CN103896886A - 一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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CN103896886A CN201210588083.1A CN201210588083A CN103896886A CN 103896886 A CN103896886 A CN 103896886A CN 201210588083 A CN201210588083 A CN 201210588083A CN 103896886 A CN103896886 A CN 103896886A
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李金亮
赵楠
谢益明
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Abstract

本发明公开了一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有式II所示的化学结构：该中间体的制备包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：其中的：X选自Cl、Br或I；R选自芳基或烷基；R1选自C1～C4的烷基。所述中间体可应用于制备达鲁那韦的关键中间体：六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，且该中间体具有原料价廉易得、操作简单、成本低、适合规模化生产等优点，因此，采用本发明技术对实现达鲁那韦的工业化生产具有重要意义和实用价值。

Description

一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂结构中的重要药理学部分。例如，它是达鲁那韦的重要合成片段，达鲁那韦的化学结构式如下所示：
Figure BDA00002682825300011
达鲁那韦是由泰博特克药品有限公司(TibotecPharmaceuticals)研制，又称TMC114，商品名Prezista，于2006年6月23日由FDA批准上市，该药可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol polyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。
合成以上所述的含有六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂的重要前体是六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式I化合物）：
Figure BDA00002682825300012
其中对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式Ia化合物）：是合成达鲁那韦的有用片段。
现有技术中已经记载了许多合成式I和式Ia的方法。这些方法包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，如：包括内酯中间体的形成和随后还原和环化，这些方法在专利WO03022853、US20040162340、WO2004033462、US6867321、WO2005095410以及J.Org.Chem,2004,69,7822~7829中均有记载。这些方法包括较多数目的步骤且有时会形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷这种危险品，对安全操作和生产不利。在专利WO02060905中将2,3-二氢呋喃与炔基衍生物反应形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光辐照下环化。在专利WO03024974中呋喃与羰基衍生物在光的作用下反应，对于工业化生产，光的使用是不适合的。在专利WO2004002975中描述的方法是从2,3-二氢呋喃开始，在呋喃环的3-位处引入乙醛酸酯基团并在随后还原形成1,2-二羟乙基侧链，然后用卤化剂处理形成3α-卤代-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接着被还原，这种方法反应步骤冗长，以呋喃为原料在工业上是不经济的。WO2007126812中公开了以含有Yb，Pr，Cu，Eu和Sc等与手性配体作为催化剂进行手性合成的方法，该手性金属催化剂价格昂贵，在生产中会成本过高，不利于大生产的进行。在Tetrahedron Letters40(1999)1083~1086中采用的方法，包括将2,3-二氢呋喃与乙醛酸酯和四氯化钛进行反应，从而提供了氧鎓离子中间体，之后与亲核试剂反应生成3-(β-羰乙氧基-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物。反应中使用了-78℃的低温，这样的低温反应在大生产上是不实际的。专利WO2008055970中公开的方法是以2,3-二氢呋喃和乙醛酸酯衍生物为原料在金属催化剂存在下反应，接着还原、关环得到式I化合物。该方法反应收率较低，这在工业规模化生产上是不经济的，并且在用金属催化剂时需要采用-78℃的低温，在工业化大生产中也是难以实现的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可应用于制备达鲁那韦的达鲁那韦中间体及其制备方法和该中间体在达鲁那韦制备中的应用，以更好地满足达鲁那韦的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种达鲁那韦中间体，其特征在于，具有式II所示的化学结构：
Figure BDA00002682825300021
其中R选自芳基或烷基。
一种制备上述达鲁那韦中间体的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
其中的：X选自Cl、Br或I；R选自芳基或烷基；R1选自C1～C4的烷基。
作为一种优选方案，步骤a是由1,4-丁内酯与式IV化合物在强碱作用下进行取代反应；步骤b是由式III化合物与芳香酸或烷基酸在碱性条件下进行缩合反应；所述碱性条件可由无机碱或有机碱形成。
作为进一步优选方案，所述的强碱选自六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化钠或醇钠。
本发明所述的达鲁那韦中间体的一种应用，是用于制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤c～步骤e：
Figure BDA00002682825300031
其中R选自芳基或烷基。
作为一种优选方案，步骤c是由式II化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d是由式V化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
本发明所述的达鲁那韦中间体的另一种应用，是用于制备(3R)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤f～步骤d或步骤f～步骤e’：
Figure BDA00002682825300032
其中R选自芳基或烷基。
作为一种优选方案，步骤f是由式II化合物在酮基还原酶作用下进行还原反应；步骤c’是由式VI化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d’是由式V’化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
作为进一步优选方案，所述的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝（DIBAL-H）、二异丙基胺基锂（LDA）、氰基硼氢化钠、雷尼镍或硼氢化钾。
作为进一步优选方案，所述的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
