ME01232B - Etode za dobivanje heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na metode za preparaciju heksahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ola, a posebno njegovog enantiomera (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola, kao i na neke nove intermedijare za upotrebu u pomenutim metodima.

(3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-oksi radikal je veoma važan farmakološki ostatak koji je prisutan u strukturi inhibitora retroviralne proteaze poput onih koji su opisani od strane autora Ghosh et al u J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290 i takođe onih koji su opisani u dokumentima WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO-00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 i EP 0 715 618.

Jedan takav inhibitor proteaze koji je odobren u SAD za kliničku upotrebu kod ljudi za tretman retroviralnih infekcija, a ima strukturu već pomenutog ostatka, je jedinjenje koje ima USAN odobreno ime darunavir sa hemijskim imenom (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-karbamičke kiseline i strukturu sa formulom (A):

Jedan važan prekursor u sintezi inhibitora proteaze, koji su već opisani, i koji sadrži heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-oksi radikal je jedinjenje heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol sa formulom (I):

Unatoč faktu da heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol ima tri stereogena centra i teoretski osam različitih stereoizomera, za samo četiri stereoizomera se zna da postoje. Ovo je zbog toga šta rigidnost bicikličke prstenske strukture u heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol uzrokuje da trans-fuzionisani stereoizomeri budu termodinamički nestabilni. Jedino stereoizomeri koji imaju cis-fuzionisanu konfiguraciju su termodinamički stabilni, šta dovodi do smanjenja broja stereoizomera heksahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol na endo i egzo dijastereoizomere, od kojih svaki obuhvata jedan par enantiomera kao šta je prikazano ispod:

Za preparaciju onih inhibitora proteaze koji sadrže enantiomerni (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-oksi radikal poput inhibitora proteaze darunavira, koji je već bio pomenut, (3R,3aS,6aR) enantiomer sa formulom (Ia) je posebno koristan:

U svetlu potencijalne važnosti već pomenutih inhibitora proteaze i konsekventne potrebe da se pomenuta jedinjenja proizvode na komercijalnoj skali, poznati su brojni predlozi iz literature koji opisuju metode uz pomoć kojih jedinjenja sa formulama (I) i (Ia) mogu da se proizvode.

Mnogi takvi predlozi sadrže formiranje bicikličke bi-furanske strukture započinjući od ne-cikličkih prekursora, na primer uključujući formiranje intermedijara iz nekog laktonskog intermedijara, a nakon toga i redukciju i kristalizovanje poput onih procesa koji su opisani u dokumentima WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462, US 6867321, WO-2005/095410 i takođe od strane autora Ghosh et al, J. Org Chem. 2004, 69, 7822-7829. Ovi procesi uključuju relativno veliki broj koraka i u nekim slučajevima formiranje nitrometilnog intermedijara, šta zahteva upotrebu nitrometana koji je opasan reagens. Drugi pristup je opisan u dokumentu WO 02/060905 i uključuje reakciju 2,3-dihidrofurana sa nekim alkinilnim derivatom sa ciljem da se dobije 2-alkiniloksi furanski derivat koji je tada ciklizovan u prisutnosti svetla. Upotreba svetla je međutim neprikladna praksa kada se govori o procesu na industrijskoj skali. Upotreba svetla je takođe potrebna u procesu koji je opisan u dokumentu WO 03/024974 gde furan reaguje sa karbonilnim derivatom u prisutnosti svetla. Dokumenat WO 2004/002975 opisuje proces koji započinje sa 2,3-dihidrofuranom koji je reagovan sa na primer hloroglioksilatnim esterom sa ciljem da se postigne uvođenje glioksilatne grupe na poziciji 3 u furanskom prstenu, a tada se prelazi na redukciju sa ciljem da se dobije 1,2-dihidroksietilni bočni-lanac, a nakon toga sledi tretman sa na primer agensom za halogenovanje sa ciljem da se dobije 3a-halo-heksahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol, jedinjenje koje je nakon toga redukovano. Ovaj proces takođe sadrži taj nedostatak šta podrazumeva postojanje velikog broja koraka započinjući sa furanom kao početnim materijalom koji je neekonomičan kada se govori o industrijskoj skali.

Sličan pristup je predložen od strane autora Ghosh et al u Tetrahedron Letters 40 (1999) 1083-1086 koji uključuje reakciju 2,3-dihidrofurana sa etil glioksilatom sa titanijum tetrahloridom sa ciljem da se dobije oksonijum jon kao intermedijar koji je tada reagovan sa nukleofilom sa ciljem da se dobiju 3-(β-karboetoksi-α-hidroksimetil)-2-supstituisani tetrahidrofuranski derivati. Primeri takvih nukleofila obuhvataju silil derivate i metanol. U jedinom primeru opisanom mešavina etil glioksilata i 2,3-dihidrofurana u dihlorometanu je dodana u rastvor titanijum tetrahlorida u dihlorometanu na -78° C i sve je mešano tokom jednog časa. Dodan je aliltrimetilsilan u mešavinu na -78° C, a nastala mešavina je mešana na -78° C do 23° C tokom jednog časa. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom, a spojeni organski slojevi su osušeni, koncentrisani i tada su pročišćeni uz pomoć fleš hromatografije. Ovaj proces ima taj nedostatak šta na primer zahteva upotreba veoma niske reakcione temperature od -78° C šta praktički nije moguće ostvariti na industrijskoj skali. Štaviše, mi smo pronašli da upotreba titanijum tetrahloridnog procesa, opisnog od strane autora Ghosh et al, predstavlja problem kod dorade čiji je cilj da se ostvari efikasno odstranjivanje jedinjenja od titanijuma, pri čemu je odstranjivanje titanijumove soli veoma važno ako se želi da se izbegnu nečistoće i nus-reakcije u kasnijim fazama.

Cilj ovoga pronalaska je da obezbedi novu i poboljšanu sintezu za produkciju heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Dodatni cilj ovoga pronalaska je da obezbedi takvu sintezu koja uključuje lako dostupne i ekonomične startne materijale i upotrebu reakcionih uslova koji mogu lako da se postignu na industrijskoj skali. Dodatni je cilj ovoga pronalaska da obezbedi prikladni metod za produkciju 3-(β-karboetoksi-α-hidroksimetil)-2-supstituisanih tetrahidrofuranskih derivata u njihovih analoga. Dodatni cilj ovoga pronalaska je da obezbedi nove i korisne intermedijare koji su korisni u sintezi heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Dodatni cilj ovoga pronalaska je da obezbedi novu i poboljšanu sintezu (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol koja je korisna u proizvodnji inhibitora antiretroviralne proteaze.

Bilo je pronađeno da upotreba nekih titanijumovih soli, a koje su drugačije od soli titanijum tetrahlorida korištenih od strane autora Ghosh et al u procesu koji je pre opisan, dovode do nekih prednosti o kojima se diskutira u tekstu ispod. Mi smo takođe pronašli da purifikacija grubog 3-(β-karboetoksi-α-hidroksimetil)-2-supstituisanog tetrahidrofurana može da poboljša upotrebu nekih agenasa, kao na primer agensi koji se rastvaraju u vodi i mogu da kompleksiraju (kao Rochelle-ova so ili dietanolamin), a sa ciljem da se ugasi reakcija i da se odstrane titanijumove vrste koje mogu da koče reakciju u kasnijim vazama. Tako, upotreba agenasa koji se rastvaraju u vodi i koji mogu da kompleksiraju umesto natrijum vodonik karbonata, opisano od strane autora Ghosh et al, dovodi di značajnih poboljšanja šta se tiče kvaliteta krajnih produkata.

Upotreba već pomenutog procesa i kasnija konverzija nastalog 3-(β-karboetoksi-α-hidroksimetil)-2-supstituisanog tetrahidrofurana obezbeđuje korisnu sintetsku rutu za heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol i njegovog (3R,3aS,6aR) enantiomera kroz relativno mali broj faza u uporedbi sa procesima prethodnog stanja tehnike i korišćenje ekonomičnijih startnih materijala i reakcionih uslova šta sa svoje strane dovodi da se finalni produkt i intermedijar dobiju u velikom prinosu i sa velikom čistoćom.

