BRPI0718706B1

BRPI0718706B1 - Métodos para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3- b]furan-3-ol

Info

Publication number: BRPI0718706B1
Application number: BRPI0718706-8A
Authority: BR
Inventors: Sébastien François Emmanuel Lemaire; Andras Horvath; Wim Albert Alex Aelterman; Thomas Joachim Landewald Rammeloo
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2021-03-23
Also published as: AU2007316562A1; CN101541775B; AU2007316562B2; DE602007012365D1; ME01232B; ES2359949T3; CN102432621A; CN101541775A; US8153829B2; US20100094028A1; DK2089371T3; IL198270A0; PT2089371E; CN102432621B; RU2009121792A; EP2089371A2; CY1111407T1; ATE497499T1; RU2464266C2; MX2009004957A

Abstract

métodos para a preparação de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. a presente invenção refere-se a métodos para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol e especialmente seu enantiômero (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, bem como a certos novos intermediários para uso em tais métodos.

Description

MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE HEXA-HIDROFURO[2,3- B]FURAN-3-OL

A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol e especialmente a seu enantiômero (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, bem como a certos novos intermediários para uso em tais métodos.

O radical (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-óxi é uma importante porção farmacológica presente na estrutura de inibidores de protease retroviral tais como aqueles descritos por Ghosh e outros em J. Med. Chem., 1996, 39(17), 3278-3290, e também aqueles descritos em WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 e EP 0 715 618. Essas publicações são incorporadas aqui como referência. Um inibidor de protease tais como estes que foi aprovado nos Estados Unidos para uso clínico humano no tratamento de infecções retrovirais e que apresenta a porção estrutural acima é o composto que tem o nome aprovado pela USAN darunavir, com o nome químico éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico e a estrutura de fórmula (A):

Um importante precursor na síntese dos inibidores de protease descritos acima e que contém o radical hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-óxi é o composto hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I):

Apesar do fato de que hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol apresenta três centros estereogênicos e teoricamente devem ocorrer oito estereoisô-meros diferentes, somente quatro estereoisômeros são considerados existir. Isso se deve à rigidez da estrutura do anel bicíclico em hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol que faz com que os seus estereoisômeros trans-fundidos sejam termodinamicamente desfavoráveis. Apenas estereoisômeros que apresentam uma configuração c/s-fundida são dinamicamente estáveis, reduzindo o número de estereoisômeros de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol aos endo e exo diastereoisômeros, compreendendo cada um par de enantiômeros como mostrado abaixo:

Mais particularmente para a preparação daqueles inibidores de protease que contêm o radical enantiomérico (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro [2,3-b]furan-3-óxi, tal como o inibidor de protease darunavir referido acima, o enantiômero (3R,3aS,6aR) de fórmula (la) é particularmente útil:

Em vista da potencial importância dos inibidores de protease a-cima e da consequente necessidade de produção desses compostos em escala comercial, tem havido numerosas propostas na literatura de métodos pelos quais os compostos de fórmulas (I) e (la) acima podem ser preparados.

Muitas dessas propostas envolvem a formação da estrutura bis-furano bicíclico que parte de precursores não-cíclicos, por exemplo, envolvendo a formação de um intermediário lactona e, em, seguida, redução e ciclização, tais como aqueles processos descritos em WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462, US 6867321, WO 2005/095410 e também Ghosh e outros, J. Org. Chem., 2004, 69, 7822-7829. Esses processos envolvem um número relativamente grande de etapas e, em alguns casos, a formação de um intermediário nitrometila, exigindo o uso de nitrometano, que é um perigoso reagente. Outra abordagem descrita em WO 02/060905 envolve a reação de 2,3-di-hidrofurano com um derivado de alquinila para formar um derivado de 2-alquinilóxi furano que é então ciclizado na presença de luz irradiada. O uso de luz é, contudo, inadequado para prática do processo em uma escala industrial. O uso de luz é também exigido no processo descrito em WO 03/024974, em que furano é reagido com um derivado de carbonila na presença de luz. WO 2004/002975 descreve um processo que parte de 2,3-di-hidrofurano que é reagido, por exemplo, com um éster cloro-glioxilato para efetuar introdução do grupamento glioxilato na posição 3 do anel furano e, em seguida, redução para formar uma cadeia lateral 1,2-di-hidroxietila, seguido de tratamento, por exemplo, com um agente de haloge-nação para formar um composto de 3a-halo-hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol que é subsequentemente redzido. Esse processo também sofre da desvantagem que exige numerosas etapas do material de partida furano que é antieconômica em escala industrial.

Uma abordagem similar é proposta por Ghosh e outros em Tetrahedron Letters 40 (1999), 1083-1086, envolvendo a reação de 2,3-di-hidrofurano com glioxilato de etila com tetracloreto de titânio para proporcionar um intermediário íon oxônio que é então reagido com um nucleófilo para proporcionar derivados de tetra-hidrofurano 3-(β-carboetóxi-a-hidroximetil)-2-substituído. Exemplos de tais nucleófilos compreendem derivados de silila e metanol. No único exemplo descrito, uma mistura de glioxilato de etila e 2,3-di-hidrofurano em diclorometano foi adicionada a uma solução de tetracloreto de titânio em diclorometano em -78°C e agitada por uma hora. Aliltrimetil-silano foi adicionado à mistura a -78°C e a mistura resultante agitada a -78°C a 23°C por uma hora. A reação foi resfriada bruscamente com solução a-quosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas secadas, concentradas e em seguida purificadas por cromatografia instantânea. Esse processo sofre de certas desvantagens, por exemplo, o uso de uma temperatura de reação muito baixa de -78°C, que não é praticamente possível em escala industrial. Além disso, foi verificado que o uso do processo de tetracloreto de titânio descrito por Ghosh e outros apresenta problemas com processamento subsequente para assegurar a remoção eficiente do composto de titânio, a remoção de sal de titânio sendo essencial para evitar impurezas e reações secundárias em estágios subsequentes.

Trata-se de um objetivo da invenção proporcionar uma nova e aperfeiçoada síntese para a produção de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Trata-se de um objetivo adicional da invenção proporcionar uma síntese tal como esta que empregue materiais de partida prontamente disponíveis e econômicos e use condições de reação que sejam prontamente obteníveis em escala industrial. Trata-se de um objetivo adicional da presente invenção proporcionar um método conveniente para a produção de derivados de tetra-hidrofurano 3-(β-carboetóxi-a-hidroximetil)-2-substituído e análogos destes. Trata-se de um objetivo adicional da invenção proporcionar intermediários novos e úteis na síntese de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Trata-se de um objetivo adicional da invenção proporcionar uma nova e aperfeiçoada síntese de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol útil na produção de inibidores de protease antiretroviral.

Verificou-se que o uso de certos sais de titânio diferentes do sal tetracloreto de titânio usado por Ghosh e outros no processo descrito acima proporciona certas vantagens como discutido abaixo. Foi verificado também que a purificação do produto bruto 3-(p-carboetóxi-a-hidroximetil)-2-substituído tetra-hidrofurano pode ser aperfeiçoada pelo uso de certos agentes, isto é, agentes complexantes solúveis em água (por exemplo, sal de Rochelle ou dietanolamina), para resfriar bruscamente a reação e remover espécies titânio que poderão ser deletérias em estágios subsequentes. Assim, o uso de agentes complexante solúveis em água em lugar de hidroge-nocarbonato de sódio descrito por Ghosh e outros resulta em significativos aperfeiçoamentos na qualidade do produto resultante.

