subsequentemente fazer reagir o produto reaccional resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V):

(II) (III) (IV) (V) em que R1 é alquilo ou arilalquilo e R2 é alquilo ou arilalquilo; e b) reduzir o composto de fórmula (V) resultante para formar o composto de fórmula (VI): 0—R1 HCU HO, I 0 / OH Γ V-’Ό í V-o N/ V 0 R* (V) (Vf) e c) ciclização de um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):

e se desejado subsequentemente (i) sujeitar o composto de fórmula (I) a separação quiral para isolar o (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia):

e/ou 5 (ii) oxidar o composto de fórmula (I) resultante para formar um composto de fórmula (I'): Q-,^0 O <0 e subsequentemente reduzir o composto de fórmula (I') a um composto de fórmula (Ia). Lisboa, 11 de Abril de 2011