U skladu sa jednom karakteristikom ovoga pronalaska, mi smo obezbedili proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (V) koji obuhvata reakciju 2,3-dihidrofurana sa formulom (II) sa glioksilatnim derivatom sa formulom (III) u prisutnosti titanijumove soli sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n, a gde Hal je neki halogeni radikal, n je 0, 1, 2 ili 3, a R je alkil ili arilalkil, nakon čega sledi reakcija nastalog produkta sa nekim alkoholom sa formulom (IV) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (V):

u kojem R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil.

Glioksilatni derivat sa formulom (III) preferirano je jedinjenje u kojem R1 je neka C1-4 alkilna grupa, a posebno neka etilna grupa ili neka fenilC1-4alkilna grupa, a posebno neka benzilna grupa. Titanijumova so preferirano je neka so sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n u kojoj Hal je atom hlora ili broma, a posebno atom hlora, a R je neka C1-4alkilna grupa, na primer propilna grupa, preferirano neka izo-propilna grupa ili neka arilalkilna grupa, na primer neka fenilC1-4alkilna grupa, a posebno benzil, a n je 1 ili 2, a posebno 2; posebno preferirana titanijumova so za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom je TiCl2(OiPr)2. Treba da se razume da takve titanijumove soli mogu da se formiraju in situ u reakcionoj mešavini, na primer uz pomoć reagovanja nekog prikladnog titanijum halida sa nekim prikladnim Ti(OR)4 jedinjenjem. Koja specifična titanijumova so se formira zavisi o količini Ti(OR)4 jedinjenja koje se dodaje u titanijum halid, na primer dodavanje jedne trećine od ekvivalenta Ti(OR)4 jedinjenja će da rezultuje formiranjem TiHal3(OR) jedinjenja. Već pomenuta preferirana TiCl2(OiPr)2 so može da se pripremi in situ uz pomoć dodavanja TiCl4 i Ti(OiPr)4 u reakcionu mešavinu. Jedan metod za preparaciju već pomenutog TiCl2(OiPr)2 jedinjenja je opisan od strane autora Mikami et al, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3949-3954. Jedan metod za preparaciju TiCl(OiPr)3 je opisan od strane autora Reetz et al, Chemische Berichte, 1985, 118, 1421-1440. Druga titanijumova jedinjenja sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n mogu da se pripreme na analogan način.

Bilo je pronađeno da je prisutnost najmanje jedne Hal grupe u titanijumovom jedinjenju opšti uslov za postizanje bolje efikasnosti pomenutog procesa u uporedbi kada se koristi jedinjenje sa formulom Ti(OR)4. U titanijumovom jedinjenju n je prema tome preferirano 1, 2 ili 3. Jedinjenje sa formulom Ti(OR)4 se opšte uzeto koristi u konjugaciji sa titanijum tetrahloridom sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n u kojem n je 1, 2 ili 3.

Pronađeno je da je upotreba već pomenutih titanijumovih jedinjenja posebno korisna kada se uporedi sa upotrebom soli titanijum tetrahlorida koja je bila korišćena od strane autora Ghosh et al jer je pomenuta so nestabilna korozivna tečnost dok su titanijumova jedinjenja korišćena u procesu u skladu sa ovim pronalaskom, opšte uzeto, stabilne krute materije pa je zbog toga signifikantno lakše rukovati s njima kada se govori o industrijskom procesu. Štaviše, pronađeno je da upotreba titanijum tetrahlorida, kao šta je opisano od strane autora Ghosh et al, dovodi do neprihvatljivo visokih količina ostataka titanijumovih nus-produkata u reakcionoj mešavini šta može da dovede do toga da u kasnijim fazama sinteze heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol postane neoperabilan ili da dovede do veoma niskih prinosa.

Alkohol sa formulom (IV) je preferirano neki C1-4alkanol poput metanola, etanola ili nekog propanola, a posebno izo-propanola ili neki fenilC1-4alkanol poput benzil alkohola.

Obe reakcije, početna reakcija 2,3-dihidrofurana sa glioksilatnim derivatom i kasnija reakcija sa alkoholom sa formulom (IV) se opšte uzeto provode u nekom organskom rastvaraču, preferirano nekom aprotičkom rastvaraču poput dihlorometana, etil acetata, 1,2-dihloretana, tetrahidrofurana (THF) ili 2-metil-tetrahidrofurana.

Ove reakcije se prikladno provode na temperaturi od najmanje -20° C, preferirano najmanje -10° C, a posebno najmanje -5° C, pri čemu se sobna temperatura opšte uzeto preferira. Upotreba takvih temperatura značajno se razlikuje od temperature od -78° C koja je opisana od strane autora Ghosh et al u Tetrahedron Letters tokom slične procedure. Ovde opisane više temperature koje se koriste u skladu sa ovim pronalaskom su signifikantno pogodnije za provođenje pomenutog procesa na industrijskoj skali.

Dodatna prednost procesa u skladu sa ovim pronalaskom u odnosu na proces koji je opisan od strane autora Ghosh et al je ta šta smo mi pronašli da titanijumovo jedinjenje može da bude korišćeno u manjim stehiometrijskim količinama, na primer 0.5 ekvivalenata ili manje dok Ghosh-ov proces zahteva upotrebu količine od jednog ekvivalenta titanijumovog jedinjenja. Upotreba manjih količina titanijuma je ekonomičnije i dovodi do pojave manjih količina nus-produkata koji zahtevaju odbacivanje pa zbog toga naš proces pokazuje poboljšanje sa gledne tačke zagađivanja okoline.

Nakon kompletovanja reakcije sa alkoholom sa formulom (IV), reakciona mešavina je opšte uzeto tretirana sa nekim alkalnim reagensom za da se ugasi ili završe bilo koje dodatne reakcije i nastanak nus-produkata, pri čemu alkalni reagens opšte uzeto dovodi do pH od 8-11 preferirano oko 10. U procesu autora Ghosh et al iz Tetrahedron Letters, koristi se vodeni rastvor natrijum vodonik karbonata sa ciljem da se ugasi reakcija. Međutim, mi smo pronašli da upotreba agensa za kompleksiranje koji može da se rastvori u vodi kao alternativi reagens za gašenje obezbeđuje značajno poboljšanje procedure dorade. Jonska jedinjenja poput Rochelle-ova so (natrijum kalijum tartrat, tetrahidrat) ili neutralni organski molekuli poput dietanolamina mogu da se koriste kao agensi za kompleksiranje koji mogu da se rastvore u vodi. Tako, dodavanje Rochelle-ove soli ili dietanolamina u vodenom rastvoru u organsku reakcionu mešavinu, koja je dobivena u pre opisanom procesu, gasi reakciju i omogućava da bilo koje zaostalo titanijumovo jedinjenje može da se lako separira u vodenoj fazi, ostavljajući organsku fazu koja sadrži željeno jedinjenje sa formulom (V) koje rutinski sadrži manje od 5 ppm titanijumovog jedinjenja. Nastalo jedinjenje sa formulom (V) je dobiveno kao mešavina stereoizomernih formi i može da se koristi kao takvo u sledećem koraku sinteze heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.

Već pomenuti proces započinjući sa 2,3-dihidrofuranom obezbeđuje željeno jedinjenje sa formulom (V) u velikom prinosu ili čak u kvantitativnom prinosu i sa dobrom kvalitetom koristeći reagense koji su lako dostupni iz komercijalnih izvora i reakcione uslove koji mogu da se koriste na industrijskoj skali.

Termin "alkil" sam za sebe ili kombinovan sa bilo kojim drugim terminom označava, osim ako nije drugačije navedeno, ravno-lančane ili razgranate zasićene alifatske ugljovodoničke radikale ili, u slučaju kada je prisutno najmanje tri atoma ugljenika, cikličke zasićene alifatske ugljovodoničke radikale koji sadrže 1 do 10 atoma ugljenika, preferirano 1 do 8 atoma ugljenika, bolje 1 do 6 atoma ugljenika ili čak još bolje 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju, ali time nisu ograničeni, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, izo-pentil, n-heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.