O uso do processo acima e a subsequente conversão do produto resultante 3-(β-carboetóxi-a-hidroximetil)-2-substituído tetra-hidrofurano proporciona uma rota útil de síntese para hexa-hidrofurano[2,3-b]furan-3-ol e seu enantiômero (3R,3aS,6aR) em um número de estágios relativamente pequeno em comparação com processos do estado da técnica e usando materiais de partida econômicos e condições de reação que proporcionam o produto final e intermediários sob bom rendimento e pureza.

De acordo com uma característica da presente invenção, foi proporcionados um processo para a preparação de um composto de fórmula (V) que compreende reagir 2,3-di-hidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que Hal é um radical hidrogênio, né0, 1, 2 ou 3 e R é alquila ou aralquila, e subsequentemente reagir o produto de reação resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V):

em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila.

O derivado de glioxilato de fórmula (III) é preferencialmente um composto em que R1 é um grupo C1-4 alquila, especialmente um grupo etila, ou um grupo fenilC1-4 alquila, especialmente um grupo benzila. O sal de titânio é preferencialmente um sal de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que Hal é um átomo de cloro ou bromo, especialmente um átomo de cloro, e R é um grupo C1-4 alquila, por exemplo, um grupo propila, preferencialmente um grupo iso-propila, ou um grupo arilalquila, por exemplo, um grupo fenilC1-4 alquila e especialmente benzila, e n é 1 ou 2, especialmente 2; um sal de titânio particularmente preferido para uso de acordo com a presente invenção é Ti-CI2(OiPr)2. Será apreciado que esses sais de titânio podem se formar em situ na mistura reacional, por exemplo, reagindo um haleto de titânio apropriado com um composto Ti(OR)4 apropriado. O sal de titânio particular formado dependerá da quantidade de composto Ti(OR)4 adicionada ao haleto de titânio, por exemplo, a adição de um terço de um equivalente do composto Ti(OR)4 resultará na formação do composto TiHal3(OR). O sal acima preferido TiCI2(OiPr)2 pode ser preparado em situ pela adição de TiCI4 e Ti(OiPr)4 à mistura reacional. Um método para a preparação do composto TiCI2(OiPr)2 acima é descrito por Mikami e outros, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3949-3954. Um método para a preparação de TiCI(OiPr)3 é descrito por Reetz e outros, Chemische Berichte, 1985, 118, 1421-1440. Outros compostos de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n podem ser preparados de maneira análoga.

Verificou-se que a presença de pelo menos um grupo Hal no composto de composto de titânio é geralmente exigido à medida que se tem verificado que o processo é menos eficaz se é usado um composto de fórmula Ti(OR)4. No composto de titânio, n é, portanto, preferencialmente 1, 2 ou 3. Um composto de fórmula Ti(OR)4 é geralmente usado em conjunto com tetracloreto de titânio para gerar um composto de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que n é 1, 2 ou 3.

Tem-se verificado que o uso dos compostos de titânio acima é particularmente vantajoso sobre o sal de tetracloreto de titânio usado por Ghosh e outros na medida em que esse último sal é um líquido instável cor-rosivo, considerando que os compostos de titânio usados no processo de acordo com a invenção são geralmente sólidos estáveis e são, portanto, significativamente mais convenientes para manipular em um processo industrial. Além disso, verifica-se que o uso de tetracloreto de titânio como descrito por Ghosh e outros conduz a quantidades residuais de subprodutos de titânio inaceitavelmente altas na mistura reacional, o que poderá resultar em estágios posteriores da síntese de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol que são inoperáveis ou que apresentam rendimentos muito baixos.

O álcool de fórmula (IV) é preferencialmente um C1-4alcanol tais como metanol, etanol ou um propanol, especialmente isopropanol, ou um fenilC1.4alcanol tal como álcool benzílico.

Tanto a reação inicial de 2,3-di-hidrofurano com o derivado de glioxilato quanto a reação subsequente com o álcool de fórmula (IV) são geralmente realizadas em um solvente orgânico, preferencialmente um solvente aprótico tal como diclorometano, acetato de etila, 1,2-dicloretano, tetra-hidrofurano (THF) ou 2-metil-tetra-hidrofurano.

Essas reações são convenientemente realizadas a uma temperatura de pelo menos -20°C, preferencialmente de pelo menos -10°C e especialmente de pelo menos -5°C, temperatura ambiente sendo geralmente preferida. O uso de tais temperaturas contrasta com o uso de uma temperatura de -78°C descrito por Ghosh e outros no procedimento em Tetrahedron Letters referido acima. Aquelas temperaturas mais elevadas empregadas de acordo com a presente invenção são significativamente mais convenientes para operação do processo em uma escala industrial.

Uma vantagem adicional do processo de acordo com a invenção sobre o processo descrito por Ghosh e outros é que foi verificado que o composto de titânio pode ser usado em quantidades inferiores a quantidades estequiométricas, por exemplo, 0,5 equivalente ou menos, considerando que o processo de Ghosh exige o uso de uma quantidade equivalente do composto de titânio. O uso de quantidades de titânio menores é mais econômico e conduz a quantidades de subprodutos menores que exigem descarte, e o processo é, portanto, vantajoso de um ponto de vista ambiental.

Após conclusão da reação com o álcool de fórmula (IV), a mistura reacional é geralmente tratada com um reagente alcalino para resfriar rapidamente ou terminar quaisquer reações adicionais e a formação de subprodutos, o reagente alcalino geralmente proporcionando um pH de 8-11, preferencialmente de cerca de 10. No processo de Ghosh e outros em Tetrahedron Letters, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio é usada para resfriar bruscamente a reação. Entretanto, foi verificado que o uso de um agente complexante solúvel em água como reagente alternativo de resfriamento rápido proporciona um processamento significativamente aperfeiçoado. Ambos os compostos iônicos tal como sal de Rochelle (tarta-rato de sódio e potássio, tetra-hidratado) ou moléculas orgânicas neutras tal como dietanolamina poderão ser usados como agente de complexante solúvel em água. Assim, a adição de sal de Rochelle ou dietanolamina em uma solução aquosa à mistura reacional orgânica obtida no processo acima resfriar bruscamente a reação e permite que qualquer composto de titânio residual seja prontamente separado na fase aquosa, deixando a fase orgânica que contém o composto de fórmula (V) desejado que rotineiramente contém menos de 5 ppm de composto de titânio. O composto de fórmula (V) resultante é obtido como uma mistura de formas estereoisoméricas e pode ser utilizado como tal no estágio seguinte na síntese de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.

O processo acima que parte de 2,3-di-hidrofurano proporciona o composto de fórmula (V) desejado sob altos rendimentos ou então sob rendimentos quantitativos e com boa qualidade usando reagentes que são prontamente disponíveis a partir de fontes comerciais e condições de reação que podem ser usadas em escala industrial.

O termo "alquila" isoladamente ou em combinação com qualquer outro termo refere-se, exceto onde especificado de outra maneira, a radicais hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia normal ou de cadeia ramificada, ou, no caso em que pelo menos três átomos de carbono estão presentes, a radicais hidrocarboneto alifáticos saturados cíclicos, contendo 1 a 10 átomos de carbono, preferencial mente 1 a 8 átomos de carbono, mais prefe-rencialmente 1 a 6 átomos de carbono, ou, então, mais preferencialmente, 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem, mas sem se limitar aos mesmos, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, n-hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclo-hexila e similares.

