CN101541775A - 六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法 - Google Patents
六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
六氢呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的制备方法，特别是其对映体(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的制备方法，以及用于这样的方法中的某些新的中间体。
Description
本发明涉及六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，特别是其对映体(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制备方法，以及用于这样的方法中的某些新的中间体。
(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂(如Ghosh等在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中所描述的那些，以及WO 95/24385、WO99/65870、WO 99/67254、WO 99/67417、WO 00/47551、WO 00/76961、WO 01/25240、US 6127372和EP 0715618中所述的那些)的结构中的重要的药理学部分。所述出版物在本文中结合作为参考。已经在美国被批准用于人临床用途的用于治疗逆转录病毒感染并且具有上述结构部分的一种这样的蛋白酶抑制剂是具有USAN所批准名称地瑞纳韦(darunavir)的化合物，其化学名称为[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，并且具有式(A)的结构：
在合成以上所述的并且含有六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂中的重要的前体是式(I)的化合物六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇：
尽管六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇具有三个立体基因(stereogenic)中心并且理论上八种不同的立体异构体应当存在，但是仅仅四种立体异构体被认为存在。这应归于六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇中的双环结构的刚性，这引起其反式稠合的立体异构体在热力学不利。仅仅具有顺式稠合的构型的立体异构体是热力学稳定的，这减少了六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的立体异构体的数目至内向(endo)和外向(exo)非对映异构体，各自包括一对如下所示的对映体：
内向：
等同于
等同于
外向：等同于
等同于
更具体地说，对于制备含对映体的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基团的那些蛋白酶抑制剂，如上述的蛋白酶抑制剂地瑞纳韦(darunavir)，式(Ia)的(3R，3aS，6aR)对映体是特别有用的：
由于上述蛋白酶抑制剂的潜在的重要性和随之需要以工业规模制造这些化合物，在文献中已经有许多针对于可能制备以上式(I)和(Ia)的化合物的方法的建议。
许多这样的建议已经包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，例如包括内酯中间体的中间体形成和随后还原和环化，如描述于以下文献中的那些方法：WO 03/022853，US 2004/0162340，WO2004/033462，US 6867321，WO-2005/095410以及Ghosh等，J.OrgChem.2004，69，7822-7829。这些方法包括较多数目的步骤并且有时候形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷，它是危险的反应剂。描述于WO 02/060905中的另一方法包括2，3-二氢呋喃与炔基衍生物的反应而形成2-炔氧基呋喃衍生物，其然后在辐照光的存在下环化。然而，对于以工业规模实施该方法而言，光的使用是不合适的。使用光在描述于WO 03/024974中的方法中也是需要的，其中呋喃与羰基衍生物在光的存在下反应。WO 2004/002975描述了一种方法，从2，3-二氢呋喃开始，其例如与氯乙醛酸酯反应从而实现在呋喃环的3位处的乙醛酸酯基团的引入并随后还原而形成1，2-二羟乙基侧链，随后例如用卤化剂处理而形成3a-卤代-六氢呋喃并(hexahydrofuro)-[2，3-b]呋喃-3-醇化合物，其随后被还原。这种方法的缺点同样是它需要许多步骤，从呋喃原料开始，这在工业规模上是不经济的。
Ghosh等在Tetrahedron Letters 40(1999)1083-1086中建议了类似方法，其包括2，3-二氢呋喃与乙醛酸乙酯和四氯化钛的反应，从而提供了氧鎓离子中间体，其然后与亲核试剂反应，来提供3-(β-羰乙氧基(carboethoxy)-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物。这样的亲核试剂的实例包括甲硅烷基衍生物和甲醇。在所描述的唯一实例中，在二氯甲烷中的乙醛酸乙酯和2，3-二氢呋喃的混合物在-78℃被添加到四氯化钛/二氯甲烷溶液中并且被搅拌1小时。在-78℃，烯丙基三甲硅烷被添加到混合物中并且所得的混合物在-78℃搅拌至23℃达1小时。反应用碳酸氢钠水溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取，合并的有机层被干燥、浓缩并随后通过快速色谱法提纯。这种方法的某些缺点在于例如使用-78℃的非常低的反应温度，这在工业规模上不是实际上可行的。此外，我们已经发现使用Ghosh等所描述的四氯化钛方法呈现出与随后后处理(确保有效的除去钛化合物，除去钛盐对于避免杂质和随后工序中的副反应来说是必要的)有关的问题。
本发明的目的是提供一种新的和改进的制备六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成方法。本发明的进一步的目的是提供这样的合成方法，其使用容易可得的且经济的原料并且使用在工业规模上容易可实现的反应条件。本发明的进一步的目的是提供制备3-(β-羰乙氧基(carboethoxy)-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物和其类似物的便利方法。本发明的进一步的目的是提供可用于合成六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的新的和有用的中间体。本发明的进一步的目的是提供可用于制备抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的新的和改进的合成方法。