Termin "aril" sam za sebe ili kombinovan sa bilo kojim drugim terminom se odnosi na neki karbociklički aromatski ostatak i uključuje monocikličke, bicikličke i druge policikličke radikale. Primeri arilnih radikala uključuju, ali time nisu ograničeni, fenilne i naftilne radikale.

Termin "halogen" se odnosi na atom fluora, hlora, broma ili joda.

Termin "stereoizomerne forme" kao šta se ovde koristi definiše sva moguća jedinjenja koja mogu da se formiraju od istih atoma vezanih istom sekvencom veza, ali koja imaju različite tri-dimenzionalne strukture koje nisu međusobno izmenjive, a koje jedinjenje iz ovoga pronalaska može da poseduje. Osim ako nije drugačije navedeno, hemijska oznaka jedinjenja obuhvata mešavinu svih mogućih stereohemijskih izomernih formi koje pomenuto jedinjenje može da poseduje. Pomenute mešavine mogu da sadrže sve dijastereomere i/ili enantiomere bazične molekularne strukture pomenutog jedinjenja. Osim kada je specifikovano, sve stereoizomerne forme jedinjenja koja su obuhvaćene sa ovim pronalaskom, u čistoj formi ili u mešavini, trebaju da budu pokrivene okvirima ovog pronalaska.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja koje su ovde pomenute, kao na primer kada je tačno određena stereoizomerna forma specifikovana, su definisane kao izomeri koji su značajno oslobođeni od druge enantiomerne ili dijastereomerne forme iste bazične molekularne strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijara. Posebno, termin 'stereoizomerno čist' obuhvata jedinjenja ili intermedijare koji imaju neki stereoizomerni višak od najmanje 80% (kao na primer, minimum 90% jednog izomera i maksimum 10% drugog mogućeg izomera) pa sve do stereoizomernog viška od 100% (kao, 100% jednog izomera i ništa od drugog), a bolje jedinjenja koja imaju stereoizomerni višak od 90% pa do 100%, a čak i još bolje jedinjenja koja imaju stereoizomerni višak od 94% pa do 100% i najbolje jedinjenja sa stereoizomernim viškom od 97% pa do 100%.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja koja su vode pomenuta mogu da se dobiju uz pomoć primene procedura koje su poznate stanju tehnike. Na primer, enantiomeri mogu da se separiraju jedan od drugoga uz pomoć selektivnog kristalizovanja njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama. Alternativno, enantiomeri mogu da se separiraju uz pomoć hromatografskih tehnika koji koriste hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijske izomerne forme mogu takođe da se deriviraju iz odgovarajućih čistih stereohemijskih izomernih formi odgovarajućih startnih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereoselektivno. Preferirano, ako je poželjan neki specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje će da bude sintetizovano uz pomoć stereoselektivnih metoda preparacije. Ovi metodi će da koriste enantiomerno čiste startne materijale.

Nastalo jedinjenje sa formulom (V), koje je dobiveno u pre pomenutom procesu, može da se koristi u sledećem koraku sinteze heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol bez potrebe da se separiraju ili izoluju njegovi stereoizomeri.

Već pomenuta jedinjenja sa formulom (V), isključujući ona jedinjenja u kojima R1 je metil ili etil, a R2 je metil, su nova jedinjenja i prema tome, kao dodatna karakteristika ovoga pronalaska, mi obezbeđujemo jedinjenja sa formulom (Va):

i njihove stereoizomerne forme i racemičke smese, u kojima R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil, pod uslovom da kada R2 je metil, R1 nije metil ili etil. R1 je preferirano neka C1-4 alkilna grupa poput propila, a posebno izo-propila, ili neka fenilC1-4 alkilna grupa, a posebno neka benzilna grupa. R2 je preferirano neka C1-4alkilna grupa poput etila ili propila, a posebno izo-propil, ili neka fenil-C1-4alkilna grupa poput benzila. Jedinjenja sa formulom (V) u kojima R1 je etil ili metil, a R2 je metil su razotkrivena od autora Ghosh et al u Tetrahedron Letters 40 (1999) 1083-1086 na koji se dokumenat ovaj tekst već pozivao.

Jedinjenja sa formulom (V) su tako korisna kao intermedijari u preparaciji jedinjenja sa formulom (I). Posebno korisno jedinjenje sa formulom (V) je etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat.

U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, mi obezbeđujemo proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (VI) koji obuhvata redukovanje jedinjenja sa formulom (V) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (VI):

Redukcija jedinjenja sa formulom (V) se opšte uzeto provodi uz pomoć hidridnog agensa za redukovanje poput nekog alkalno metalnog borohidrida kao litijum borohidrid, natrijum borohidrid, kalijum borohidrid, natrijum acetoksiborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid, nekog aluminijum hidridnog agensa za redukovanje kao litijum aluminijum hidrid, DibalH (di-izobutil aluminijum hidrid) ili aluminijum hidrid ili cink borohidrid. Alternativno, redukcija može da se ostvari uz pomoć katalitičke hidrogenacije. Hidrogenacija može da se provede uz pomoć heterogenog katalizatora poput nekog aktivisanog nikal-katalizatora, na primer katalizatora koji je komercijalno dostupan iz Degussa pod oznakom B 111W, aktivisanog nikal-katalizatora koji je natopljen sa molibdenom ili hrom/gvožđe, na primer katalizator koji je komercijalno dostupan iz Degussa pod oznakom BK 113W, ili aktivisanog bakar-katalizatora, na primer katalizator koji je komercijalno dostupan iz Degussa pod oznakom B3113. Hidrogenacija može takođe da se provede uz pomoć homogenog katalizatora poput rutenijuma u skladu sa procedurom od autora Milstein, ACIE 2006, 45, 1113. Redukovanje može takođe da se provede uz pomoć hidrosililacije, na primer koristeći polimetilhidrosiloksan (PMHS) ili trietilsilan, na primer kombinovan sa Zn (II) katalizatorom (Mimoun, J. Org. Chem., 1999, 64, 2582-2589), rutenijum-katalizatorom (Fuchikami et al, Tetrahedron Letters, 42 (2001), 2149-2151), tetrabutilamonijum fluoridom (TBAF ili Triton B) (Lawrence et al, Synlet, 1997, 989-991), kalijum fluoridom ili cezijum fluoridom (Coriu et al, Synthesis, 1982, 981 i 1981, 558) ili sa nekim titanijum (IV) katalizatorom (Buchwald et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7884-7890).

Natrijum borohidrid je posebno preferiran kao agens za redukovanje. Redukcija se opšte uzeto provodi u organskom rastvaraču koji je prikladno polarni rastvarač poput etanola ili tetrahidrofurana. Kada se koristi borohidridni agens za redukovanje, nakon kompletovanja redukcije poželjno je da se reakcija ugasi sa jedinjenjem za kompleksiranje sa ciljem da se veže zaostatak boronskog jedinjenja u reakcionoj mešavini i da se izbegnu nus-reakcije i formiranje neželjenih nus-produkata. Mi smo pronašli da tretman reakcione mešavine sa dietanolaminom, na primer u formi njegovog hidrohlorida, kao agens za gašenje obezbeđuje posebno dobre rezultate u smislu čistoće željenog finalnog produkta. Alternativno, amonijum hlorid može da se koristi sa ciljem da se gasi reakcija. Nastalo jedinjenje sa formulom (VI) se dobija kao mešavina stereoizomernih formi i može da se koristi kao takvo u sledećem koraku u sintezi heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.

Već pomenuta jedinjenja sa formulom (VI) su nova jedinjenja i prema tome mi obezbeđujemo, kao dodatnu karakteristiku ovoga pronalaska, jedinjenja sa formulom (VI):

i njihove stereoizomerne forme i racemičke smese,

u kojima R2 je alkil ili arilalkil, a preferirano neka C1-4alkilna grupa poput metila, etila ili propila, a posebno izo-propil, ili neka fenilC1-4alkilna grupa poput benzila.

Jedno posebno preferirano novo jedinjenje sa formulom (VI) je 1-(2-izo-propoksitetrahidro-3-furanil)-1,2-etandiol.

Jedinjenja sa formulom (VI) su tako korisna kao intermedijari u sintezi jedinjenja sa formulama (I) i (Ia).