由式I化合物到式Ia化合物的步骤e及由式I’化合物到式Ia化合物的步骤e’均可参照中国专利申请CN201110342987.1中所公开的拆分方法进行。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
通过本发明提供的中间体可实现低成本高收率制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，且该中间体具有原料价廉易得、操作简单、成本低、适合规模化生产等优点，因此，采用本发明技术对实现达鲁那韦的工业化生产具有重要意义和实用价值。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中的酮基还原酶KRED-183市购获得，由尚科生物医药有限公司提供。
实施例1：制备本发明中间体（式IIa化合物）
Figure BDA00002682825300041
a)在氩气保护下向反应瓶中加入六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)（1.1L，1mol/L），将体系冷却至-78℃，滴加含1,4-丁内酯(88.75g,1.03mol)的THF溶液250mL，滴毕保温在-78℃搅拌1～3小时；滴加含氯乙酸乙酯(125.05g,1.02mol)的THF溶液250mL，滴毕保温在-78℃搅拌1～3小时；加入100mL4N盐酸水溶液，静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式III化合物)156.07g，摩尔收率96%，HPLC纯度为96.3%。
b)将式III化合物(162.57g,1.0mol)溶于500mL丙酮中，缓慢加入苯甲酸(128.87g,1.05mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(112.43g,1.11mol)，滴加完毕，升温至回流，当回流反应结束（约2～5小时），静置，有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入150mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到类白色固体(式IIa化合物)210.3g，摩尔收率84.8%，HPLC纯度为96.8%。
1H NMR(CDCl3300MHz)δ8.10-7.44(m,5H),5.25(s,2H),4.40(t,J＝14.7Hz,2H),3.88(t,J＝17.1Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
MS(ESI)m/z：(M++1)=249.35。
实施例2：应用上述中间体制备式I化合物
Figure BDA00002682825300051
c)将式IIa化合物(2.49g,0.01mol)溶于25mL无水乙醇中，在冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(1.14g,0.03mol)，然后于室温反应0.5～4小时，加入10m3L4N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式V化合物)1.16g，直接用于下步反应。
d)将式V化合物(4.0g,0.027mol)溶于9mL四氢呋喃中，在冰浴冷却下加入甲磺酸(0.34g,0.0027mol)，加毕，加热至30～55℃，保温搅拌反应0.5～2小时，冷却至室温，加入三乙胺(115mL,0.0089mol)，减压浓缩溶剂，加入9mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物(式I化合物)3.11g，摩尔收率88.6%，HPLC纯度为95.9%。
实施例3：制备本发明中间体（式IIb化合物）
Figure BDA00002682825300052
将按照实施例1中的方法制备的式III化合物(16.2g,0.1mol)溶于50mL丙酮中，缓慢加入乙酸(6.6g,0.11mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(11.1g,0.11mol)，滴加完毕，升温至回流，当回流反应结束（约2～5小时），静置，有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入30mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式IIb化合物)16.3g，摩尔收率87.6%，HPLC纯度为97.6%。
1H NMR(CDCl3300MHz)δ5.24(s,2H),4.35-4.25(m,2H),3.16(m,1H),2.46-2.21(m,2H),2.21(s,3H)。
实施例4：应用上述中间体制备式I化合物
Figure BDA00002682825300061
c)将式IIb化合物(1.44g,0.01mol)溶于25mL无水乙醇中，在冰水浴下缓慢加入氢化铝锂(0.76g,0.02mol)，然后于室温反应0.5～4小时，加入10mL4N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式V化合物)1.26g，直接用于下步反应。
d)将式V化合物(1.26g,8.5mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在冰浴冷却下加入甲磺酸(0.11g,0.85mmol)，加毕，加热至30～55℃，保温搅拌反应0.5～2小时，冷却至室温，加入三乙胺(115mL,0.0089mol)，减压浓缩溶剂，加入9mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物(式I化合物)0.99g，摩尔收率89.5%，HPLC纯度为97.8%。
实施例5：制备本发明中间体（式IIc化合物）
Figure BDA00002682825300062
将按照实施例1中的方法制备的式III化合物(16.2g,0.1mol)溶于50mL乙腈中，缓慢加入丁酸(9.6g,0.11mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(11.1g,0.11mol)，滴加完毕，升温至回流，当回流反应结束（约2～5小时），静置，有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入30mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式IIc化合物)18.3g，摩尔收率85.6%，HPLC纯度为99.60%。
1H NMR(CDCl3300MHz)δ5.24(s,2H),4.35-4.25(m,2H),3.16(m,1H),2.46-2.21(m,2H),2.32(m,2H),1.79(m,2H),0.90(q,3H)。
实施例6：应用式I化合物制备式Ia化合物
Figure BDA00002682825300063
1)氧化式I化合物制得四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮
Figure BDA00002682825300071
用100mL水稀释NaOCl(6.15g,14%W/W)，再用1M的NaHCO3水溶液将NaOCl稀释液的pH值调节到9.5，待用；在0℃将式I’化合物(1g,7.7mmol)溶解在15mL乙酸乙酯中，然后添加溶于1mL水的KBr(91mg,0.77mmol)溶液，再添加TEMPO[2,2,6,6-四甲基氧化物](12mg,0.08mmol)，最后滴加上步制备的NaOCl溶液；滴毕，在0℃搅拌反应15分钟；用100mL的乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥收集的有机相，过滤，减压浓缩滤液，得到950mg的白色固体（四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮），摩尔收率为96%，直接用于下步反应。