已经发现，使用除在上述方法中Ghosh等使用的四氯化钛盐以外的某些钛盐提供了如下所讨论的某些益处。我们还发现通过使用某些试剂，即，水溶性络合剂(例如罗谢尔盐(Rochelle salt)或二乙醇胺)来猝灭反应并且除去可能在随后工序中有害的钛物质，可以改善粗制的3-(β-羰乙氧基(carboethoxy)-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃产物的提纯。因此，使用水溶性络合剂代替Ghosh等所述的碳酸氢钠导致显著改善了所得产物的品质。
使用上述方法和随后将所得的3-(β-羰乙氧基(carboethoxy)-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃产物进行转化提供了一种有用的合成路线，以相比于现有技术方法较少数目的工序得到六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇和其(3R，3aS，6aR)对映体并且使用经济的原料和反应条件，这以优良的收率和纯度提供了最终产物和中间体。
根据本发明的一种特征，我们提供了一种用于制备式(V)的化合物的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4-n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中Hal是卤素基团，n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物：
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基。
式(III)的乙醛酸酯衍生物优选地是这样的化合物，其中R1是C1-4烷基，特别是乙基，或苯基C1-4烷基，特别是苄基。钛盐优选地是式Ti(Hal)n(OR)4-n的盐，其中Hal是氯或溴原子，特别是氯原子，和R是C1-4烷基，例如丙基，优选地异丙基，或芳基烷基，例如苯基C1-4烷基，和特别是苄基，和n是1或2，特别是2；根据本发明使用的特别优选的钛盐是TiCl2(OiPr)2。要理解的是这样的钛盐可以在反应混合物中原位形成，例如，通过使适当的卤化钛与适当的Ti(OR)4化合物反应。所形成的特别的钛盐将取决于加入到卤化钛中的Ti(OR)4化合物的量，例如，添加三分之一当量的Ti(OR)4化合物将导致形成TiHal3(OR)化合物。上述优选的TiCl2(OiPr)2盐可以通过将TiCl4和Ti(OiPr)4添加到反应混合物中而原位制备。制备上述TiCl2(OiPr)2化合物的方法由Mikami等(J.Am.Chem.Soc.，1990，112，3949-3954)进行了描述。制备TiCl(OiPr)3的方法由Reetz等(Chemische Berichte，1985，118，1421-1440)进行了描述。式Ti(Hal)n(OR)4-n的其它钛化合物可以以类似的方式来制备。
已经发现通常需要在钛化合物中至少一个Hal基团的存在，因为已经发现如果使用式Ti(OR)4的化合物，所述方法的效果不佳。在钛化合物中，n因此优选地是1、2或3。式Ti(OR)4的化合物通常与四氯化钛一起使用以便形成式Ti(Hal)n(OR)4-n的化合物，其中n是1、2或3。
已经发现使用上述钛化合物是特别有利的，相比于Ghosh等所使用的四氯化钛盐而言，因为后一盐是不稳定的腐蚀性液体，然而本发明的方法中所使用的钛化合物通常是稳定的固体并且因此明显更便于在工业过程中处理。此外，已经发现使用如Ghosh等所描述的四氯化钛导致在反应混合物中不可接受的高残余量的钛副产物，这可能导致合成六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的随后工序是不可操作的或者具有非常低的收率。
式(IV)的醇优选地是C1-4链烷醇如甲醇、乙醇或丙醇，特别是异丙醇，或者苯基C1-4链烷醇，如苯甲醇。
2，3-二氢呋喃与乙醛酸酯衍生物的初期反应和与式(IV)的醇的随后反应两者通常在有机溶剂中进行，优选地非质子溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)或2-甲基-四氢呋喃。
这些反应便利地在至少-20℃的温度下进行，优选地至少-10℃，特别是至少-5℃，室温通常是优选的。使用这样的温度与使用Ghosh等在Tetrahedron Letters中所描述的上述程序的-78℃的温度形成对比。根据本发明使用的前者(former)更高的(more elevated)温度对于以工业规模的所述方法的操作来说是明显更方便的。
相比于Ghosh等所描述的方法，本发明的方法的进一步的优点在于我们已经发现钛化合物能够以小于化学计量的数量使用，例如0.5当量或更小，然而Ghosh的方法需要使用当量数量的钛化合物。使用较少量的钛是更加经济的并且导致较少量的需要处理的副产物，并且因此我们的方法从环境观点来看是有利的。
当与式(IV)的醇反应完成后，反应混合物通常用碱性试剂处理来猝灭或终止任何更进一步的反应和副产物的形成，碱性试剂通常提供了8-11的pH值，优选地约10。在Ghosh等Tetrahedron Letters方法中，碳酸氢钠的水溶液被用于猝灭反应。然而我们已经发现使用水溶性络合剂作为备选的猝灭反应剂提供了显著改进的后处理。离子化合物如罗谢尔盐(酒石酸钾钠，四水合物)或中性有机分子如二乙醇胺可以用作水溶性络合剂。因此，将水溶液中的罗谢尔盐或二乙醇胺添加到上述方法中获得的有机反应混合物猝灭了反应并且能够使任何残余钛化合物在水相中容易地被分离，留下含期望的式(V)的化合物的有机相，其通常包含小于5ppm的钛化合物。所得的式(V)的化合物以立体异构形式的混合物的形式被获得并且本身可以被用于六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成中的下一个工序。
使用可容易从商业来源获得的反应剂和可以在工业规模上使用的反应条件，从2，3-二氢呋喃开始的上述方法，以高或甚至定量的收率并且以优良的品质，提供了期望的式(V)的化合物。
术语“烷基”单独地或者与任何其它术语结合地，除其中除非另有说明的以外，是指直链或者支链的饱和脂肪族烃基团或，在存在至少三个碳原子的情况下，环状的饱和脂肪族烃基团，包含1-10个碳原子，优选地1-8个碳原子，更优选地1-6个碳原子或甚至更优选地1-4个碳原子。这样的基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语“芳基”单独地或者与任何其它术语结合，是指碳环的芳族部分并且包括单环、二环及其他多环基团。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文中使用的术语“立体异构形式”限定了全部可能的由通过相同次序的键(same sequence of bonds)键接的相同原子组成的化合物，但其具有不同的三维结构，所述三维的结构不是可互换的并且是本发明的化合物可能具有的。除非另作说明或指出，化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的全部可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的全部非对映体和/或对映体。除了其中所规定的，以纯的形式或者彼此相互的混合物用于本发明的全部立体异构形式的化合物意图被包涵在本发明的范围内。