O termo "arila" isoladamente ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a uma porção aromática carbocíclica e inclui radicais monocíclicos, bicíclicos e outros radicais policíclicos. Exemplos de radicais arila incluem, mas sem se limitar aos mesmos, radicais fenila e naftila.

O termo "halogênio" refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "formas estereoisoméricas", como usado aqui, define todos os compostos possíveis constituídos dos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações, mas apresentando estruturas tridimensionais diferentes que não são intercambiáveis, que os compostos da presente invenção poderão possuir. A não ser que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis que esse composto poderá possuir. Essa mistura poderá conter todos os diastereoisômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica desse composto. Exceto onde especificado, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos empregados na presente invenção tanto sob forma pura quanto sob mistura entre si sejam incluídas no escopo da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos mencionados aqui, isto é, onde uma forma estereoisomérica particular é especificada, são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantio-méricas ou diastereoisoméricas da mesma estrutura molecular básica desses compostos ou intermediários. Em particular, o termo 'estereoisomerica-mente puro' refere-se a compostos ou intermediários que apresentam um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isômeros possíveis) a um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nada do outro), mais particularmente, compostos que apresentam um excesso estereoisomérico de 90% a 100%, ainda mais particularmente que apresentam um excesso estereoisomérico de 94% a 100%, e mais particularmente que apresentam um excesso estereoisomérico de 97% a 100%.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos mencionados aqui poderão ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados uns dos outros pela cristalização seletiva de seus sais diastereoisoméricos com ácidos opticamente ativos. Alternativamente, enantiômeros poderão ser separados por meio de técnicas cromatográficas utilizando fases quirais estacionárias. Essas formas isoméricas estereoquimicamente puras poderão também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereosseletivamente. Preferencialmente, se se deseja um este-reoisômero específico, esse composto será sintetizado por meio de métodos de preparação estereosseletivos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

O composto de fórmula (V) resultante obtido no processo acima pode ser usado no estágio seguinte da síntese de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol sem a necessidade de separar ou isolar seus estereoisômeros.

Os compostos de fórmula (V) acima, com exceção daqueles compostos em que R1 é metila ou etila e R2 é metila, são novos compostos e, portanto, foram proporcionados como uma característica adicional da invenção compostos de fórmula (Va):

e as formas estereoisoméricas e misturas racêmicas destas,
em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila, contanto que quando R2 for metila, R1 é não metila ou etila. R1 é preferencialmente um grupo C-1-4 alquila tal como propila, especialmente isopropila, ou um grupo fenilC1-4 alquila, especialmente um grupo benzila. R2 é preferencialmente um grupo C1-4alquila tal como etila ou propila, especialmente isopropila, ou um grupo fenilC1-4alquila tal como benzila. Compostos de fórmula (V) em que R1 é etila ou metila e R2 é metila são descritos em Ghosh e outros em Tetrahedron Letters 40 (1999), 1083-1086, referido acima.

Os compostos de fórmula (V) são, assim, úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula (I). Um composto de fórmula (V) especialmente útil é hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila.

De acordo com característica adicional da presente invenção, foi proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula (VI) que compreende reduzir um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI):

A redução do composto de fórmula (V) é geralmente realizada usando um agente de redução à base de hidreto tal como um boridreto de metal alcalino tal como boridreto de lítio, boridreto de sódio, boridreto de potássio, acetoxiboridreto de sódio, triacetoxiboridreto de sódio ou cianobori-dreto de sódio, um agente redutor à base de hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio-alumínio, DibalH (hidreto de di-isobutil alumínio) ou hidreto de alumínio, ou boridreto de zinco. Alternativamente, a redução pode ser efetuada por hidrogenação catalítica. A hidrogenação poderá ser conduzida u-sando um catalisador heterogêneo tal como um catalisador de níquel ativado, por exemplo, o catalisador comercialmente disponível a partir de Degus-sa como B 111W, um catalisador de níquel ativado dopado com molibdênio ou cromo/ferro, por exemplo, o catalisador comercialmente disponível a par-tir de Degussa como BK 113W, ou um catalisador de cobre ativado, por e-xemplo, o catalisador comercialmente disponível a partir de Degussa como B3113. A hidrogenação pode também ser efetuada usando um catalisador homogêneo tal como rutênio de acordo com o procedimento de Milstein, A-CIE 2006, 45, 1113. A redução pode também ser realizada por hidrossilila-ção, por exemplo, usando polimetil-hidrossiloxano (PMHS) ou trietilsilano, por exemplo, em combinação com um catalisador de Zn (II) (Mimoun, J. Org. Chem., 1999, 64, 2582-2589, um catalisador de rutênio (Fuchikami e outros, Tetrahedron Letters, 42 (2001), 2149-2151), fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF ou Triton B) (Lawrence e outros, Synlet, 1997, 989-991), fluoreto de potássio ou fluoreto de césio (Coriu e outros, Synthesis, 1982, 981 e 1981, 558) ou um catalisador de titânio (IV) (Buchwald e outros, J. Org. Chem., 1995, 60, 7884-7890).

Boridreto de sódio é especialmente preferido como agente redutor. A redução é geralmente conduzida em um solvente orgânico, convenientemente um solvente polar tal como etanol ou tetra-hidrofurano. Quando se usa um agente redutor à base de boridreto, após conclusão da redução é desejável resfriar bruscamente a reação com um composto complexante para complexar qualquer composto de boro residual na mistura reacional e evitar reações secundárias adicionais e a formação de subprodutos indese-jados. Foi verificado que tratamento da mistura reacional com dietanolamina, por exemplo, na forma de seu cloridrato, como agente de resfriamento rápido, proporciona especialmente bons resultados em termos de pureza do produto final desejado. Alternativamente, cloreto de amónio pode vantajosamente ser usado para resfriar bruscamente a reação. O composto de fórmula (VI) resultante é obtido como uma mistura de formas estereoisoméricas e pode ser usado como tal no estágio seguinte na síntese de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-oI.

Os compostos de fórmula (VI) acima são novos compostos e, portanto, foram proporcionados como uma característica adicional da invenção compostos de fórmula (VI):

e formas estereoisoméricas e misturas racêmicas destas,
em que R2 é alquila ou arilalquila, preferencialmente um grupo C-1_4alquila tal como metila, etila ou propila, especialmente isopropila, ou um grupo fenilC1-4 alquila tal como benzila.

Um composto de fórmula (VI) novo especialmente preferido é 1-(2-iso-propóxi-tetra-hidro-3-furanil)-1,2-etanodiol.

Os compostos de fórmula (VI) são, desse modo, úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmulas (I) e (la).

De acordo com característica adicional da presente invenção, foi proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende ciclizar um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):

em que R2 é preferencialmente um grupo C1_4alquila tal como metila, etila ou propila, especialmente isopropila, ou um grupo fenilC1-4alquila tal como ben-zila.

