CN112062739A - 一种将内酯还原为半缩醛的制备方法 - Google Patents

一种将内酯还原为半缩醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体涉及将内酯结构还原成半缩醛的制备方法，特别是涉及一种达芦那韦中间体的制备方法。由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，或由式I在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，
Figure DDA0002088168140000011
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，羟基，氨基，烷基，芳基，氟，氯或溴；R6和R8为氢，羟基，氨基，苯甲酰氧基，烷基，芳基，氟，氯或溴；n为0或1。

Description

一种将内酯还原为半缩醛的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及将内酯结构还原成半缩醛的制备方法，特别是涉及一种达芦那韦中间体的制备方法。
背景技术
具有下列式II-1结构的化合物：
Figure BDA0002088168130000011
一般是在合适还原剂下将内酯结构还原成半缩醛得到，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。
我们发现内酯还原成半缩醛最常见的方法是用DIBAL-H在-78℃中进行，很显然这种方法条件苛刻，难以工业化生产。利用NaBH4结合CeCl3,LiCl或CuCl也可以还原内酯得到相应的半缩醛，但通过实验证明，用这些方法还原得到的目标产物II-1的收率均不超过10％。Buchwald曾报道了一种利用二氯二茂钛衍生物结合PMHS的方法来还原内酯，但是因为钛类衍生物价格较高。近年来，红铝因为其较好的还原性和良好的安全性，在工业界被广泛应用，，我们通过条件优化，利用红铝将内酯在低温条件下还原得到目标产物II-1，收率80％。
Figure BDA0002088168130000012
因为红铝价格较贵，目前红铝制备工艺还在专利保护期内，并且没有公开，所以我们不知道红铝的合成路线。另外，世界上生产红铝的厂家很少，国内没有厂家生产，都需要进口，如果真的要工业化大量生产，不能保证红铝的供货稳定性，所以我们决定自己设计一种反应体系来模拟红铝还原，目标一是降低成本，二是不用担心红铝供应问题。我们设计的路线和红铝法还原一样，产率高，但是成本降低约一半。具备原料方便易得，成本低，更加经济等优势。
发明内容
本发明提供了一种将内酯还原制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：
首先，本发明提供了一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000021
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，羟基，氨基，烷基，芳基，氟，氯或溴；
R6和R8氢，羟基，氨基，苯甲酰氧基，烷基，芳基，氟，氯或溴；
n为0或1；
所述碱选自乙二醇钠单甲醚，乙二醇钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠，丁醇钠，仲丁醇钠，叔丁醇钠，乙二醇钾单甲醚，乙二醇钾，甲醇钾，乙醇钾，丙醇钾，异丙醇钾，丁醇钾，仲丁醇钾，叔丁醇钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述溶剂选自乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，庚烷，甲苯，己烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；
所述反应温度为-40～40℃，反应时间为0.5h～12h；
所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂。
第二方面，本发明提供了一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，由式I化合物在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000022
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和n定义与上述相同；
所述醇选自乙二醇单甲醚，乙二醇，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，苯酚，对甲基苯酚中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述碱选自三乙胺，N-乙基二异丙胺，二乙胺，乙二胺，吡啶，三乙烯二胺，N,N’-二甲基乙二胺，2,2’-联吡啶，2,2’-二羟基联苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；
所述溶剂与上述相同；
所述反应温度和反应时间与上述相同；
所述的还原剂与上述相同。
第三方面，本发明提供了一种式II-1的制备方法，由式I-1化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000031
第四方面，本发明提供了一种式II-1的制备方法，由式I-1化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000032
第五方面，本发明提供了一种式II-2的制备方法，由式I-2化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000033
第六方面，本发明提供了一种式II-2的制备方法，由式I-2化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：
Figure BDA0002088168130000034
本发明提供的一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。因此本发明提供的技术方案在工业上具有很高的应用价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：
Figure BDA0002088168130000041
向100ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(50ml)，50％乙二醇钠单甲醚的乙二醇单甲醚溶液(5.2g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-1(5.0g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应4小时；将7.5g浓硫酸加入45g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用50ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用50ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体4.5g，为化合物II-1，收率90％。
实施例2：
Figure BDA0002088168130000042
向100ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(70ml)，50％乙二醇钠单甲醚的乙二醇单甲醚溶液(5.2g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-2(7.44g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应4小时；将7.5g浓硫酸加入70g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用70ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用70ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用70ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体6.8g，为化合物II-2，收率约91％。
实施例3：
Figure BDA0002088168130000051
向250ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(100ml)，乙二醇单甲醚(4.55g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下滴加三乙胺(6.0g，60mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-1(5.0g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应2小时；将7.5g浓硫酸加入45g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用50ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用50ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体4.8g，为化合物II-1，收率96％。
实施例4：
Figure BDA0002088168130000052
向250ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(120ml)，乙二醇单甲醚(4.55g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下滴加三乙胺(6.0g，60mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-2(7.44g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应2小时，转化率约84％；将7.5g浓硫酸加入70g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用70ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用70ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用70ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体7.0g，为化合物II-2收率94％。

Claims (12)

1.一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，其特征在于，由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000011
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，羟基，氨基，烷基，芳基，氟，氯或溴；R6和R8为氢，羟基，氨基，苯甲酰氧基，烷基，芳基，氟，氯或溴；n为0或1。
2.一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，其特征在于，由式I化合物在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000012
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和n的定义与权利要求1中的相同。
3.一种式II-1的制备方法，其特征在于，由式I-1化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000013
4.一种式II-1的制备方法，其特征在于，由式I-1化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000014
5.一种式II-2的制备方法，其特征在于，由式I-2化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000021
6.一种式II-2的制备方法，其特征在于，由式I-2化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备，反应方程式为：
Figure FDA0002088168120000022
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自乙二醇钠单甲醚，乙二醇钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠，丁醇钠，仲丁醇钠，叔丁醇钠，乙二醇钾单甲醚，乙二醇钾，甲醇钾，乙醇钾，丙醇钾，异丙醇钾，丁醇钾，仲丁醇钾，叔丁醇钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，庚烷，甲苯，己烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自乙二醇单甲醚，乙二醇，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，苯酚，对甲基苯酚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺，N-乙基二异丙胺，二乙胺，乙二胺，吡啶，三乙烯二胺，N,N’-二甲基乙二胺，2,2’-联吡啶，2,2’-二羟基联苯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-40～40℃，反应时间为0.5h～12h。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1212418A (fr) * 1958-10-15 1960-03-23 Chimiotherapie Lab Franc Procédé de préparation de lactones 18-11 d'acides stéroïdes 17-18-dioïques
CN102617678A (zh) * 2012-02-22 2012-08-01 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸吉西他滨的制备方法
CN103896886A (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用
CN105906673A (zh) * 2016-05-05 2016-08-31 精华制药集团南通有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN110669085A (zh) * 2018-07-02 2020-01-10 上海迪赛诺药业股份有限公司 索非布韦中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1212418A (fr) * 1958-10-15 1960-03-23 Chimiotherapie Lab Franc Procédé de préparation de lactones 18-11 d'acides stéroïdes 17-18-dioïques
CN102617678A (zh) * 2012-02-22 2012-08-01 江苏豪森药业股份有限公司 盐酸吉西他滨的制备方法
CN103896886A (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用
CN105906673A (zh) * 2016-05-05 2016-08-31 精华制药集团南通有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN110669085A (zh) * 2018-07-02 2020-01-10 上海迪赛诺药业股份有限公司 索非布韦中间体的制备方法

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