本文中提及的纯的立体异构形式的化合物，即，其中规定了特定的立体异构形式，被定义为基本上不含所述化合物或中间体的其它对映体或非对映体形式的相同基本分子结构的异构体。特别地，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％的立体异构过量(即一种异构体最小90％并且其它可能的异构体最多10％)-至多100％的立体异构过量(即一种异构体100％并且没有其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有90％-至多100％的立体异构过量、还更特别地具有94％-至多100％的立体异构过量和最特别地具有97％-至多100％的立体异构过量的化合物。
本文中提及的纯的立体异构形式的化合物可以通过使用本领域已知的程序来获得。例如，对映体可以通过使用旋光活性酸的它们的非对映体盐的选择性结晶而彼此分离。或者，使用手性固定相，对映体可以通过色谱技术来分离。所述纯的立体化学异构形式还可源自于相应纯的立体化学异构形式的适当的原料，条件是反应立体选择性地发生。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物将通过立体选择性制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。
上述方法中所获得的所得的式(V)的化合物可被用于六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成的下一个工序中，而无需分离(separate)或分离(isolate)其立体异构体。
除其中R1是甲基或乙基和R2是甲基的那些化合物外的上述式(V)的化合物是新的化合物并且因此我们提供了，作为本发明的进一步的特征，式(Va)的化合物：
和其立体异构形式和外消旋混合物，
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基，前提是当R2是甲基时，R1不是甲基或乙基。R1优选地是C1-4烷基如丙基特别是异丙基，或苯基C1-4烷基特别是苄基。R2优选地是C1-4烷基如乙基或丙基特别是异丙基，或苯基C1-4烷基如苄基。其中R1是乙基或甲基和R2是甲基的式(V)的化合物公开在上述Ghosh等的Tetrahedron Letters40(1999)1083-1086中。
式(V)的化合物因此可用作制备式(I)的化合物的中间体。特别有用的式(V)的化合物是羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯。
根据本发明的进一步特征，我们提供一种制备式(VI)的化合物的方法，其包括还原式(V)的化合物而形成式(VI)的化合物：
式(V)的化合物的还原通常使用氢化物还原剂如碱金属氢硼化物如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠、氢化铝还原剂如氢化铝锂、DibalH(二异丁基氢化铝)或氢化铝或硼氢化锌来进行。或者，还原可以通过催化加氢来进行。加氢可以使用多相催化剂来进行，如活化的镍催化剂，例如由Degussa市售可得的催化剂B 111W，掺杂有钼或铬/铁活化的镍催化剂，例如由Degussa市售可得的催化剂BK 113W，或活化的铜催化剂，例如由Degussa市售可得的催化剂B3113。加氢还可以使用均相催化剂如根据Milstein，ACIE 2006，45，1113的程序的钌来进行。还原还可以通过氢甲硅烷基化来进行，例如，使用例如与Zn(II)催化剂(Mimoun，J.Org.Chem.，1999，64，2582-2589、钌催化剂(Fuchikami等，Tetrahedron Letters，42(2001)，2149-2151)、氟化四丁铵(TBAF或TritonB)(Lawrence等，Synlet，1997，989-991)、氟化钾或氟化铯(Coriu等，Synthesis，1982，981和1981，558)或钛(IV)催化剂(Buchwald等，J.Org.Chem.1995，60，7884-7890)结合的聚甲基氢硅氧烷(PMHS)或三乙基甲硅烷。
硼氢化钠尤其优选作为还原剂。还原通常在有机溶剂中进行，便利地极性溶剂如乙醇或四氢呋喃。当使用硼氢化物还原剂时，在完成还原后，令人期望的是用络合化合物猝灭反应以便使反应混合物中的任何残余的硼化合物络合并且避免进一步的副反应和形成不需要的副产物。我们已经发现用二乙醇胺(例如其盐酸盐的形式)作为猝灭反应剂处理反应混合物提供了特别优良的有关期望的最终产物的纯度的结果。或者，可以有利地使用氯化铵来猝灭反应。所得的式(V)的化合物以立体异构形式的混合物的形式被获得并且本身可以被用于六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成中的下一个工序。
上述式(VI)的化合物是新的化合物并且因此我们提供了，作为本发明的进一步的特征，式(VI)的化合物：
和其立体异构形式和外消旋混合物，
其中R2是烷基或芳基烷基，优选地C1-4烷基，如甲基、乙基或丙基，特别是异丙基，或苯基C1-4烷基如苄基。
尤其优选的新的式(VI)的化合物是1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1，2-乙二醇。
式(VI)的化合物因此在式(I)和(Ia)化合物的合成中可用作中间体。
根据本发明的进一步特征，我们提供一种制备式(I)的化合物的方法，其包括环化式(VI)的化合物而形成式(I)的化合物：
其中R2优选地是C1-4烷基如甲基、乙基或丙基，特别是异丙基，或苯基C1-4烷基如苄基。
式(VI)的化合物的环化可以例如通过用酸，通常强质子酸(proticacid)如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸(camphosulfonic acid)、大孔树脂(amberlyst resin)、TFA、对溴苯磺酸或乙酸进行处理来进行。反应通常在有机溶剂例如极性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮中便利地在-20℃至50℃的温度下进行。当使用四氢呋喃时，优选的温度为40℃-50℃，优选地45℃。碱如三乙胺或吡啶随后被加入以便中和反应混合物和终止反应。所述方法产生了式(I)的两种非对映异构体(即上述的包括3R、3aS、6aR和3S、3aR、6aS对映体的内向非对映异构体和包括3S、3aS、6aR和3R，3aR，6aS对映体的外向非对映异构体)的混合物。两种非对映异构体可以容易地以常规方式例如通过在硅胶上的色谱法(使用石油醚/乙酸乙酯(1/9)混合物作为洗脱液)来分离。