A ciclização do composto de fórmula (VI) pode ser efetuada, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, geralmente um ácido prático forte tal como ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanos-sulfônico, ácido canfossulfônico, resina amberlyst, TFA, ácido p-bromobenzenossulfônico ou ácido acético. A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente polar tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, etanol, metanol ou acetona, convenientemente a uma temperatura de -20°C a 50°C. Quando se usa te-tra-hidrofurano, a temperatura preferida situa-se entre 40°C e 50°C, prefe-rencialmente 45°C. Uma base tal como trietilamina ou piridina é subsequentemente adicionada para neutralizar a mistura reacional e terminar a reação. O processo resulta em uma mistura de dois diastereoisômeros de fórmula (I), a saber, o diastereoisômero endo que compreende os enantiômeros 3R, 3aS, 6aR e 3S, 3aR, 6aS e diastereoisômero exo que compreende enantiômeros 3S, 3aS, 6aR e 3R,3aR,6aS referidos acima. Os dois diastereoisômeros podem ser prontamente separados de maneira convencional, por exemplo, por cromatografia em sílica-gel usando uma mistura éter de petró-leo/acetato de etila (1/9) como eluente.

Após separação dos diastereoisômeros acima, o diastereoisômero endo pode ser diretamente utilizado na preparação de inibidores de protease, nos quais essa porção estereoisomérica é exigida, se desejado, após separação em seus enantiômeros constituintes de maneira convencional, por exemplo, de acordo com o método descrito por Ghosh e outros em Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 4, 505-508, 1995, ou WO 02/060905, por acilação com, por exemplo, um cloreto ou anidrido ácido, convenientemente em um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano, e na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou trietilamina. A mistura de ésteres resultante é, então, reagida com uma enzima esterase apropriada tal como lipase Ps30 sob condições que permitam a reação de predominantemente um dos ésteres racêmicos, para proporcionar uma mistura de um álcool de predominantemente um enantiômero e o éster remanescente não-reagido consistente e predominantemente do outro enantiômero. A mistura de álcool e éster poderá, por conseguinte, ser separada de maneira convencional, por exemplo, por cromatografia em sílica-gel. O éster enanti-omérico não-reagido pode ser convertido no álcool correspondente, por e-xemplo, por meio de reação com metil lítio em tetra-hidrofurano.

Se desejado, o diastereoisômero exo pode ser convertido no diastereoisômero endo de maneira convencional, por exemplo, como descrito por Ghosh e outros em J. Org. Chem., 2004, 69, 7822-7829, mediante uma sequência de oxidação/redução que envolve formação de intermediário de uma cetona de fórmula (I'):

Assim, de acordo com o método de Ghosh e outros acima, o diastereoisômero exo é oxidado à cetona de fórmula (I') com perrutenato de tetra-propilamônio (TPAP) e 4-metilmorfolino-N-óxido (NMO), e a cetona resultante é reduzida, por exemplo, com um agente de redução à base de hidreto tal como boridreto de sódio em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente polar tal como etanol, para proporcionar o diastereoisômero endo correspondente. Alternativamente, a oxidação acima pode ser efetuada com NaO-Cl/ 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-óxido (TEMPO).

Será apreciado que o procedimento de oxidação e redução acima pode também ser efetuado partindo de uma mistura das formas endo e exo, evitando desse modo a necessidade de realizar qualquer separação prévia dos diastereoisômeros.

De acordo com uma característica adicional da invenção, foi proporcionado um processo para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol que compreende os estágios de:
a) reagir 2,3-di-hidrofurano de fórmulas (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n, em que né0, 1, 2 ou 3 e R é alquila ou arilalquila, e subsequentemente reagir o produto de reação resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V):

em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila; e
b) reduzir o composto de fórmula (V) resultante para formar um composto de fórmula (VI):

e
c) ciclizar um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):

e, se desejado, subsequentemente (i) submeter o composto de fórmula (I) resultante a um processo de separação para isolar (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (la):

e/ou
(ii) oxidar o composto de fórmula (I) resultante para formar um com-posto de fórmula (I'):

e subsequentemente reduzir o composto de fórmula (I') a um composto de fórmula endo (I).

Os compostos de fórmula (I) e (la) são particularmente úteis na preparação de medicamentos. De acordo com uma modalidade preferida, os presentes compostos de fórmula (I) e (la) são usados como precursores na preparação de fármacos antivirais, em particular, fármacos anti-HIV, mais particularmente, inibidores de protease de HIV.

Os compostos de fórmulas (I) e (la) e todos os intermediários que levam à formação desses compostos são de particular interesse na preparação de inibidores de protease de HIV, como descrito em Ghosh e outros, Bioorganic & Medicemal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690, e WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 e EP 0 715 618, todos incorporados aqui como referência, e, em particular, os seguintes inibidores de protease de HIV:
ácido éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico de [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenil-metil)propil]-carbâmico, a saber, darunavir, referido acima (inibidor de protease de HIV 1); éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido[(1S,2R)-2-hidróxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenil-metil)propil]-carbâmico (inibidor de protease de HIV 2); e
ácido éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico de [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]- carbâmico (inibidor de protease de HIV 3), ou qualquer sal de adição farmaceuticamente aceitável desses inibidores de protease.

Assim, a presente invenção também se refere a inibidores de protease de HIV 1, 2 e 3 ou qualquer sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitável, obtido usando um composto de fórmula (I) preparado de acordo com a presente invenção na síntese química desses inibidores de protease de HIV. Essa síntese química é descrita na literatura, por exemplo, nas referências de patente e literatura acima.

O composto de fórmulas (la) acima pode ser usado, após formação de um derivado ativado, para sintetizar inibidor de protease 1, a saber, darunavir de fórmula (A) acima, como descrito, por exemplo, em W02005/063770, cujo conteúdo é incorporado aqui como referência, pelo seguinte método,
que compreende:
(i) introduzir um grupo isobutilamino em um composto de fórmula

em que
PG representa um grupo protetor de amino;
R1 é hidrogênio ou C1-6alquila;
(ii) introduzir um grupo p-nitrofenilsulfonila no composto resultante da etapa (i);
(iii) reduzir a porção nitro do composto resultante da etapa (ii);
(iv) desproteger o composto resultante da etapa (iii); e
(v) acoplar o composto resultante da etapa (iv) com um derivado de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b] furan-3-ila, para formar o composto de fórmula (A) acima.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para preparar o composto de fórmula (A), processo este caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
introduzir um grupo isobutilamino em um composto de fórmula (1');

para obter um composto de fórmula (2‘);

introduzir um grupo p-nitrofenilsulfonila em um composto de fórmula (2') para obter um composto de fórmula (3');

reduzir a porção nitro do composto de fórmula (3') para obter um composto de fórmula (4');

desproteger o composto de fórmula (4') para obter um composto de fórmula (5);

acoplar o composto de fórmula (5) com um derivado de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b] furan-3-ila para obter o composto de fórmula (A).
Composto de fórmula (1)
O composto de fórmula (1) é

em que
PG representa um grupo protetor de amino;
R1 é hidrogênio ou C1-6alquila.
Preferencialmente, o composto de fórmula (1) é um composto de fórmula (1') como mostrado abaixo, em que PG é uma terc-butiloxicarbonila ou "Boc", e R1 é hidrogênio. Compostos de fórmulas (1) e (1') são comercialmente disponíveis e poderão ser preparados de diversas maneiras disponíveis na literatura, por exemplo, como descrito em W095/06030 (Searle & Co.), como descrito por Kaneka Corporation em EP0754669 EP1029856 e EP1067125, e como apresentado por Ajinomoto KK em EP1081133 e EP1215209.