2)还原四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮制得式Ia和Ib非对映异构体
Figure BDA00002682825300072
用50mL乙醇溶解四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮(950mg,7.42mmol)，在0℃加入NaBH4(302.4mg,8mmol)，加毕于0℃反应1～2小时；加入二乙醇胺盐酸盐(3.2g,8mmol)，室温下搅拌反应过夜，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，得到无色油状物六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇1.5g，摩尔收率为60%，非对映异构体过量：内向(3S,3aS,6aR)/外向(3R,3aS,6aR)=18.5/81.5。
3)手性拆分式Ia和Ib的非对映异构体得到式Ia化合物
将(2.66g，6.9mmol)L-二对甲苯甲酰酒石酸（L-DTTA）溶于100mL甲醇中，室温搅拌下滴加100mL上述六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(1.5g,11.5mmol)的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕，加热至40～50℃反应1～3小时，再在室温下继续反应1～3小时，过滤，滤饼用300mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到手性盐，待用；
将上述得到的手性盐(4.1g，7.9mmol)溶于20mL异丙醇中，加入70mL甲基叔丁基醚，搅拌下滴加30mL摩尔浓度为4.97mol/L的盐酸异丙醇溶液，接着缓慢加入100mL甲基叔丁基醚，在0℃反应1～5小时，静置，过滤，滤饼用100mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到白色固体(式Ia化合物)0.9g，摩尔收率为60%，光学纯度为96%。
实施例7：应用本发明中间体制备式I’化合物
Figure BDA00002682825300081
f)将式IIa化合物(1.44g,0.01mol)溶于20mL乙酸乙酯中，在室温下加入10mL酮还原酶KRED-183的水溶液(0.043g,W/W=3%)，然后于室温反应15~24小时，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色固体(式VIa化合物)1.44g，收率99%。
c’)将式VIa化合物(2.49g,0.01mol)溶于25mL无水乙醇中，在冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(0.38g,0.01mol)，然后于室温反应0.5～4小时，加入10mL4N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，干燥，得到淡黄色油状物(式V化合物)1.16g，直接用于下步反应。
d’)将式V’化合物(1.26g,8.5mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在冰浴冷却下加入甲磺酸(0.11g,0.85mmol)，加毕，加热至30～55℃，保温搅拌反应0.5～2小时，冷却至室温，加入三乙胺(115mL,0.0089mol)，减压浓缩溶剂，加入9mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物(式I’化合物)0.99g，摩尔收率89.5%，HPLC纯度为97.8%。
实施例8：应用式I’化合物手性拆分得到式Ia化合物
将(7.7g，20mmol)L-二对甲苯甲酰酒石酸（L-DTTA）溶于100mL甲醇中，室温搅拌下滴加100mL式I’化合物(5.2g,40mmol)的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕，加热至40～50℃反应1～3小时，再在室温下继续反应1～3小时，过滤，滤饼用300mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到手性盐，待用；
将上述得到的手性盐(12.3g，23mmol)溶于20mL异丙醇中，加入70mL甲基叔丁基醚，搅拌下滴加50mL摩尔浓度为4.97mol/L的盐酸异丙醇溶液，接着缓慢加入100mL甲基叔丁基醚，在0℃反应1～5小时，静置，过滤，滤饼用100mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到白色固体(式Ia化合物)2.99g，摩尔收率为57.5%，光学纯度为97.8%。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (10)

1.一种达鲁那韦中间体，其特征在于，具有式II所示的化学结构：
Figure FDA00002682825200011
其中R选自芳基或烷基。
2.一种制备权利要求1所述中间体的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
Figure FDA00002682825200012
其中：X选自Cl、Br或I；R选自芳基或烷基；R1选自C1～C4的烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a是由1,4-丁内酯与式IV化合物在强碱作用下进行取代反应；步骤b是由式III化合物与芳香酸或烷基酸在碱性条件下进行缩合反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的强碱选自六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化钠或醇钠。
5.一种权利要求1所述中间体的应用，其特征在于，用于制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤c～步骤e：
Figure FDA00002682825200013
其中R选自芳基或烷基。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：步骤c是由式II化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d是由式V化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
7.一种权利要求1所述中间体的应用，其特征在于，用于制备(3R)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I’化合物)或(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤f～步骤d’或步骤f～步骤e’：
Figure FDA00002682825200021
其中R选自芳基或烷基。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤f是由式II化合物在酮基还原酶作用下进行还原反应；步骤c’是由式VI化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d’是由式V’化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
9.根据权利要求6或8所述的应用，其特征在于：所述的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二异丙基胺基锂、氰基硼氢化钠、雷尼镍或硼氢化钾。
10.根据权利要求6或8所述的应用，其特征在于：所述的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
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