在分离上述非对映异构体后，内向非对映异构体可以直接用于制备蛋白酶抑制剂，其中需要这种立体异构部分，如果期望的话，在以常规的方式分离成其组成对映体后，例如根据Ghosh等在TetrahedronLetters，Vol 36，No.4，505-508，1995中或者WO 02/060905所述的方法，通过用例如酰基氯或酸酐酰化，便利地在非质子溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中和在碱如碳酸钠或三乙胺的存在下。所得的酯的混合物然后与适当的酯酶(esterase enzyme)如脂肪酶Ps30在允许外消旋酯中的主要地一种进行反应的条件下反应而提供主要地一种对映体的醇和主要地与其它对映体一致的其余未反应的酯的混合物。醇和酯的混合物然后可以以常规方式例如通过硅胶色谱法进行分离。对映体的未反应的酯可以被转化为相应的醇，例如通过与甲基锂在四氢呋喃中的反应。如果期望的话，通过包括式(I′)的酮的中间体形成的氧化/还原次序，外向非对映异构体可以以常规方式被转化为内向非对映异构体，例如如Ghosh等在J.Org.Chem.2004，69，7822-7829中所述的：
因此，根据以上Ghosh等的方法，借助于四丙基过钌酸铵(tetrapropyl ammonium perrhuthenate)(TPAP)和4-甲基吗啉代-N-氧化物(NMO)，外向非对映异构体被氧化成式(I′)的酮，并且所得的酮，例如借助于氢化物还原剂如硼氢化钠在有机溶剂例如极性溶剂如乙醇中，被还原而提供相应的内向非对映异构体。或者，上述氧化可以使用NaOCl/2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)来进行。
将理解的是上述氧化和还原过程还可以由内向和外向形式的混合物开始而进行，由此避免了需要进行任何事先的非对映异构体的分离。
根据本发明的进一步的特征，我们提供一种制备六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下工序：
a)在式Ti(Hal)n(OR)4-n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物：
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基；和
b)将所得的式(V)的化合物还原而形成式(VI)的化合物：
和
c)将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物：
和如果期望的话，随后，(i)使所得的式(I)的化合物进行分离过程而分离式(Ia)的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)-[2，3-b]呋喃-3-醇：
和/或
(ii)将所得的式(I)的化合物氧化而形成式(I′)的化合物：
和随后将式(I′)的化合物还原成式内向(I)的化合物。
式(I)和(Ia)的化合物特别地可用于制备药物。根据一种优选实施方案，本发明的式(I)和(Ia)的化合物用作制备抗病毒药物的前体，特别地抗-HIV药物，更特别地HIV蛋白酶抑制剂。
式(I)和(Ia)的化合物和导致形成所述化合物的全部中间体在制备HIV蛋白酶抑制剂中是特别令人感兴趣的，所述HIV蛋白酶抑制剂是如公开在以下文献中的：Ghosh等Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 8(1998)687-690和WO 95/24385、WO 99/65870、WO 99/67254、WO 99/67417、WO 00/47551、WO 00/76961、WO 01/25240、US 6127372和EP 0715618，全部引入本文作为参考，和特别地，以下HIV蛋白酶抑制剂：
[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，即上述的地瑞纳韦(darunavir)(HIV蛋白酶抑制剂1)；
[(1S，2R)-2-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂2)；和
[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)-5-基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)，或其任何药用可接受的加成盐。
因此，本发明还涉及HIV蛋白酶抑制剂1、2和3或者其任何药用可接受的盐或前体药物，其是通过使用在所述HIV蛋白酶抑制剂的化学合成中根据本发明制备的式(I)的化合物而获得的。这样的化学合成公开在文献中，例如在上述专利和参考文献中。
在形成活化的衍生物后，可以使用以上式(Ia)的化合物，而合成蛋白酶抑制剂1，即，上式(A)的地瑞纳韦(darunavir)，如在例如WO2005/063770中所述的，其内容引入本文作为参考，这是通过以下的方法实现的。
其包括：
(i)在式(1)的化合物中引入异丁基氨基
其中
PG是氨基保护基；
R1是氢或C1-6烷基；
(ii)在步骤(i)的所得的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基；
(iii)还原步骤(ii)的所得的化合物的硝基部分；
(iv)去保护步骤(iii)的所得的化合物；和
(v)用(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶联步骤(iv)的所得的化合物，而形成上式(A)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式(A)的化合物的方法，其特征为所述方法包括以下步骤：
(i)在式(1′)的化合物中引入异丁基氨基；
而获得式(2′)的化合物；
将对-硝基苯基磺酰基引入式(2′)的化合物而获得式(3′)的化合物；
将式(3′)的化合物的硝基部分还原而获得式(4′)的化合物；
去保护式(4′)的化合物而获得式(5)的化合物；
用(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶联式(5)的化合物而获得式(A)的化合物。
式(1)的化合物
式(1)的化合物是
其中
PG是氨基保护基；
R1是氢或C1-6烷基。
优选地，式(1)的化合物是如以下所示的式(1′)的化合物，其中PG是叔丁氧羰基或者″Boc″，和R1是氢。式(1)和(1′)的化合物是市售可得的并且可以以文献中可得的各种方式制备，例如如WO95/06030(Searle&Co.)所描述的，如Kaneka公司在EP0754669、EP1029856和EP1067125中所描述的，和如Ajinomoto KK在EP1081133和EP1215209中所公开的。
式(2)的化合物
式(1)的化合物在环氧化物上进行胺化而获得式(2)的化合物。
如本文中使用的，术语“胺化”是指这样一种过程，其中伯胺，异丁胺，被引入式(1)的有机分子中。式(1)的化合物的胺化可以以文献中可得的数种方式实现，例如如WO95/06030中所描述的，其引入本文作为参考。
在优选实施方案中，式(1′)的化合物与异丁胺反应而获得式(2′)的化合物。
环氧化物的胺化例如在以下文献中进行了描述：March，AdvancedOrganic Chemistry 368-69(3rd Ed.1985)和McManus等，3 Synth.Comm.177(1973)，其引入本文作为参考。适当地，式(2)和(2′)的化合物可以根据WO97/18205中所描述的程序来制备。
胺化剂，异丁胺，也可以起到溶剂的作用，在这种情况下，将添加过量的异丁胺。在其它实施方案中，在一种或多种除异丁胺以外的溶剂的存在下进行胺化过程。在优选实施方案中，所述溶剂用于式(2)和(2′)的化合物的后处理。