(1')

Composto de fórmula (2)

O composto de fórmula (1) é submetido a uma aminação no e-póxido para obter o composto de fórmula (2).

O termo "aminação", como usado aqui, refere-se a um processo em que uma amina primária, isobutilamina, é introduzida na molécula orgânica de fórmula (1). Aminação de composto de fórmula (1) poderá ser realizada de diversas maneiras disponíveis na literatura, por exemplo, como descrito em W095/06030, que é incorporado aqui como referência.

Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (1') é reagido com isobutilamina para fornecer o composto de fórmula (2').

Aminação de epóxidos é descrita, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry, 368-69 (3rd Ed. 1985), e McManus e outros, 3 Synth. Comm. 177 (1973), que são incorporados aqui como referência. Adequadamente, compostos de fórmulas (2) e (2') poderão ser preparados de acordo com o procedimento descrito em WO97/18205.

O agente de aminação, isobutilamina, poderá funcionar bem como solvente, em cujo caso um excesso de isobutilamina será adicionado. Em outras modalidades, o processo de aminação é realizado na presença de um ou mais solventes diferentes de isobutilamina. Em uma modalidade preferida, esses solventes são usados no processamento de compostos de fórmulas (2) e (2').

Em uma modalidade da invenção, a reação de aminação é reali-zada na presença de cerca de 15 equivalentes de isobutilamina, usando to-lueno como solvente e aquecendo até refluxo a cerca de 79°C.

Compostos de fórmula (3)

O composto de fórmula (3) é preparado introduzindo a porção sulfonila, p-nitrobenzeno-S02, no intermediário de fórmula (2).

Assim, em uma modalidade preferida o composto de fórmula (3') será preparado mediante sulfonilação do composto de fórmula (2').

Como tal, os compostos de fórmulas (2) e (2') reagirão com um agente de sulfonilação para transformá-los em compostos de fórmulas (3) e (3').

O termo "agente de sulfonilação" inclui derivados de p-nitrobenzeno-sulfonila, tais como haloderivados de p-nitrobenzenossulfonila.

O tratamento de compostos de fórmulas (2) e (2') com o agente de sulfonilação pode ser realizado na presença de um solvente sob aquecimento, aproximadamente entre 25°C e 250°C, preferencialmente entre 70°C e 100°C, e agitação. Após a sulfonilação, qualquer agente de sulfonilação ou sais remanescentes são preferencialmente, embora não necessariamente, removidos da mistura reacional. Essa remoção pode ser realizada por meio de lavagens repetidas com água, mudança de pH, separação de fases orgânicas e aquosas, ultrafiltração, osmose inversa, centrifugação e/ou filtração ou similares.

Compostos de fórmula (4)

Os compostos de fórmulas (4) e (4') são obtidos reduzindo a porção nitro dos intermediários de fórmulas (3) e (3') respectivamente com um agente de redução, opcionalmente sob uma atmosfera de hidrogênio.

Agentes redutores adequados para redução da porção nitro são reagentes redutores metálicos tais como complexos de borano, diborano, boridreto de sódio, boridreto de lítio, boridreto de sódio-LiCI, hidreto de alu-mínio-lítio ou hidreto de di-isobutilalumínio; metais tais como ferro, zinco, estanho e similares; e metais de transição tais como paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, rutênio e similares. Quando redução catalítica é aplicada, formiato de amónio, di-hidrogenofosfato de sódio e hidrazi-na poderão ser usados como fonte de hidrogênio.

Compostos de fórmula (5)

O composto de fórmula (5) é obtido mediante desproteção dos intermediários de fórmulas (4) e (4') sob condições ácidas convencionais. Alternativamente, condições básicas poderão ser aplicadas.

Remoção do grupo protetor de amino pode ser realizada usando condições que não afetarão a porção restante da molécula. Esses métodos são bem-conhecidos no estado da técnica e incluem hidrólise ácida, hidro-genólise e similares, usando desse modo ácidos comumente conhecidos em solventes adequados.

Exemplos de reagentes e métodos para desproteger aminas de grupos protetores de amino podem adicionalmente ser encontrados em Protective Groups em Organic Synthesis, de Theodora W. Greene, Nova Iorque, John Wiley e Sons, Emc., 1981, incorporado aqui como referência.

Como aqueles habilitados no estado da técnica reconhecerão, a escolha de grupo protetor de amino empregado em uma etapa prévia do processo ditará os reagentes e procedimentos usados na remoção desse grupo protetor de amino.

Preparação de darunavir

(3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (la) preparado como descrito acima é adequadamente ativado com um agente de acoplamento para gerar um derivado de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila que é, então, carbamoilado com um composto de fórmula (5) para obter o inibidor de protease 1 desejado, a saber, darunavir.

Exemplos de agentes de acoplamento usados em reações de carbamoilação são carbonatos tais como bis-(4-nitrofenil)carbonato e carbonato de dissuccinimidila (DSC), e carbonil diimidazol (CDI). Outros agentes de acoplamento incluem cloroformiatos, tal como p-nitrofenilcloroformiato, fosgênios tais como fosgênio e trifosgênio.

Em particular, quando o (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol é reagido com carbonato de dissuccinimidila, 1-([[(3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilóxi]carbonil]óxi)-2,5-pirrolidinodiona é obtido. Esse composto é um derivado de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b] furan-3-ila preferido.

Reação do derivado de (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila com o composto de fórmula (5) será realizada na presença de solventes adequados, tais como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, acetoni-trila, dioxano, diclorometano ou clorofórmio, e opcionalmente com bases, tal como trietilamina, embora cominações adicionais dos solventes e bases a-cima descritos sejam também incorporadas. Entre os solventes, solventes preferidos são solventes apróticos tais como tetra-hidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida, acetato de etila e similares.

A reação de carbamoilação acima é adequadamente realizada a uma temperatura entre -70°C e 40°C, preferencialmente entre -10°C e 20°C.

De acordo com uma característica particularmente preferida da presente invenção, proporcionamos darunavir, a saber, éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico de ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico fórmula (A), sempre que sintetizado usando um intermediário de fórmula (I) e especialmente um intermediário de fórmula (la) preparados de acordo com a presente invenção.

Exemplos

Os exemplos seguintes são entendidos ser ilustrativos da presente invenção. Esses exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção.

Cromatografia gasosa (GC) foi realizada sob as seguintes condições: coluna: 5% de fenil-, 95% de metil-polissiloxano, L = 25m; Dl = 320μm; largura do filme = 0,52μm; injetor dividido a 250°C com razão 1/50; volume de injeção: 1μL. Programa: 5 min a 50°C, em seguida, taxa de 15°C/min a 240°C por 5min, fluxo total: 3,0 mL/min. A qualidade do produto de reação representa a quantidade percentual nesse produto do composto desejado conforme determinado por Detecção de Ignição de Chama (FID) após cromatografia gasosa (% da área de GC).