U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, mi obezbeđujemo proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (I) koji obuhvata ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I):

u kojem R2 je preferirano neka C1-4alkilna grupa poput metila, etila ili propila, a posebno izo-propil, ili neka fenilC1-4alkilna grupa poput benzila.

Ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) može da se provede, na primer uz pomoć tretmana sa nekom kiselinom, opšte uzeto, jakom protičkom kiselinom poput hlorovodonične kiseline, p-toluensulfoničke kiseline, metansulfoničke kiseline, kamfosulfoničke kiseline, amberlist ostatka, TFA, p-bromobenzensulfoničke kiseline ili sirćetne kiseline. Reakcija se opšte uzeto provodi u organskom rastvaraču, na primer u nekom polarnom rastvaraču poput tetrahidrofurana, dihlorometana, etil acetata, etanola, metanola ili acetona, prikladno na temperaturi od -20° C do 50° C. Kada se koristi tetrahidrofuran, preferirana temperatura je među 40° C i 50° C, preferirano 45° C. Baza poput trietilamina ili piridina se kasnije dodaje da se neutrališe reakciona mešavina i terminira sama reakcija. Proces rezultuje u mešavinu dva dijastereoizomera sa formulom (I), imeno, endo dijastereoizomer koji obuhvata 3R, 3aS, 6aR i 3S, 3aR, 6aS enantiomere i egzo dijastereoizomer koji obuhvata 3S, 3aS, 6aR i 3R,3aR,6aS enantiomere o kojima je pre bilo reči. Dva dijastereoizomera mogu lako da se separiraju na konvencionalan način, na primer uz pomoć hromatografije na silika gelu koristeći mešavinu petroleum etar/etil acetat (1/9) kao eluent.

Nakon separacije pre pomenutih dijastereoizomera, endo dijastereoizomer može da direktno bude korišćen u preparaciji inhibitora proteaze u kojima je ovaj stereoizomerni ostatak potreban, ako je to poželjno, nakon separacije u svoje konstituentne enantiomere na konvencionalan način, na primer u skladu sa metodom koji je opisan od strane autora Ghosh et al u Tetrahedron Letters, Vol 36, No. 4, 505-508, 1995 ili u dokumentu WO 02/060905, uz pomoć acilovanja sa, na primer, nekim kiselim hloridom ili anhidridom, konvencionalno u nekom aprotičkom rastvaraču poput tetrahidrofurana ili dihlorometana i u prisustvu baze poput natrijum karbonata ili trietilamina. Nastala mešavina estera je tada reagovana sa odgovarajućim encimom esteraze poput lipaze Ps30 u uslovima koji dozvoljavaju reakcija sa predominantno jednim od racemičkih estera, a sa ciljem da se obezbedi mešavina nekog alkohola od predominantno jednog enantiomera, a preostao ester, koji nije reagovao, se konzistentno sastoji predominantno od drugog enantiomera. Mešavina alkohola i estera tada može da bude separirana na konvencionalan način, na primer preko hromatografije na silika gelu. Enantiomerni ester, koji nije reagovao, može da bude konvertovan u odgovarajući alkohol, na primer preko reakcije sa metillitijumom u tetrahidrofuranu.

Ako je to poželjno, egzo dijastereoizomer može da bude konvertovan u endo dijastereoizomer na konvencionalan način, na primer kao šta je opisano od autora Ghosh et al u J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829, uz pomoć oksidacije/redukcije šta uključuje formiranje intermedijara nekog ketona sa formulom (I'):

Tako, u skladu sa pomenutim metodom od autora Ghosh et al, egzo dijastereoizomer se oksidira u keton sa formulom (I') uz pomoć tetrapropilamonijum perhutenata (TPAP) i 4-metilmorfolino-N-oksida (NMO), a nastao keton se redukuje, na primer sa nekim hidridnim agensom za redukovanje poput natrijum borohidrida u nekom organskom rastvaraču, na primer nekom polarnom rastvaraču poput etanola sa ciljem da se dobije odgovarajući endo dijastereoizomer. Alternativno, pomenuta oksidacija može da se provede sa NaOCl/ 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksidom (TEMPO).

Treba da se razume da pomenuta procedura oksidacije i redukcije može takođe da se provede započinjući sa mešavinom endo i egzo formi čime se izbegava potreba da se provede prethodna separacija dijastereoizomera.

U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, mi smo obezbedili proces za preparaciju heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol koji obuhvata sledeće faze:

a) reagovanje 2,3-dihidrofurana sa formulom (II) sa nekim glioksilatnim derivatom sa formulom (III) u prisustvu neke titanijumove soli sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n gde n je 0, 1, 2 ili 3, a R je alkil ili arilalkil, a nakon toga sledi reagovanje nastalog reakcionog produkta sa nekim alkoholom sa formulom (IV) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (V):

gde R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil; i

b) redukovanje nastalog jedinjenja sa formulom (V) sa ciljem da se formira neko jedinjenje sa formulom (VI):

i

c) ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I):

i ako je poželjno, nakon toga, (i) podvrgavanje nastalog jedinjenja sa formulom (I) procesu separacije sa ciljem da se izoluje (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol sa formulom (Ia):

i/ili

(ii) oksidiranje nastalog jedinjenja sa formulom (I) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I'):

i nakon toga redukovanje pomenutog jedinjenja sa formulom (I') u neko jedinjenje sa formulom endo (I).

Jedinjenja sa formulom (I) i (Ia) su posebno korisna u preparaciji lekova. U skladu sa preferiranom izvedbom, sadašnja jedinjenja sa formulom (I) i (Ia) se koriste kao prekursori u preparaciji anti-viralnih lekova, a posebno anti-HIV lekova, a bolje inhibitora HIV proteaze.

Jedinjenja sa formulom (I) i (Ia) i svi njihovi intermedijari koji dovode do formiranje pomenutih jedinjenja su posebno interesantni za pripremu inhibitora HIV proteaze kao šta je već razotkriveno od strane autora Ghosh et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690 i u dokumentima WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 i EP 0 715 618, a posebno za pripremu sledećih inhibitora HIV proteaze:

(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-karbamičke kiseline, a naime darunavir koji je već ovde bio pomenut (inhibitor 1 HIV proteaze);

(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester [(1S,2R)-2-hidroksi-3-[[(4-metoksifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-karbamičke kiseline (inhibitor 2 HIV proteaze); i

(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-karbamičke kiseline (inhibitor 3 HIV proteaze), ili bilo koja njihova farmaceutski prihvatljiva adicijska so.

Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na inhibitore 1, 2 i 3 HIV proteaze ili na bilo koju njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek, koji su dobiveni uz pomoć korišćenja jedinjenja sa formulom (I) koje je pripremljeno u skladu sa ovim pronalaskom tokom hemijske sinteze pomenutih inhibitora HIV proteaze. Takva hemijska sinteza je razotkrivena u literaturi, na primer u već pomenutim patentnim ili literaturnim referencama.

Jedinjenje sa formulama (Ia) od pre može da se, nakon formiranja aktivisanog derivata, koristi u sintezi inhibitora 1 proteaze, naime darunavira sa formulom (A) od pre, kao šta je opisano, na primer u dokumentu WO2005/063770 uz pomoć sledećeg metoda, a koji obuhvata:

(i) uvođenje neke izobutilamino grupe u jedinjenje sa formulom (1)

gde

PG predstavlja neku amino-zaštitnu grupu;

R1 je vodonik ili C1-6alkil;

(ii) uvođenje neke p-nitrofenilsulfonilne grupe u jedinjenje koje nastaje u koraku (i);

(iii) redukovanje nitro ostatka jedinjenja koje nastaje u koraku (ii);

(iv) otklanjanje zaštite sa jedinjenja koje nastaje u koraku (iii); i

(v) spajanje jedinjenja koje nastaje u koraku (iv) sa nekim (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il derivatom, a sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (A) od pre.