在本发明的实施方案中，使用甲苯作为溶剂并且加热而在约79℃下回流，在约15当量的异丁胺的存在下，进行胺化反应。
式(3)的化合物
通过将磺酰基部分，对-硝基苯-SO2，引入式(2)的中间体，制备式(3)的化合物。
因此，在优选实施方案中，将通过磺酰化(sulfonylating)式(2′)的化合物来制备式(3′)的化合物。
同样地，式(2)和(2′)的化合物将与磺酰化(sulfonylating)剂反应而转变为式(3)和(3′)的化合物。
术语“磺酰化(sulfonylating)剂”包括对-硝基苯-磺酰基衍生物，如对-硝基苯磺酰基卤代衍生物。
用磺酰化(sulfonylating)剂处理式(2)和(2′)的化合物可以在约25℃-250℃，优选地70℃-100℃加热并且搅拌下在溶剂的存在下进行。在磺酰化后，优选地，然而未必，从反应混合物除去任何剩余的磺酰化(sulfonylating)剂或盐。这种除去可以通过以下方式实现：反复水洗、改变pH值，分离有机相和水相、超滤、反渗透、离心、和/或过滤等。
式(4)的化合物
任选地在氢气气氛下，通过用还原剂分别还原式(3)和(3′)的中间体的硝基部分，获得式(4)和(4′)的化合物。
适用于还原硝基部分的还原剂是金属还原剂如硼烷络合物，乙硼烷，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钠-LiCl，氢化铝锂，或二异丁基氢化铝；金属如铁，锌，锡等；和过渡金属如钯-碳，氧化铂，Raney-镍，铑，钌等。当进行催化还原时，可以使用甲酸铵、磷酸二氢钠、肼作为氢源(hydrogen source)。
式(5)的化合物
在常规酸性条件下，通过去保护式(4)和(4′)的中间体，获得式(5)的化合物。或者，可以施加碱性条件。
使用不会影响剩余部分的分子的条件，可以实现氨基保护基团的除去。这些方法在本领域中是众所周知的并且包括酸水解、氢解等等，因此使用在合适的溶剂中的通常已知的酸。
用于从氨基保护基去保护胺的反应物和方法的实例可以另外见于以下文献中：Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，New York，John Wiley and Sons，Inc.，1981，其引入本文中作为参考。
如本领域技术人员将认识到，用于该方法的先前步骤中的氨基保护基的选择将规定用于除去所述氨基保护基中的反应物和程序。
地瑞纳韦(darunavir)的制备
如上所述制备的式(Ia)的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇适当地用偶联剂进行活化而形成(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物，其然后用式(5)的化合物甲氨酰化(carbamoylated)而获得期望的蛋白酶抑制剂1，即地瑞纳韦(darunavir)。
用于甲氨酰化(carbamoylation)反应的偶联剂的实例是碳酸酯如双(4-硝基苯基)碳酸酯，二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC，disuccinimidylcarbonate)，羰基二咪唑(CDI，carbonyl diimidazole)。其它偶联剂包括氯甲酸酯类物质(chloroformates)，如对-硝基苯基氯甲酸酯，光气类物质(phosgenes)如光气和三光气。
特别地，当(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺碳酸酯反应时，获得了1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮。所述化合物是优选的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物。
(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(5)的化合物的反应，将在合适的溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、二氯甲烷或氯仿的存在下，并且任选地借助于碱，如三乙胺，来进行，然而由上文中公开的溶剂和碱的进一步的结合也被实例化。在溶剂之中，优选的溶剂是质子惰性溶剂，如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
上述甲氨酰化(carbamoylation)反应适当地在-70℃和40℃之间、优选地在-10℃和20℃之间的温度进行。
因此，对于本发明的特别优选的特征，我们提供了地瑞纳韦(darunavir)，即式(A)的[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，每当合成时，使用根据本发明制备的式(I)的中间体，特别地式(Ia)的中间体。
实施例
以下实施例意图举例说明本发明。这些实施例被提供用来举例说明本发明并且不被认为是限制本发明的范围。
在以下条件下进行气相色谱法(GC)：柱：5％苯基-，95％甲基-聚硅氧烷，L＝25m；ID＝320μm；薄膜宽度＝0.52μm；分流注射器(splitinjector)，在250℃，比值为1/50；注射体积：1μL。程序：在50℃，5分钟，然后速率为15℃/分钟至240℃达5分钟，总流量：3.0mL/分钟。反应产物的品质表示为在这样的产物中期望的化合物的百分比数量，如根据在气相色谱法(GC面积％)后的火焰点火检测(FID，FlameIgnition Detection)测定的。
在以下实施例中，“DCM”是指二氯甲烷，“AcOEt”是指乙酸乙酯，THF是指四氢呋喃和“TEMPO”是指2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物。
对比例
(A)羟基-(2-乙氧基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯
在-78℃，向新近蒸馏的乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(40mmol；1.000当量；3.620mL；4.084g)和2，3-二氢呋喃(44mmol；1.100当量；3.338mL；3.084g)/无水二氯甲烷(100mL；1.560mol；132.5g)的混合物中滴加四氯化钛(44mmol；1.100当量；44.00mL；59.84g)/1M DCM溶液，并且搅拌所得混合物1小时。反应混合物变黄并且变多相。滴加乙醇(120mmol；3.000当量；6.986mL；5.528g)至混合物，该混合物变均相。移走冷却浴，使得反应升温至室温达1小时。在室温下慢慢地添加碳酸氢钠(100mL；103.4mmol；104.7g)。
在10分钟后，用乙酸乙酯(600mL；6.132mol；540.2g)萃取反应混合物两次。在降低的压力蒸发有机溶剂，得到含白色固体的绿油(green oil)(9.45g，GC：14面积％)。
GC：r.t.：13.4min.
MS(E.I.70eV)：217(0.5％；M-H)；173(11％，M-OEt)；155(59％，173-H2O)；145(21％，M-CO2Et)；71(100％，173-CHOCO2Et).