Nos Exemplos seguintes, "DCM" refere-se a diclorometano, "A-cOEt" refere-se a acetato de etila, THF refere-se a tetra-hidrofurano e "TEMPO" refere-se a 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-óxido.
Exemplo Comparativo
(A) Hidróxi-(2-etoxitetra-hidrofuran-3-il)acetato de etila

A uma mistura de glioxalato de etila recentemente destilado (40 mmoles; 1,000 equiv.; 3,620 mL; 4,084 g) e 2,3-di-hidrofurano (44 mmoles; 1,100 equiv.; 3,338 mL; 3,084 g) em diclorometano seco (100 mL; 1,560 moles; 132,5 g) foi adicionada gota a gota uma solução de tetracloreto de titânio (44 mmoles; 1,100 equiv.; 44,00 mL; 59,84 g) em DCM a 1 M a -78°C e a mistura resultante foi agitada por 1h. A mistura reacional tornou-se amarela e heterogênea. Etanol (120 mmoles; 3,000 equiv.; 6,986 mL; 5,528 g) foi a-dicionado gota a gota à mistura que se tornou homogênea. O banho de resfriamento foi removido para permitir que a reação aquecesse à temperatura ambiente por 1 hora. Bicarbonato de sódio (100 mL; 103,4 mmoles; 104,7 g) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente. Após 10 min, a mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de etila (600 mL; 6,132 moles; 540,2 g). O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo verde contendo sólidos brancos (9,45g, GC: 14% da área). GC: t.r.: 13,4 min.
MS (E.l. 70eV) : 217 (0,5%; M - H); 173 (11%, M - OEt); 155 (59%, 173 -H20); 145 (21%, M - C02Et); 71 (100%, 173 - CHOC02Et).

A partir dessa mistura bruta,foi efetuada a determinação de titânio utilizando um método ICP (Plasma Acoplado Indutivo): 96 ppm de titânio.

(B) Tentativa de Redução de Produto de (A)

Em um balão de fundo redondo de 50 mL carregado com etanol (9,6 mL) e tetra-hidroborato de sódio (1,1 equiv.; 5,46 mmoles; 210 mg) a 0°C, hidróxi-(2-etoxitetra-hidrofuran-3-il)acetato de etila (1,44 g; 4,96 mmoles; 1 equiv.) dissolvido em etanol (5,8 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por um fim de semana. Em seguida, cloreto de amónio (1,5 equiv.; 7,44 mmoles; 400 mg) dissolvido em água (3,5 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 4 h à tem-peratura ambiente e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. Em seguida, acetato de etila (7,7 mL) foi adicionado à mistura bruta e aquecido a 40°C por 30 minutos. Após filtração sobre dicali-te, a mistura homogênea foi evaporada até secura sob pressão reduzida para fornecer o material de partida.
Exemplo 1
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo, glioxilato de etila, 50% p/p em tolueno (4,74g, 23,21 mmoles, 1,1 eq.), foi agitado sob pressão reduzida a 60°C até todo o tolueno ter sido evaporado. Em seguida, 80 mL de DCM seco foram adicionados à temperatura ambiente seguidos da adição de Ti-CI2(OiPr)2 (5 g, 21,1 mmoles). Após um período de agitação de 0,5 hora à temperatura ambiente, 2,3-di-hidrofurano (1,48 g, 21,1 mmoles, 1 eq.) dissolvido em 15 mL de DCM foi adicionado gota a gota por 10 min e a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, isopropanol (16 mL, 211 mmoles, 10 eq.) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada da noite para o dia. Finalmente, uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (20 g em 200 mL de água, 2 g de Na2CO3) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica secada com Na2SO4 e reduzida sob vácuo. O óleo obtido (3,45 g, GC: 85% da área) poderá ser usado diretamente na etapa seguinte.
Determinação de titânio: <5 ppm.
MS (E.l. 70 eV): 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).
MS (C.I., amónia): (M+H)+: 233,1353 (teoria: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teoria: 250,1654)
Exemplo 2
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo de 1L, tetracloreto de titânio (17,83 mmoles; 1,96 mL; 3,38 g) foi dissolvido em diclorometano (70 mL; 1,092 mol; 92,75g) à temperatura ambiente. Em seguida, tetra(isopropóxido) de titânio (17,83 mmoles; 5,28 mL; 5,07 g) dissolvido em diclorometano (70 mL; 1,092 mol; 92,75 g) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 1 hora, glioxalato de etila (1,1 equiv.; 39,24 mmoles; 3,55 mL; 4,0 g) sem tolueno, dissolvido em diclorometano (8,75 mL; 136,5 mmoles; 11,59 g), foi adicionado gota a gota durante 30min à temperatura ambiente. Após 15 min, 2,3-di-hidrofurano (2,5 g; 1,000 equiv.; 35,67 mmoles; 2,70 mL) dissolvido em diclorometano (17,5 mL; 273,0 mmoles; 23,19 g) foi adicionado durante 30 min à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 3 horas, álcool isopropílico (10 equiv.; 356,7 mmoles; 27,26 mL; 21,44 g) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas, a mistura de carbonato de potássio (1,75 g; 12,66 mmoles) e sal de Rochelle (17,5 g; 83,25 mmoles) dissolvidos em água (175 mL; 9,72 moles; 175 g) foi adicionada à mistura reacional. Após agitação por um fim de semana, as duas camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com (2x100 mL) de água (200 mL; 11,10 moles; 200,0 g). O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (7,48 g; GC: 92% da á-rea).
Determinação de titânio:
antes de tratamento com sal de Rochelle: 14,5 %; após tratamento com sal de Rochelle: <5ppm.
RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz): 5,23 (d, 0,42H, J = 4Hz); 5,20 (d, 0,48H, J = 2Hz); 5,16-5,08 (m, 0,14H); 4,45 (d, 0,42H, J = 4Hz); 4,30-4,15 (m, 3H); 4,11-3,96 (m, 0,8H); 3,96-3,81 (m, 2,85H); 3,54 (bs, 0,4H); 2,97 (bs, 0,60H); 2,60-2,42 (m, 1,1H); 2,28-2,15 (m, 0,49H); 1,97-1,79 (m, 1,79H); 1,30 (t, 3,8H, J = 8Hz); 1,24-1,21 ( m, 0,46H); 1,21-1,16 (m, 3,12H); 1,16-1,12 (m, 3H).
RMN de 13C(CDCI3, 400 MHz): 174,1; 172,9; 103,9; 102,2; 70,2; 69,6; 69,4; 66,6; 61,9; 61,2; 49,9; 47,0; 25,1; 23,9; 23,7; 21,9; 21,7; 14,2.
Exemplo 3
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo de 1 L, tetracloreto de titânio (17,83 mmoles; 1,96 mL; 3,38 g) foi dissolvido em diclorometano (70 mL; 1, 092 mol; 92,75g) à temperatura ambiente. Em seguida, tetra(isopropóxido) de titânio (17,83 mmoles; 5,28 mL; 5,07 g) dissolvido em diclorometano (70 mL; 1,092 mol; 92,75 g) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 1 hora, glioxalato de etila (1,1 equiv.; 39,24 mmoles; 3,55 mL; 4,0 g) sem tolueno, dissolvido em diclorometano (8,75 mL; 136,5 mmoles; 11,59 g) foi adicionado gota a gota durante 30min à temperatura ambiente. Após 15 min, 2,3-di-hidrofurano (2,5 g; 1,000 equiv.; 35,67 mmoles; 2,70 mL) dissolvido em diclorometano (17,5 mL; 273,0 mmoles; 23,19 g) foi adicionado por 30 min à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 3 horas, álcool isopropílico (10 equiv.; 356,7 mmoles; 27,26 mL; 21,44 g) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas, a mistura de carbonato de potássio (1,75 g; 12,66 mmoles) e dietanolamina (9,5 g; 90,6 mmoles) dissolvidos em água (175 mL; 9,72 moles; 175 g) foi adicionada à mistura reacional. Após agitação por um fim de semana, as duas camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com (2x100 mL) de água (200 mL; 11, 10 moles; 200,0 g). O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (7,0 g; GC: 96% da área).
Determinação de titânio:
após tratamento com dietanolamina: <5ppm.
Exemplo 4
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo carregado com 400 mL de DCM e Ti(OiPr)4 (56,8 g, 0,2 mol), TiCI4 (22 mL, 0,2 mol) dissolvido em 400 mL de DCM foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente por 30min. Após um período de agitação de 17 horas, glioxilato de etila sem tolueno (45,2 g, 0,22 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 50mL de DCM foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após 15min, 2,3-di-hidrofurano (14 g, 0,2 mol, 1 eq.) dissolvido em 100 mL de DCM foi adicionado gota a gota durante 30 min e a mistura agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, isopropa-nol (153 mL, 2 moles, 10 eq.) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Finalmente, uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (100 g em 1.000 mL de água, 10 g de K2C03) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica secada com Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (47,2 g, GC: 87% da área) poderá ser usado diretamente na etapa seguinte.
GC: t.r.:13,7 min.
MS (E.l. 70 eV): 173 (16%, M - O'Pr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).
MS (C.I., amónia): (M+H)+: 233,1353 (teoria: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teoria: 250,1654).
Exemplo 5
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo carregado com TiCI(OiPr)3 (0,1 mol, 1 M em hexanos) e 300 mlL de DCM, glioxilato de etila sem tolueno (22,6 g, 0,11 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 25mL de DCM foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. Após um período de agitação de 0,5 hora à temperatura ambiente, 2,3-di-hidrofurano (7 g, 0,1 mol, 1 eq.) dissolvido em 50 mL de DCM foi adicionado gota a gota por 30 min e a mistura agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, isopropanol (76 mL, 1 mol, 10 eq.) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e a mistura agitada da noite para o dia. Finalmente, uma mistura aquosa básica de sal de Rochelle (50 g em 500 mL de água, 5 g de K2CO3) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi secada com Na2SO4 , filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (18,2 g, GC: 85% da área) poderá ser usado diretamente na etapa seguinte.
MS (E.l. 70 eV): 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CH0CO2Et).
MS (C.I., amónia): (M+H)+: 233,1353 (teoria: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teoria: 250,1654).
Exemplo 6
Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila

Em um balão de fundo redondo carregado com 400 mL de DCM e Ti(OiPr)4 (28,4 g, 0,1 mol,), TiCI4 (11 mL, 0,1 mol) dissolvido em 400 mL de DCM foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente por 30 min. Após um período de agitação de 17 horas, glioxilato de etila sem tolueno (90 g, 0,44 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 150 mL de DCM foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente por 30 min. Após 15min, 2,3-di-hidrofurano (28 g, 0,4 mol, 1 eq.) dissolvido em 150 mL de DCM foi adicionado gota a gota durante 30 min à temperatura ambiente e a mistura agitada por 5 horas. Em seguida, isopropanol (306 mL, 4 moles, 10 eq.) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e a mistura agitada por 3 horas. Finalmente, uma mistura a-quosa básica de sal de Rochelle (100 g em 1.000 mL de água, 10 g de K2CO3) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica secada com Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. O óleo obtido (81,5 g, GC: 70% da área) poderá ser usado diretamente na etapa seguinte.
GC: t.r.: 13,7 min.
MS (E.l. 70 eV) : 173 (16%, M - O'Pr); 159 (22%, M - C02Et); 155 (100%, 173- H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).
MS (C.I., amónia): (M+H)+: 233,1353 (teoria: 233,1389); (M+NH4)+: 250,1593 (teoria: 250,1654).
Exemplo 7
a)1-(2-iso-Propoxiteitetra-hidro-3-furanil)-1,2-etanodiol

Em um balão de fundo redondo de 2 L carregado com 600 mL de etanol e NaBH4 (12,55 g, 0,33 mol, 1,1 eq.) a 0°C, hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila (70 g, 0,3 mol, 1 eq.) dissolvido em 400 mL de etanol foi adicionado gota a gota por 1 hora a 0°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 19 horas. A-pós resfriamento a 0°C, cloridrato de dietanolamina (46,7 g, 0,33 mol, 1,1 eq.) dissolvido em 100 mL de água foi adicionado por 10 min e agitado por 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sóli-do amarelo-claro. Após diluição com 300 mL de acetata de etila, a mistura heterogênea foi filtrada sobre dicalite. A mistura foi usada diretamente na etapa seguinte.
b) 1-(2-iso-Propoxitetra-hidro-3-furanil)-1.2-etanodiol

Em um balão de fundo redondo carregado com etanol (50 mL) e NaBH4 (1,066 g, 28,19 mmoles, 1,1 equiv.) a 0°C, hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil)acetato de etila (7,44 g, 25,62 mmoles, 1,000 equiv.) dissolvido em etanol (30 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora a 0°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por um fim de semana. Em seguida, cloreto de amónio (2,056 g, 38,44 mmoles, 1,5 equiv.) dissolvido em água (18 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 4 h à temperatura ambiente e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. Em seguida, acetato de etila (40 mL) foi adicionado à mistura bruta e aquecido a 40°C por 30 minutos. Após filtração sobre dicalite, mistura homogênea foi evaporada até secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (4,39 g, 19,61 mmoles, 0,7655 equiv., 76,55% de rendimento).
Mistura of diastereoisômeros:
RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz): 5,85 (d, J = 8 Hz, 0,11 H); 5,11-4,86 (m, 2H); 4,3-3,6 (m, 7,7H); 3,8-3,5 (m, 3H); 3,45 (m, 3,7H); 2,49-2,0 (m, 3,4H); 1,95- 1,5 (m, 2,34); 1,28 (m, 1,1H); 1,20-1,12 (m, 6H).
RMN de 13C: (CDCI3; 100 MHz): (picos principais) 109,0; 108,2; 105,8; 105,5; 72,6; 69,6; 69,4; 67,8; 66, 9; 63,3; 63,1; 63,0; 49,0; 48,7; 32,4; 28,9; 27,6; 26,4; 23,6; 21,8; 21,8; 15,2; 14,2.
GC: picos de diferentes isômeros em 5,7 min, 17%; 6,07 min, 8,29%; 6,32 min, 15,7%; 6,7 min, 20,29%; 6,9 min, 11,0%; 10,6 min, 7,6%; 10,8 min, 5%.
Exemplo 8
Hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol

Em um balão de fundo redondo de 50 ml_, 1-(2-iso-propoxitetra-hidro-3-furanil)-1,2-etanodiol (2,21 g; 8,89 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (9 mL). Após resfriamento a 0°C, ácido metanossulfônico (65 mg; 676,33 pmoles) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 45°C por 30min. Após resfriamento à temperatura ambiente, trietilamina (0,3 g; 2,96 mmoles) foi adicionada à mistura. O solvente foi evaporado e acetato de etila (9 mL; 91,98 mmoles) foi adicionado à mistura à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi filtrada sobre dicalite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer bis-THF en-do/exo (1,562 g; GC: 71% da área) em uma razão diastereomérica de dias-tereoisômeros endo/exo 15/85.