U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na proces za pripremu jedinjenja sa formulom (A), naznačen time, da pomenuti proces obuhvata sledeće korake: uvođenje neke izobutilamino grupe u jedinjenje sa formulom (1');

sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (2');

uvođenje neke p-nitrofenilsulfonilne grupe u jedinjenje sa formulom (2') sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (3');

redukovanje nitro ostatka iz jedinjenja sa formulom (3') sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (4');

otklanjanje zaštite sa jedinjenja sa formulom (4') sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (5);

spajanje jedinjenja sa formulom (5) sa nekim (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il derivatom sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (A).

Jedinjenje sa formulom (1)

Jedinjenje sa formulom (1) je

gde

PG predstavlja neku amino-zaštitnu grupu;

R1 je vodonik ili C1-6alkil.

Preferirano, jedinjenje sa formulom (1) je neko jedinjenje sa formulom (1') kao šta je prikazano ispod gde PG je neki tert-butiloksikarbonil ili "Boc", a R1 je vodonik. Jedinjenja sa formulom (1) i (1') su komercijalno dostupna i mogu da se pripreme na nekoliko načina koji su poznati iz literature, na primer kao šta je opisano u dokumentu WO95/06030 (Searle & Co.), kao šta je opisano od strane Kaneka Corporation u dokumentima EP0754669, EP1029856 i EP1067125 i kao šta je razotkriveno od strane Ajinomoto KK u dokumentima EP1081133 i EP1215209.

Jedinjenje sa formulom (2)

Jedinjenje sa formulom (1) se podvrgava aminaciji na epoksidu sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (2).

Termin "aminacija" koji se ovde koristi se donosi na proces u kojem neki primarni amin, izobutilamin, je uveden u organski molekul sa formulom (1). Aminacija jedinjenja sa formulom (1) može da se postigne na nekoliko načina koji su dostupni u literaturi, na primer kao šta je opisano u dokumentu WO95/06030.

U jednoj preferiranoj izvedbi, jedinjenje sa formulom (1') je reagovano sa izobutilaminom sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (2').

Aminacija epoksida je opisana na primer u martovskom izdanju časopisa Advanced Organic Chemistry 368-69 (3 Iz., 1985) i od strane autora McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973). Prikladno, jedinjenja sa formulom (2) i (2') mogu da se pripreme u skladu sa procedurom koja je opisana u dokumentu WO97/18205.

Agens za aminaciju, izobutilamin, može da funkcioniše i kao rastvarač, u kojem slučaju, treba da se doda višak izobutilamina. U drugim izvedbama, aminacioni proces se provodi u prisutnosti jednog ili više rastvarača koji su različiti od izobutilamina. U preferiranoj izvedbi, pomenuti rastvarači se koriste tokom dorade jedinjenja sa formulama (2) i (2').

U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, aminaciona reakcija se provodi u prisustvu oko 15 ekvivalenata izobutilamina, koristeći toluen kao rastvarač uz grejanje do refluksa na oko 79° C.

Jedinjenja sa formulom (3)

Jedinjenje sa formulom (3) se priprema uz pomoć uvođenja sulfonilnog ostatka, p-nitrobenzen-SO2, u intermedijar sa formulom (2).

Tako, u preferiranoj izvedbi, jedinjenje sa formulom (3') može da se pripremi uz pomoć sulfonilovanja jedinjenja sa formulom (2').

Kao takva, jedinjenja sa formulom (2) i (2') će da reaguju sa nekim agensom za sulfonilovanje sa ciljem da se transformišu u jedinjenja sa formulom (3) i (3').

Termin "agens za sulfonilovanje" uključuje p-nitrobenzen-sulfonilne derivate, poput p-nitrobenzensulfonilnih haloderivata.

Tretman jedinjenja sa formulom (2) i (2') sa agensom za sulfonilovanje može da se provede u prisutnosti nekog rastvarača u uslovima grejanja, približno među 25° C i 250° C, a preferirano među 70° C i 100° C i uz mešanje. Nakon sulfonilovanja, bilo koji preostao agens za sulfonilovanje ili soli se preferirano, mada ne i obavezno, odstranjuju iz reakcione mešavine. Odstranjivanje može da se provede uz pomoć ponovljenog ispiranja sa vodom, promenom pH, separacijom organskih i vodenih faza, ultrafiltracijom, reversnom osmozom, centrifugovanjem i/ili filtracijom i slično tome.

Jedinjenja sa formulom (4)

Jedinjenja sa formulom (4) i (4') se dobijaju uz pomoć redukovanja nitro ostatka u intermedijarima sa formulom (3) i (3') uz pomoć agensa za redukovanje, a ponekad u atmosferi vodonika.

Agensi za redukovanje koji su prikladni za redukovanje nitro ostataka su metalni reagensi za redukovanje poput boran kompleksi, diboran, natrijum borohidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid-LiCl, aluminijum litijum hidrid ili diizobutilaluminijum hidrid; metali poput gvožđa, cinka, kalaja i slično; i tranzicioni metali poput paladijum-ugljenik, platina oksid, Raney-nikal, rodijum, rutenijum i slično. Kada se primenjuje katalitičko redukovanje, kao izvori vodonika mogu da se koriste amonijum format, natrijum dihidrogen-fosfat i hidrazin.

Jedinjenja sa formulom (5)

Jedinjenja sa formulom (5) se dobijaju uz pomoć otklanjanja zaštite sa intermedijara sa formulom (4) i (4') u konvencionalnim kiselim uslovima. Alternativno, bazni uslovi takođe mogu da se primene.

Otklanjanje amino-zaštitne-grupe može da se postigne uz pomoć uslova koji neće da deluju na ostali deo molekula. Ovi metodi su dobro poznati stanju tehnike i uključuju kiselu hidrolizu, hidrogenolizu i slično, pri čemu se koriste uobičajene kiseline u prikladnim rastvaračima.

Primeri za reagense i metode za otklanjanje zaštite sa amina mogu dodatno da se pronađu u Protective Groups in Organic Synthesis od Theodor W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Kao šta stručnjaci u polju već znaju, izbor amino zaštitne grupe, koja je pomenuta u prethodnom koraku iz pomenutog procesa, će da diktira koji reagensi i koje procedure treba da se koriste tokom odstranjivanja pomenute amino zaštitne grupe.

Preparacija darunavira

(3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol sa formulom (Ia), pripremljen kao šta je opisano pre, se prikladno aktiviše sa nekim agensom za spajanje sa ciljem da se dobije (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il derivat koji je tada karbamoilovan sa nekim jedinjenjem sa formulom (5) sa ciljem da se dobije inhibitor 1 proteaze, naime darunavir.

Primeri za agense za spajanje koji se koriste tokom reakcija karbamoilacije su karbonati poput bi-(4-nitrofenil)karbonat, disukcinimidil karbonat (DSC), karbonil diimidazol (CDI). Drugi agensi za spajanje uključuju hloroformate, poput p-nitrofenilhloroformata, fozgene poput fozgena i trifozgena.

Posebno, kada je (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol reagovan sa disukcinimidil karbonatom, dobije se 1-([[(3R,3aS,6aR)heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloksi]-karbonil]oksi)-2,5-pirolidindion. Pomenuto jedinjenje je preferirani derivat (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il.

Reakcija (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il derivata sa jedinjenjem sa formulom (5) može da se provodi u prisutnosti prikladnih rastvarača, poput tetrahidrofurana, dimetilformamida, acetonitrila, dioksana, dihlorometana ili hloroforma, a ponekad sa bazama, poput trietilamina mada mogu da se koriste i druge kombinacije rastvarača i baza od onih koji su ovde pomenuti. Među rastvaračima, preferirani rastvarači su aprotički rastvarači poput tetrahidrofurana, acetonitrila, dimetilformamida, etil acetata i slično.

Pomenuta reakcija karbamoilacije je prikladno da se provodi na temperaturi među -70° C i 40° C, preferirano među -10° C i 20° C.

Prema tome, u posebno preferiranoj karakteristici ovoga pronalaska mi obezbeđujemo darunavir, naime (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro-[2,3-b]furan-3-il ester [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-karbamičke kiseline sa formulom (A), kada god se sintetiše uz pomoć intermedijara sa formulom (I), a posebno intermedijara sa formulom (Ia) koji je pak pripremljen u skladu sa ovim pronalaskom.

Primeri

Sledeći primeri su namenjeni ilustrovanju ovoga pronalaska. Ovi primeri su predstavljeni da ilustruju pronalazak i ne treba da se smatra da su njegovo ograničenje.