由该粗制的混合物，使用ICP(感应耦合等离子体)方法，进行钛的测定：96ppm的钛。
(B)尝试还原来自(A)的产物
在0℃，在装有乙醇(9.6mL)和四氢硼酸钠(1.1当量；5.46mmol；210mg)的50ml圆底烧瓶中，在1小时内滴加溶于乙醇(5.8mL)的羟基-(2-乙氧基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.44g；4.96mmol；1当量)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过周末。然后，在0℃，向反应混合物中滴加溶于水(3.5ml)的氯化铵(1.5当量；7.44mmol；400mg])。在室温下搅拌反应混合物4小时，在减压下蒸发溶剂，得到棕色固体。然后，将乙酸乙酯(7.7ml)添加到粗制的混合物，并且在40℃升温30分钟。在硅藻土填料(dicalite)上过滤后，在降低的压力将均相混合物蒸干，得到原材料。
实施例1
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在圆底烧瓶中，在降低的压力在60℃搅拌乙醛酸乙酯50％w/w/甲苯(4.74g，23.21mmol，1.1eq.)，直到全部甲苯被蒸发。然后，在室温下添加80ml的无水的DCM，随后添加TiCl2(OiPr)2(5g，21.1mmol)。在室温下，在0.5小时搅拌时间后，在10min内滴加溶于15ml的DCM的2，3-二氢呋喃(1.48g，21.1mmol，1eq.)，在室温下搅拌该混合物5小时。然后滴加异丙醇(16ml，211mmol，10eq.)并且搅拌该混合物过夜。最后，在室温下滴加罗谢尔盐(20g/200ml的水，2g的Na2CO3)的碱性含水混合物并且搅拌过夜。分离两层，用Na2SO4干燥有机层，在真空条件下还原。可以将所获得的油(3.45g，CG：85面积％)直接用于下一步中。
钛测定：＜5ppm。
MS(E.I.70eV)：173(16％，M-OiPr)；159(22％，M-CO2Et)；155(100％，173-H2O)；71(98％，173-CHOCO2Et).
MS(C.I.，氨)：(M+H)+：233.1353(理论值：233.1389)；(M+NH4)+：250.1593(理论值：250.1654)
实施例2
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在1L圆底烧瓶中，在室温下，将四氯化钛(17.83mmol；1.96mL；3.38g)溶解在二氯甲烷(70mL；1.092mol；92.75g)中。然后，在室温下滴加溶于二氯甲烷(70mL；1.092mol；92.75g)的四异丙氧基钛(17.83mmol；5.28mL；5.07g)。在1小时搅拌时间后，在室温下在30分钟内滴加溶于二氯甲烷(8.75mL；136.5mmol；11.59g)的、不含甲苯的乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(1.1当量；39.24mmol；3.55mL；4.0g)。在15分钟后，在室温下，在30分钟内，添加溶于二氯甲烷(17.5mL；273.0mmol；23.19g)的2，3-二氢呋喃(2.5g；1.000当量；35.67mmol；2.70mL)。在3小时搅拌时间后，滴加异丙醇(10当量；356.7mmol；27.26mL；21.44g)。在3小时后，将溶于水(175mL；9.72mol；175g)的碳酸钾(1.75g；12.66mmol)和罗谢尔盐(17.5g；83.25mmol)的混合物添加到反应混合物。在搅拌过周末后，分离两层，用(2x100ml)的水(200mL；11.10mol；200.0g)洗涤有机层。在降低的压力蒸发有机溶剂，得到期望的产品(7.48g；GC：92面积％)。
钛测定：在罗谢尔盐处理前：14.5％；在罗谢尔盐处理后：＜5ppm
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.23(d，0.42H，J＝4Hz)；5.20(d，0.48H，J＝2Hz)；5.16-5.08(m，0.14H)；4.45(d，0.42H，J＝4Hz)；4.30-4.15(m，3H)；4.11-3.96(m，0.8H)；3.96-3.81(m，2.85H)；3.54(bs，0.4H)；2.97(bs，0.60H)；2.60-2.42(m，1.1H)；2.28-2.15(m，0.49H)；1.97-1.79(m，1.79H)；1.30(t，3.8H，J＝8Hz)；1.24-1.21(m，0.46H)；1.21-1.16(m，3.12H)；1.16-1.12(m，3H).
13C NMR(CDCl3，400MHz)：174.1；172.9；103.9；102.2；70.2；69.6；69.4；66.6；61.9；61.2；49.9；47.0；25.1；23.9；23.7；21.9；21.7；14.2.
实施例3
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在1L圆底烧瓶中，在室温下，将四氯化钛(17.83mmol；1.96mL；3.38g)溶解在二氯甲烷(70mL；1.092mol；92.75g)中。然后，在室温下滴加溶于二氯甲烷(70mL；1.092mol；92.75g)的四异丙氧基钛(17.83mmol；5.28mL；5.07g)。在1小时搅拌时间后，在室温下在30分钟内滴加溶于二氯甲烷(8.75mL；136.5mmol；11.59g)的、不含甲苯的乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(1.1当量；39.24mmol；3.55mL；4.0g)。在15分钟后，在室温下在30分钟内添加溶于二氯甲烷(17.5mL；273.0mmol；23.19g)的2，3-二氢呋喃(2.5g；1.000当量；35.67mmol；2.70mL)。在3小时搅拌时间后，滴加异丙醇(10当量；356.7mmol；27.26mL；21.44g)。在3小时后，将溶于水(175mL；9.72mol；175g)的碳酸钾(1.75g；12.66mmol)和二乙醇胺(9.5g；90.6mmol)的混合物添加到反应混合物。在搅拌过周末后，分离两层，用(2x100ml)的水(200mL；11.10mol；200.0g)洗涤有机层。在降低的压力蒸发有机溶剂，得到期望的产品(7.0g；GC：96面积％)。
钛测定：
在二乙醇胺处理后：＜5ppm
实施例4
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在装有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(56.8g，0.2mol)的圆底烧瓶中，在30分钟内在室温下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(22ml，0.2mol)。在17小时的搅拌时间后，在室温下滴加溶于50ml的DCM的、不含甲苯的乙醛酸乙酯(45.2g，0.22mol，1.1eq.)。在15分钟后，在30分钟内滴加溶于100ml的DCM的2，3-二氢呋喃(14g，0.2mol，1eq.)并且在室温下搅拌该混合物3小时。然后滴加异丙醇(153ml，2mol，10eq.)并且在室温下搅拌该混合物4小时。最后，滴加罗谢尔盐的碱性含水混合物(100g，在1000ml的水中，10g K2CO3)并且在室温下搅拌所得的混合物过夜。分离两层，用Na2SO4干燥有机层，过滤和在真空条件下蒸发。所获得的油(47.2g，GC：87面积％)可以直接用于下一步中。
GC：r.t.：13.7min.