Os dois diastereoisômeros foram separados por cromatografia sobre sílica-gel: eluente: AcOEt./hexano 9/1.
GC: hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol exo: t.r., 11,36 min; hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol endo: t.r., 11,57 min.
RMN de 1H:
hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol exo\ 1,67 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,31 (bs, 1H); 2,79 (m, 1H); 3,8-3,9 (m, 3H); 2,95 (dd, 1H, J = 3,2Hz, J = 10,3Hz); 4,2 (d, 1H, J = 3,1 Hz); 5,9 (dd, 1H, J = 4,9Hz).
hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol endo\ 1,85 (m, 1H); 1,94 (bs, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 3,6 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 9,2Hz); 3,89 (m, 1H); 3,97(m, 1H); 4,43 (dd, 1H, J = 6,8Hz, J = 14,5Hz); 5,68 (d, 1H, J = 5,2Hz).
Exemplo 9
a) Tetra-hidrofuro[2.3-b]furan-3(2H)-ona

Em um balão de fundo redondo de 250 mL, NaOCI (6,15 g, 14% p/p) foi diluído em 100 mL de água. O pH da solução foi ajustado em 9,5 u-sando uma solução aquosa de NaHC031 M. Em um balão de fundo redondo de 250 mL separado, hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (1 g, 7,7 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido em 15 mL de AcOEt a 0°C. Em seguida, KBr (91 mg, 0,77 mmol, 0,1 eq.) dissolvido em 1 mL de água foi adicionado seguido da adição de TEMPO (12 mg, 0,08 mmol, 0,01 eq.). Finalmente, a mistura de NaOCI foi adicionada gota a gota. Após 15 minutos de agitação a 0°C, a mistura foi extraída 3 vezes com 100 mL de AcOEt. As camadas orgânicas coletadas foram secadas sobre Na2S04 e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer 950 mg de um sólido branco, rendimento: 96%. A tetra-hidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-ona resultante foi usadas na etapa seguinte sem purificação adicional.
O produto foi identificado por precisão de massa: m/z : 128,0473 (massa teórica: 128,0473).
b) Preparação estereosseletiva de (3R,3aS.6aR)-hexa-hidrofuro[2.3-b1furan-3-ol

Geralmente, de acordo com o procedimento descrito por Ghosh e outros em J. Org. Chem., 2004, 69, 7822-7829, tetra-hidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-ona (950 mg, 7,42 mmoles, 1 eq.) foi dissolvido a 0°C em 50 mL de etanol. NaBH4 (302,4 mg, 8 mmoles, 1,07 eq.) foi adicionado de uma vez à mistura. Após um período de agitação de 1 hora, dietanolamina sal de clori-drato (3,2 g, 8 mmoles, 1,07 eq.) foi adicionado e a mistura agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura heterogênea foi filtrada sobre dicalite e lavada com 20 mL de AcOEt quente. Após evaporação dos solven-tes orgânicos sob pressão reduzida para fornecer 1.500 mg de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol com uma qualidade (% de área) de 40%, rendimento máx.: 60%, excesso diastereoisomérico: (3S,3aS,6aR) e- xo/(3R,3aS,6aR) endo: 18,5/81,5.

Claims

Processo para a preparação de um composto de fórmula (V), caracterizado pelo fato de que compreende reagir 2,3-di-hidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que Hal é um radical halogênio, n é 0, 1, 2 ou 3 e R é alquila ou arilalquila, e subsequentemente reagir o produto de reação resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V):
em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila.
Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de titânio é um composto de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que n é 1, 2 ou 3.
Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-4 alquila.
Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-4 alquila.
Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que 2,3-di-hidrofurano de fórmula (II) é reagido cm o derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença do sal de titânio e o produto de reação subsequente é reagido com o álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V).
Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a mistura reacional resultante que contém o composto de fórmula (V) é tratada com sal de Rochelle para efetuar remoção de composto de titânio residual.
Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento com sal de Rochelle é efetuado em um meio alcalino.
Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (Va):
e as formas estereoisoméricas e misturas racêmicas dos mesmos,
em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila, desde que quando R2 for metila, R1 não seja metila ou etila.
Composto, caracterizado pelo fato de que é Hidróxi-(2-isopropoxitetra-hidro-3-furanil) etil acetato.
Processo para a preparação de compostos de fórmula (VI), caracterizado pelo fato de que compreende reduzir um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI):
em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a redução é efetuada com um agente de redução à base de boridreto.
Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (VI):
em que R2 é como definido na reivindicação 1.
Composto, caracterizado pelo fato de que é 1-(2-iso-Propoxitetra-hidro-3-furanil)-1,2-etanodiol.
Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende ciclizar um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):
Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a ciclização do composto de fórmula (VI) é efetuada por tratamento com um ácido prótico forte.
Processo para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-I ol de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de:
a) reagir 2,3-di-hidrofurano de fórmula (II) com um derivado de glioxilato de fórmula (III) na presença de um sal de titânio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n em que n é 0, 1, 2 ou 3 e R é alquila ou arilalquila, e subsequentemente reagir o produto de reação resultante com um álcool de fórmula (IV) para formar um composto de fórmula (V):
em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila; e
b) reduzir o composto de fórmula (V) resultante para formar um composto de fórmula (VI):
e
c) ciclizar um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I):
e, se desejado, subsequentemente (i) submeter o composto de fórmula (I) resultante à separação quiral para isolar (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia):
e/ou
(ii) oxidar o composto de fórmula (I) resultante para formar um composto de fórmula (I'):
e subsequentemente reduzir o composto de fórmula (I') a um composto de fórmula (Ia).
Processo para a preparação de éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico, caracterizado pelo fato de que compreende:
a) preparar um hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I):
(3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia):
a partir de um composto de fórmula (V) produzido pelo processo como definido na reivindicação 1:
em que R1 é alquila ou arilalquila e R2 é alquila ou arilalquila através da redução de um composto de fórmula (V) para formar um composto de fórmula (VI):
e ciclizar um composto de fórmula (VI) para formar um composto de fórmula (I) e opcionalmente submeter o composto de fórmula (I) resultante a separação quiral para isolar o composto de fórmula (Ia);
b) reagir o composto de fórmula (I) ou fórmula (Ia) com um agente de acoplamento para gerar um derivado de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila, e
c) carbamoilar o dito derivado com um composto de fórmula (5):
para formar o éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxM- (fenilmetil)propil]-carbâmico.
Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o agente de acoplamento é um carbonato, cloroformato, fosgênio ou trifosgênio.
Método de sintetizar o éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico, caracterizado pelo fato de que compreende
a) preparar hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I):
(3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia):
pelo processo como definido na reivindicação 16:
b) reagir o composto de fórmula (I) ou fórmula (Ia) com um agente de acoplamento para gerar um derivado de hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila, e
c) carbamoilar o dito derivado com um composto de fórmula (5):
para formar o éster (3R,3aS,6aR)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ila ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxM- (fenilmetil)propil]-carbâmico.
Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o agente de acoplamento é selecionado do grupo consistindo em bis-(4-nitrofenil)carbonato, carbonato de dissuccinimidila (DSC), carbonil diimidazol (CDI), p-nitrofenilcloroformiato fosgênio e trifosgênio.