Gasna hromatografija (GC) je provedena pod sledećim uslovima: kolona: 5% fenil-, 95% metil-polisiloksan, L = 25 m; ID = 320 µm; širina filma = 0.52 µm; razdvojeni injektor kod 250° C sa 1/50 omerom; volumen injekcije: 1 µL. Program: 5 min na 50° C, a tada rata od 15° C/min do 240° C tokom 5 min, totalni protok: 3.0 mL/min. Kvalitet reakcionog produkta predstavlja količina takvog produkta u procentima kao šta je determinisano sa Flame Ignition Detection (FID), a nakon toga sa gasnom hromatografijom (GC areal %).

U sledećim Primerima, "DCM" se odnosi na dihlorometan, "AcOEt" se odnosi na etil acetat, THF se odnosi na tetrahidrofuran, a "TEMPO" se odnosi na 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksid.

Komparativni Primer

(A) Etil hidroksi-(2-etoksitetrahidrofuran-3-il)acetat

U mešavinu sveže destilovanog etil glioksalata (40 mmol; 1.000 ekv.; 3.620 mL; 4.084 g) i 2,3-dihidrofurana (44 mmol; 1.100 ekv; 3.338 mL; 3.084 g) u suvom dihlorometanu (100 mL; 1.560 mol; 132.5 g) kap po kap je dodan rastvor titanijum tetrahlorida (44 mmol; 1.100 ekv; 44.00 mL; 59.84 g) u 1M DCM na -78° C, a reakciona mešavina je mešana tokom 1 h. Reakciona mešavina postaje žuta i heterogena. Dodan je etanol (120 mmol; 3.000 ekv; 6.986 mL; 5.528 g) kap po kap u mešavinu koja sada postaje homogena. Ledena banja je odstranjena sa ciljem da se dozvoli reakciji da se ugreje do sobne temperature tokom 1 časa. Dodan je natrijum bikarbonat (100 mL; 103.4 mmol; 104.7 g) polako na sobnoj temperaturi.

Nakon 10 min, reakciona mešavina je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (600 mL; 6.132 mol; 540.2 g). Organski rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije zeleno ulje koje sadrži bele krute delove ( 9.45 g, GC: 14 areal %).

GC: s.t. : 13.4 min.

MS (E.I. 70 eV): 217 (0.5%; M - H); 173 (11%, M - OEt); 155 (59%, 173 - H2O); 145 (21%, M - CO2Et); 71 (100%, 173 - CHOCO2Et).

Iz ove grube mešavine, titanijum determinacija je provedena uz pomoć ICP (Induktivna spojena plazma) metoda: 96 ppm titanijuma.

(B) Pokušaj redukovanja produkta iz (A)

U bocu sa okruglim dnom od 50 mL je dodan etanol (9.6 mL) i natrijum tetrahidroborat (1.1 ekv); 5.46 mmol; 210 mg) na 0° C, a nakon toga je kap po kap dodan etil hidroksi-(2-etoksitetrahidrofuran-3-il)acetat (1.44 g; 4.96 mmol; 1 ekv.) rastvoren u etanolu (5.8 mL) tokom 1 časa. Reakciona mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom vikenda. U reakcionu mešavinu je dodan amonijum hlorid (1.5 ekv; 7.44 mmol; 400 mg) rastvoren u vodi (3.5 mL) kap po kap na 0° C. Reakciona mešavina je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije kafeno kruta materija. Tada je u grubu mešavinu dodan etil acetat (7.7 mL) i sve je ugrejano do 40° C tokom 30 min. Nakon filtracije preko dikalita, homogena mešavina je isparena do suvoće pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije startni materijal.

Primer 1

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

[0082] U boci sa okruglim dnom, etil glioksilat 50 %w/w u toluenu (4.74 g, 23.21 mmol, 1.1 ekv.) je mešan u uslovima smanjenog pritiska na 60° C sve dok sav toluen ne ispari. Tada je dodano 80 mL suvog DCM na sobnoj temperaturi, a nakon toga je dodan TiCl2(OiPr)2 (5 g, 21.1 mmol). Nakon 0.5 časa mešanja na sobnoj temperaturi, dodan je 2,3-dihidrofuran (1.48 g, 21.1 mmol, 1 ekv.; rastvoren u 15 mL) DCM kap po kap tokom 10 min, a mešavina je mešana tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Tada je kap po kap dodan izopropanol (16 mL, 211 mmol, 10 ekv.), a mešavina je mešana tokom noći. Finalno, dodana je bazična vodena mešavina Rochelle-ove soli (20 g u 200 mL vode, 2 g Na2CO3) kap po kap na sobnoj temperaturi i sve je mešano tokom noći. Dva sloja su razdvojena, a organski sloj je osušen sa Na2SO4 i redukovan pod vakumom. Dobiveno ulje (3.45 g, CG: 85 areal %) može da se koristi direktno u sledećem koraku.

Titanijum determinacija : <5 ppm.

MS (E.I. 70 eV) : 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).

MS (C.I., amonijak): (M+H)+: 233.1353 (teoretski: 233.1389); (M+NH4)+: 250.1593 (teoretski: 250.1654)

Primer 2

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

U boci sa okruglim dnom od 1 L, titanijum tetrahlorid (17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g) je rastvoren u dihlorometanu (70 mL; 1.092 mol; 92.75 g) na sobnoj temperaturi. Tada je titanijum tetra(izopropoksid) (17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g) rastvoren u dihlorometanu (70 mL; 1.092 mol; 92.75 g) pa je dodan kap po kap na sobnoj temperaturi. Nakon 1 časa mešanja, etil glioksalat (1.1 ekv; 39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g), oslobođen od toluena i rastvoren u dihlorometanu (8.75 mL; 136.5 mmol; 11.59 g) je dodan kap po kap tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, 2,3-dihidrofuran (2.5 g; 1.000 ekv; 35.67 mmol; 2.70 mL), rastvoren u dihlorometanu (17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g), je dodan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon perioda mešanja od 3 časa, dodan je izopropilni alkohol (10 ekv; 356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g) kap po kap. Nakon 3 časa, mešavina kalijum karbonata (1.75 g; 12.66 mmol) i Rochelle-ove soli (17.5 g; 83.25 mmol), rastvorene u vodi (175 mL; 9.72 mol; 175 g), je dodana u reakcionu mešavinu. Nakon mešanja preko vikenda, dva sloja su razdvojena, a organski sloj je opran sa (2 x 100 mL) vodom (200 mL; 11.10 mol; 200.0 g). Organski rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije željeni produkt (7.48 g; GC: 92 areal %).

Titanijum determinacija:

pre tretmana sa Rochelle-ovom soli: 14.5 %; nakon tretmana sa Rochelle-ovom soli: <5 ppm

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.23 (d, 0.42H, J = 4Hz); 5.20 (d, 0.48H, J = 2Hz); 5.16-5.08 (m, 0.14H); 4.45 (d, 0.42H, J = 4Hz); 4.30-4.15 (m, 3H); 4.11-3.96 (m, 0.8H); 3.96-3.81 (m, 2.85H); 3.54 (bs, 0.4H); 2.97 (bs, 0.60H); 2.60-2.42 (m, 1.1H); 2.28-2.15 (m, 0.49H); 1.97-1.79 (m, 1.79H); 1.30 (t, 3.8H, J= 8Hz); 1.24-1.21 ( m, 0.46H); 1.21-1.16 (m, 3.12H); 1.16-1.12 (m, 3H).

13C NMR (CDCl3, 400 MHz): 174.1; 172.9; 103.9; 102.2; 70.2; 69.6; 69.4; 66.6; 61.9; 61.2; 49.9; 47.0; 25.1; 23.9; 23.7; 21.9; 21.7; 14.2.