MS(E.I.70eV)：173(16％，M-OiPr)；159(22％，M-CO2Et)；155(100％，173-H2O)；71(98％，173-CHOCO2Et).
MS(C.I.，氨)：(M+H)+：233.1353(理论值：233.1389)；(M+NH4)+：250.1593(理论值：250.1654).
实施例5
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在装有TiCl(OiPr)3(0.1mol，1M，在己烷中)和300ml的DCM的圆底烧瓶中，在室温下滴加溶于25ml的DCM的不含甲苯的乙醛酸乙酯(22.6g，0.11mol，1.1eq.)。在室温下在0.5小时的搅拌时间后，在30分钟内滴加溶于50ml的DCM的2，3-二氢呋喃(7g，0.1mol，1eq.)并且在室温下搅拌该混合物5小时。然后在室温下滴加异丙醇(76ml，1mol，10eq.)并且搅拌该混合物过夜。最后，在室温下滴加罗谢尔盐的碱性含水混合物(50g，在500ml的水中，5g K2CO3)并且搅拌过夜。分离两层，用Na2SO4干燥有机层，过滤和在真空条件下蒸发。可以将所获得的油(18.2g，GC：85面积％)直接用于下一步中。
MS(E.I.70eV)：173(16％，M-OiPr)；159(22％，M-CO2Et)；155(100％，173-H2O)；71(98％，173-CHOCO2Et).
MS(C.I.，氨)：(M+H)+：233.1353(理论值：233.1389)；(M+NH4)+：250.1593(理论值：250.1654).
实施例6
羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯
在装有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(28.4g，0.1mol，)的圆底烧瓶中，在室温下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(11ml，0.1mol)达30分钟。在17小时的搅拌时间后，在30分钟内在室温下滴加溶于150ml的DCM的、不含甲苯的乙醛酸乙酯(90g，0.44mol，1.1eq.)。在15分钟后，在室温下在30分钟内滴加溶于150ml的DCM的2，3-二氢呋喃(28g，0.4mol，1eq.)并且搅拌该混合物5小时。然后在室温下滴加异丙醇(306ml，4mol，10eq.)并且搅拌该混合物3小时。最后，在室温下滴加罗谢尔盐的碱性含水混合物(100g，在1000ml的水中，10g K2CO3)并且搅拌过夜。分离两层，用Na2SO4干燥有机层，过滤和在真空条件下蒸发。可以将所获得的油(81.5g，GC：70面积％)直接用于下一步中。
GC：r.t.：13.7min.
MS(E.I.70eV)：173(16％，M-OiPr)；159(22％，M-CO2Et)；155(100％，173-H2O)；71(98％，173-CHOCO2Et).
MS(C.I.，氨)：(M+H)+：233.1353(理论值：233.1389)；(M+NH4)+：250.1593(理论值：250.1654).
实施例7
a)1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1，2-乙二醇
在0℃在装有600ml的乙醇和NaBH4(12.55g，0.33mol，1.1eq.)的2L圆底烧瓶中，在1小时内在0℃滴加溶于400ml的乙醇的羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯(70g，0.3mol，1eq.)。在室温下使混合物升温并且搅拌19小时。在0℃冷却后，在10分钟内添加溶于100ml的水的二乙醇胺盐酸盐(46.7g，0.33mol，1.1eq.)并且搅拌8小时。在减压下蒸发溶剂，得到透明的黄色固体。在用300ml的乙酸乙酯稀释后，在硅藻土填料(dicalite)上过滤非均相混合物。混合物被直接用于下一步中。
b)1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1，2-乙二醇
在0℃在装有乙醇(50mL)和NaBH4(1.066g，28.19mmol，1.1当量)的圆底烧瓶中，在0℃在1小时内滴加溶于乙醇(30mL)的羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯(7.44g，25.62mmol，1.000当量)。使混合物升温至室温并且搅拌过周末。然后，在0℃向反应混合物中滴加溶于水(18mL)的氯化铵(2.056g，38.44mmol，1.5当量)。
在室温下搅拌反应混合物4小时，在减压下蒸发溶剂，得到棕色固体。然后，将乙酸乙酯(40ml)添加到粗制的混合物，并且在40℃升温30分钟。在硅藻土填料(dicalite)上过滤后，在降低的压力将均相混合物蒸干，得到期望的产物(4.39g，19.61mmol，0.7655当量，76.55％收率)。
非对映异构体的混合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：5.85(d，J＝8Hz，0.11H)；5.11-4.86(m，2H)；4.3-3.6(m，7.7H)；3.8-3.5(m，3H)；3.45(m，3.7H)；2.49-2.0(m，3.4H)；1.95-1.5(m，2.34)；1.28(m，1.1H)；1.20-1.12(m，6H).
13C：NMR(CDCl3；100MHz)：(主峰)109.0；108.2；105.8；105.5；；72.6；69.6；69.4；67.8；66.9；63.3；63.1；63.0；49.0；48.7；32.4；28.9；27.6；26.4；23.6；21.8；21.8；15.2；14.2.