Primer 3

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

[0086]

U bocu sa okruglim dnom od 1 L, titanijum tetrahlorid (17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g) je rastvoren u dihlorometanu (70 mL; 1.092 mol; 92.75 g) na sobnoj temperaturi. Tada je titanijum tetra(izopropoksid) (17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g), rastvoren u dihlorometanu (70 mL; 1.092 mol; 92.75 g), dodan kap po kap na sobnoj temperaturi. Nakon 1 časa mešanja, etil glioksalat (1.1 ekv; 39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g), oslobođen od toluena i rastvoren u dihlorometanu (8.75 mL; 136.5 mmol; 11.59 g), je dodan kap po kap tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, 2,3-dihidrofuran (2.5 g; 1.000 ekv; 35.67 mmol; 2.70 mL), rastvoren u dihlorometanu (17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g), je dodan tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon perioda mešanja od 3 časa, dodan je izopropilni alkohol (10 ekv; 356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g) kap po kap. Nakon 3 časa, mešavina kalijum karbonata (1.75 g; 12.66 mmol) i dietanolamina (9.5 g; 90.6 mmol), rastvorenog u vodi (175 mL; 9.72 mol; 175 g), je dodana u reakcionu mešavinu. Nakon mešanja tokom vikenda, dva sloja su separirana, a organski sloj je opran sa (2 x 100 mL) vodom (200 mL; 11.10 mol; 200.0 g). Organski rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije željeni produkt (7.0 g; GC: 96 areal %).

Titanijum determinacija:

nakon tretmana sa dietanolaminom: < 5 ppm

Primer 4

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

U bocu sa okruglim dnom koja je sadržavala 400 mL DCM i Ti(OiPr)4 (56.8 g, 0.2 mol), dodan je TiCl4 (22 mL, 0.2 mol) rastvoren u 400 mL DCM kap po kap na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Nakon perioda mešanja od 17 časova, etil glioksilat, oslobođen od toluena (45.2 g, 0.22 mol, 1.1 ekv.) i rastvoren u 50 mL DCM, je dodan kap po kap na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, 2,3-dihidrofuran (14 g, 0.2 mol, 1 ekv.), rastvoren u 100 mL DCM, je dodan kap po kap tokom 30 min, a mešavina je mešana tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Tada je dodan izo-propanol (153 mL, 2 mol, 10 ekv.) kap po kap, a mešavina je mešana tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Finalno, bazična vodena mešavina Rochelle-ove soli (100 g u 1000 mL vode, 10 g K2CO3) je dodana kap po kap, a nastala mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dva sloja su separirana, a organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i isparen pod vakumom. Dobiveno ulje (47.2 g, GC: 87 areal %) može da se direktno koristi u sledećem koraku.

GC: s.t.: 13.7 min.

MS (E.I. 70 eV): 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).

MS (C.I., amonijak): (M+H)+: 233.1353 (teoretski: 233.1389); (M+NH4)+: 250.1593 (teoretski: 250.1654).

Primer 5

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

U bocu sa okruglim dnom u kojoj se nalazi TiCl(OiPr)3 (0.1 mol, 1M u heksanima) i 300 mL DCM, na sobnoj temperaturi je dodan kap pop kap glioksilat, koji je oslobođen od toluena (22.6 g, 0.11 mol, 1.1 ekv.) i koji je rastvoren u 25 mL DCM. Nakon perioda mešanja od 0.5 časa na sobnoj temperaturi, dodan je 2,3-dihidrofuran (7 g, 0.1 mol, 1 ekv.), rastvoren u 50 mL DCM, kap po kap tokom 30 min, a mešavina je mešana tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Tada je dodan izo-propanol (76 mL, 1 mol, 10 ekv.) kap po kap na sobnoj temperaturi, a mešavina je mešana tokom noći. Finalno, dodana je bazna vodena mešavina Rochelle-ove soli (50 g u 500 mL vode, 5 g K2CO3) kap po kap na sobnoj temperaturi i sve je mešano tokom noći. Dva sloja su separirana, organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i isparen pod vakumom. Dobiveno ulje (18.2 g, GC: 85 areal %) može da se direktno koristi u sledećem koraku.

MS (E.I. 70 eV): 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).

MS (C.I., amonijak): (M+H)+: 233.1353 (teoretski: 233.1389); (M+NH4)+: 250.1593 (teoretski: 250.1654).

Primer 6

Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat

U boci sa okruglim dnom u kojoj se nalazilo 400 mL DCM i Ti(OiPr)4 (28.4 g, 0.1 mol,), na sobnoj temperaturi tokom 30 min je dodan kap po kap TiCl4 (11 mL, 0.1 mol) rastvoren u 400 mL DCM. Nakon perioda mešanja od 17 časova, na sobnoj temperaturi tokom 30 min je dodan kap po kap etil glioksilat oslobođen od toluena (90 g, 0.44 mol, 1.1 ekv.) i rastvoren u 150 mL DCM. Nakon 15 min, na sobnoj temperaturi tokom 30 min dodan je kap po kap 2,3-dihidrofuran (28 g, 0.4 mol, 1 ekv.) rastvoren u 150 mL DCM, a sve je mešano tokom 5 časova. Tada je kap po kap na sobnoj temperaturi dodan izo-propanol (306 mL, 4 mol, 10 ekv.), a mešavina je mešana tokom 3 časa. Finalno, bazična vodena mešavina Rochelle-ove soli (100 g u 1000 mL vode, 10 g K2CO3) je dodana kap po kap na sobnoj temperaturi i sve je mešano tokom noći. Dva sloja su separirana, organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i isparen pod vakumom. Dobiveno ulje (81.5 g, GC: 70 areal %) može da se direktno koristi u sledećem koraku.

GC: s.t.: 13.7 min.

MS (E.I. 70 eV): 173 (16%, M - OiPr); 159 (22%, M - CO2Et); 155 (100%, 173 - H2O); 71 (98%, 173 - CHOCO2Et).

MS (C.I., amonijak): (M+H)+: 233.1353 (teoretski: 233.1389); (M+NH4)+: 250.1593 (teoretski: 250.1654).

Primer 7

a) 1-(2-izo-Propoksitetrahidro-3-furanil)-1,2-etandiol

U bocu sa okruglim dnom od 2 L u kojoj se nalazilo 600 mL etanola i NaBH4 (12.55 g, 0.33 mol, 1.1 ekv.) na 0° C, dodan je kap po kap tokom 1 časa na 0° C etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat (70 g, 0.3 mol, 1 ekv.) rastvoren u 400 mL etanola. Mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i sve je mešano tokom 19 časova. Nakon hlađenja do 0° C, tokom 10 min je dodan dietanolamin hidrohlorid (46.7 g, 0.33 mol, 1.1 ekv.) rastvoren u 100 mL vode i sve je mešano tokom 8 časova. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije bistra žuta kruta materija. Nakon razređivanja sa 300 mL etilacetata, heterogena mešavina je filtrirana kroz dikalit. Mešavina je u sledećem koraku korišćena direktno.

b) 1-(2-izo-Propoksitetrahidro-3-furanil)-1,2-etandiol

U bocu sa okruglim dnom u kojoj je etanol (50 mL) i NaBH4 (1.066 g, 28.19 mmol, 1.1 ekv) na 0° C, kap po kap tokom 1 časa na 0° C je dodan etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)-acetat (7.44 g, 25.62 mmol, 1.000 ekv) koji je bio rastvoren u etanolu (30 mL). Mešavina je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i sve je mešano tokom vikenda. Tada je kap po kap u reakcionu mešavinu na 0° C dodan amonijum hlorid (2.056 g, 38.44 mmol, 1.5 ekv) rastvoren u vodi (18 mL).

Reakciona mešavina je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturu, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije kafena kruta materija. Tada je dodan etil acetat (40mL) u grubu mešavinu i sve je grejano na 40° C tokom 30 min. Nakon filtracije kroz dikalit, homogena mešavina je isparena do suvoće pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije željeni produkt (4.39 g,; 19.61 mmol, 0.7655 ekv, 76.55% prinosa).

Mešavine dijastereoizomera:

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.85 (d, J= 8Hz, 0.11H); 5.11-4.86 (m, 2H); 4.3-3.6 (m, 7.7H); 3.8-3.5 (m, 3H); 3.45 (m, 3.7H); 2.49-2.0 (m, 3.4H); 1.95-1.5 (m, 2.34); 1.28 (m, 1.1H); 1.20-1.12 (m, 6H).

13C: NMR (CDCl3; 100 MHz): (glavni šiljak) 109.0; 108.2; 105.8; 105.5; 72.6; 69.6; 69.4; 67.8; 66. 9; 63.3; 63.1; 63.0; 49.0; 48.7; 32.4; 28.9; 27.6; 26.4; 23.6; 21.8; 21.8; 15.2; 14.2.

GC: šiljci različitih izomera @ 5.7 min. 17%; 6.07 min. 8.29%; 6.32 min. 15.7%; 6.7 min. 20.29%; 6.9 min. 11.0%; 10.6 min. 7.6%; 10.8 min. 5%.

Primer 8

Heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol

U boci sa okruglim dnom od 50 mL, 1-(2-izo-propoksitetrahidro-3-furanil)-1,2-etandiol (2.21 g; 8.89 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u tetrahidrofuranu (9 mL). Nakon hlađenja do 0° C, u mešavinu je dodana metansulfonička kiselina (65 mg; 676.33 µmol). Reakciona mešavina je nakon toga grejana do 45° C tokom 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, u mešavinu je dodan trietilamin (0.3 g; 2.96 mmol). Rastvarač je isparen pa je u mešavinu dodan etil acetat (9 mL; 91.98 mmol) na sobnoj temperaturi. Tada je mešavina filtrirana kroz dikalit, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije endo/egzo bi-THF (1.562 g; GC: 71 areal %) u dijastereoizomernom omeru od 15/85 endo/egzo dijstereoizomera.

Dva dijastereoizomera su separirana uz pomoć hromatografije na silika gelu uz eluiranje sa AcOEt/heksan 9/1.

GC: egzo heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: s.t.: 11.36 min.; endo heksahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol: s.t.: 11.57 min..

1H NMR:

egzo heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: 1.67 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 2.31 (bs, 1H); 2.79 (m, 1H); 3.8-3.9 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, J = 10.3 Hz); 4.2 (d, 1H, J = 3.1 Hz); 5.9 (dd, 1H, J = 4.9 Hz).

endo heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol: 1.85 (m, 1H); 1.94 (bs, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 3.6 (dd, 1H, J = 7.1 Hz, J = 9.2 Hz); 3.89 (m, 1H); 3.97(m, 1H); 4.43 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, J = 14.5 Hz); 5.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz).

Primer 9

a) Tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-on

U bocu sa okruglim dnom od 250 mL, NaOCl (6.15 g, 14% w/w) je razređen u 100 mL vode. pH rastvora je podešen do 9.5 uz pomoć 1M vodenog rastvora NaHCO3. U posebnu bocu sa okruglim dnom od 250 mL, heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (1 g, 7.7 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u 15 mL AcOEt na 0° C. Tada je dodan KBr (91 mg, 0.77 mmol, 0.1 ekv.) rastvoren u 1 mL vode, a nakon toga je dodan TEMPO (12 mg, 0.08 mmol, 0.01 ekv.). Finalno je dodana mešavina NaOCl kap po kap. Nakon 15 min mešanja na 0° C, mešavina je ekstrahovana 3 puta sa 100 mL AcOEt. Sakupljeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije 950 mg bele krute materije uz prinos od 96%. Nastao tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-on je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.

Produkt je identifikovan uz pomoć tačne mase: m/z: 128.0473 (teoretska masa: 128.0473).

b) Stereoselektivna preparacija (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol

Opšte uzeto i u skladu sa procedurom koja je opisana od strane Ghosh et al in J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829, tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-on (950 mg, 7.42 mmol, 1 ekv.) je rastvoren na 0° C u 50 mL etanola. U mešavinu je dodan NaBH4 (302.4 mg, 8 mmol, 1.07 ekv.) u jednoj porciji. Nakon perioda od 1 časa mešanja, dodana je dietanolamin hidrohloridna so (3.2 g, 8 mmol, 1.07 ekv.), a mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Heterogena mešavina je filtrirana preko dikalita i oprana sa 20 mL toplog AcOEt. Nakon isparavanja organskih rastvarača pod smanjenim pritiskom se dobija 1500 mg heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol sa kvalitetom od (areal %) 40%; maksimalni prinos: 60%, dijastereoizomerni višak: egzo (3S,3aS,6aR)/endo (3R,3aS,6aR) :

Claims (16)

1.Proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (V), naznačen time, da obuhvata reagovanje 2,3-dihidrofurana sa formulom (II) sa nekim derivatom glioksilata sa formulom (III) u prisutnosti titanijumove soli sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n gde Hal je neki halogenski radikal, n je 0, 1, 2 ili 3, a R je alkil ili arilalkil, a nakon toga reagovanje nastalog reakcionog produkta sa nekim alkoholom sa formulom (IV) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (V): gde R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil.

2.Proces u skladu sa zahtevom 1, naznačen time, da je u pomenutom procesu titanijumova so neko jedinjenje sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n gde n je 1, 2 ili 3.

3.Proces u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2, naznačen time, da R1 je C1-4 alkil.

4.Proces u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, da R2 je C1-4 alkil.

5.Proces u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, da 2,3-dihidrofuran sa formulom (II) reaguje sa derivatom glioksilata sa formulom (III) u prisutnosti titanijumove soli, a tako nastao reakcioni produkt je reagovan sa alkoholom sa formulom (IV) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (V).

6.Proces u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, da je nastala reakciona mešavina, koja sadrži jedinjenje sa formulom (V), tretirana sa Rochelle-ovom soli sa ciljem da se odstrani rezidualno titanijumovo jedinjenje.

7.Proces u skladu sa zahtevom 6, naznačen time, da se tretman sa Rochelle-ovom soli odvija u nekom alkalnom medijumu.

8.Jedinjenje, naznačeno time, da je predstavljeno sa formulom (Va): i njegove stereoizomerne forme i racemičke mešavine, gde R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil, pod uslovom da kada R2 je metil, R1 nije metil ili etil.

9.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 8, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je Etil hidroksi-(2-izopropoksitetrahidro-3-furanil)acetat.

10.Proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (VI), naznačen time, da obuhvata redukovanje jedinjenja sa formulom (V) sa ciljem da se formira jedinjenje sa formulom (VI): gde R1 i R2 su kao šta je definisano u zahtevu 1.

11.Proces u skladu sa zahtevom 10, naznačen time, da se u pomenutom procesu redukcija odvija uz pomoć borohidridnog agensa za redukovanje.

12.Jedinjenje, naznačeno time, da je predstavljeno sa formulom (VI): gde R2 je kao šta je definisano u zahtevu 1.

13.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, naznačeno time, da pomenuto jedinjenje je 1-(2-izo-propoksitetrahidro-3-furanil)-1,2-etandiol.

14.Proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (I), naznačen time, da obuhvata ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) sa ciljem da se formira jedinjenje sa formulom (I):

15.Proces u skladu sa zahtevom 14, naznačen time, da se u pomenutom procesu ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) provodi uz pomoć tretmana sa jakom protičkom kiselinom.

16.Proces za preparaciju heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol sa formulom (I), naznačen time, da obuhvata sledeće faze: a)reagovanje 2,3-dihidrofurana sa formulom (II) sa nekim derivatom glioksilata sa formulom (III) u prisutnosti neke titanijumove soli sa formulom Ti(Hal)n(OR)4-n gde n je 0, 1, 2 ili 3, a R je alkil ili arilalkil, a nakon toga reagovanje tako nastalog reakcionog produkta sa nekim alkoholom sa formulom (IV) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (V): gde R1 je alkil ili arilalkil, a R2 je alkil ili arilalkil; i b)redukovanje nastalog jedinjenja sa formulom (V) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (VI): i c)ciklizovanje jedinjenja sa formulom (VI) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I): i, ako je poželjno, nakon toga sledi (i) podvrgavanje tako nastalog jedinjenja sa formulom (I) hiralnoj separaciji sa ciljem da se izoluje (3R,3aS,6aR) heksahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol sa formulom (Ia): i/ili (ii) oksidiranje tako nastalog jedinjenja sa formulom (I) sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I'): i nakon toga redukovanje pomenutog jedinjenja sa formulom (I') u jedinjenje sa formulom (Ia).