GC：不同异构体的峰@5.7min.17％；6.07min.8.29％；6.32min.15.7％；6.7min.20.29％；6.9min.11.0％；10.6min.7.6％；10.8min.5％.
实施例8
六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇
在50ml圆底烧瓶中，将1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1，2-乙二醇(2.21g；8.89mmol，1eq.)溶解在四氢呋喃(9mL)中。在0℃冷却后，将甲磺酸(65mg；676.33μmol)添加到混合物。此后，在45℃加热反应混合物30分钟。在室温下在冷却后，将三乙胺(0.3g；2.96mmol)添加到混合物。蒸发溶剂并且在室温下将乙酸乙酯(9ml；91.98mmol)添加到混合物。然后，在硅藻土填料(dicalite)上过滤混合物，在减压下蒸发溶剂，得到内向/外向双-THF(1.562g；GC：71面积％)，非对映体的比值为15/85内向/外向非对映异构体。
在硅胶上通过色谱法分离两种非对映异构体：洗脱液：AcOEt/己烷9/1
GC：外向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇：室温：11.36min；内向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇：室温：11.57min。
1H NMR：外向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇：1.67(m，1H)；2.13(m，1H)；2.31(bs，1H)；2.79(m，1H)；3.8-3.9(m，3H)；2.95(dd，1H，J＝3.2Hz，J＝10.3Hz)；4.2(d，1H，J＝3.1Hz)；5.9(dd，1H，J＝4.9Hz).
内向六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇：1.85(m，1H)；1.94(bs，1H)；2.27(m，1H)；2.84(m，1H)；3.6(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝9.2Hz)；3.89(m，1H)；3.97(m，1H)；4.43(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝14.5Hz)；5.68(d，1H，J＝5.2Hz).
实施例9
a)四氢呋喃并(tetrahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3(2H)-酮
在250ml圆底烧瓶中，在100ml的水中稀释NaOCl(6.15g，14％w/w)。使用1M NaHCO3水溶液，将溶液的pH值调节到9.5。在单独的250ml圆底烧瓶中，在0℃将六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇(1g，7.7mmol，1eq.)溶解在15ml的AcOEt中。然后，添加溶于1ml的水的KBr(91mg，0.77mmol，0.1eq.)，随后添加TEMPO(12mg，0.08mmol，0.01eq.)。最后，滴加NaOCl混合物。在0℃搅拌15分钟后，用100ml的AcOEt萃取混合物3次。用Na2SO4干燥所收集的有机层，在减压下蒸发溶剂，得到950mg的白色固体，收率：96％。所得的四氢呋喃并(tetrahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3(2H)-酮被用于下一步而无需进一步提纯。
通过精确的质量识别产物：m/z：128.0473(理论质量：128.0473)。
b)(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的立体选择性制备
通常，根据Ghosh等在J.Org.Chem.2004，69，7822-7829中所描述的程序，在50ml的乙醇中在0℃溶解四氢呋喃并(tetrahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3(2H)-酮(950mg，7.42mmol，1eq.)。在壹部分中添加NaBH4(302.4mg，8mmol，1.07eq.)至混合物。在1小时搅拌时间后，添加二乙醇胺盐酸盐(3.2g，8mmol，1.07eq.)并且在室温下搅拌该混合物过夜。在硅藻土填料(dicalite)上过滤非均相混合物并且用20ml的温AcOEt洗涤。在降低的压力蒸发有机溶剂后，得到1500mg的六氢呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇，品质(面积％)为40％；最大收率：60％。非对映异构体过量：外向(3S，3aS，6aR)/内向(3R，3aS，6aR)：18.5/81.5。
Claims (17)
1.一种用于制备式(V)的化合物的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4-n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中Hal是卤素基团，n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物：
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基。
2.权利要求1的方法，其中钛盐是式Ti(Hal)n(OR)4-n的化合物，其中n是1、2或3。
3.权利要求1或2的方法，其中R1是C1-4烷基。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中R2是C1-4烷基。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中在钛盐的存在下，使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，并且使随后的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中用罗谢尔盐处理含式(V)的化合物的所得的反应混合物而进行残余钛化合物的除去。
7.权利要求6的方法，其中用罗谢尔盐处理是在碱性介质中进行的。
8.式(Va)的化合物：
和其立体异构形式和外消旋混合物，
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基，前提是当R2是甲基时，R1不是甲基或乙基。
9.羟基-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)乙酸乙酯。
10.一种制备式(VI)的化合物的方法，其包括将式(V)的化合物还原而形成式(VI)的化合物：
其中R1和R2是如权利要求1中所限定的。
11.权利要求10的方法，其中用硼氢化物还原剂进行还原。
12.式(VI)的化合物：
其中R2是如权利要求1中所限定的。
13.1-(2-异丙氧基四氢-3-呋喃基)-1，2-乙二醇。
14.一种制备式(I)的化合物的方法，其包括将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物：
15.权利要求14的方法，其中通过用强质子酸处理来进行式(VI)的化合物的环化。
16.一种制备式(I)的六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下工序：
a)在式Ti(Hal)n(OR)4-n的钛盐存在下使式(II)的2，3-二氢呋喃与式(III)的乙醛酸酯衍生物反应，其中n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和随后使所得的反应产物与式(IV)的醇反应而形成式(V)的化合物：
其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基；和
b)将所得的式(V)的化合物还原而形成式(VI)的化合物：
和
c)将式(VI)的化合物环化而形成式(I)的化合物：
和如果期望的话，随后，(i)使所得的式(I)的化合物进行手性分离而分离式(Ia)的(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-醇：
和/或
(ii)使所得的式(I)的化合物氧化而形成式(I′)的化合物：
和随后将式(I′)的化合物还原成式(Ia)的化合物。
17.[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，每当合成时，使用根据权利要求1-7和16中任一项制备的式(I)或式(Ia)的中间体。
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