JP2007530638A - (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ジアステレオマー的に高純度の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オール(6)を製造する方法ばかりでなく前記方法で用いるに適した新規な中間体である(3aR,4S,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オン(4)にも関する。より詳細には、本発明は、ジアステレオマー的に高純度の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オールの立体選択的製造方法ばかりでなく(3aR,4S,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オンを結晶化させる方法および(3aR,4R,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オンにエピマー化を起こさせて(3aR,4S,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オンを生じさせる方法にも関する。
Description
る経路が記述されており、そのような経路には、燐イリドを用いるウィッティヒ(Wittig)反応、ホスホネートを塩基の存在下で用いるHorner−Emmons反応、マロネート誘導体を用いるクネベナゲル(Knoevenagel)型縮合反応、または別法としてレフォルマツキー(Reformatsky)試薬、即ち−C(=O)−O−部分の前駆体、例えばシアニドなどを用いる経路が含まれる。そこに開示されている例は特に下記の2経路:クネベナゲル経路およびウィッティヒ経路に焦点が当てられている。
transformation)とも認識される)による単一段階で結晶性アルファエピマーに変化させることができることも驚くべきことに見いだした。このように、本発明は、更に、高純度の(3aR,4S,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オンを単離する目的で結晶化とエピマー化を同時に実施することも提供する。
本発明は、改良を受けさせたウィッティヒ方法を提供しかつジアステレオマー的に高純度の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オールを製造する時に(3aR,4S,6aS)4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オンを中間体として用いること、より詳細には結晶形態で用いることを提供し、これは産業的にスケールアップするに適する。
マー化を同時に実施することも提供する。
本発明は、式(6)
a)式(3)
P1およびP2は、各々独立して、水素またはヒドロキシ保護基であるか、或は一緒になってビシナルジオール保護基を形成していてもよく、
R1は、アルキル、アリールまたはアラルキルである]
で表される化合物に塩基に続いて酸による処理をメタノールの存在下で受けさせる結果として式(4)
b)式(4)で表される中間体に還元剤による還元を受けさせそして分子内環化反応を起こさせることで式(6)で表される化合物を得る、
段階を含んで成る。
a)式(3)
P1およびP2は、この上で定義した通りであり、
R1は、この上で定義した通りである]
で表される化合物に塩基に続いて酸による処理をメタノールの存在下で受けさせる結果として式(4)
b)溶媒を用いて式α−(4)
c)式α−(4)で表される中間体に還元剤による還元を受けさせそして分子内環化反応を起こさせることで式(6)で表される化合物を得る、
段階を含んで成る。
a)式(3)
P1およびP2は、この上で定義した通りであり、
R1は、この上で定義した通りである]
で表される中間体に塩基に続いて酸による処理をメタノールの存在下で受けさせる結果として式(4)
b)酸を用いて式β−(4)で表される中間体にエピマー化を起こさせることで式α−(4)で表される中間体を生じさせ、
d)式α−(4)で表される中間体に適切な還元剤による還元を受けさせそして分子内環化反応を起こさせることで式(6)で表される化合物を得る、
段階を含んで成る。
a)前記式(3)
P1およびP2は、この上で定義した通りであり、
R1は、この上で定義した通りである]
で表される中間体に塩基に続いて酸による処理をメタノールの存在下で受けさせる結果として式(4)
b)溶媒を用いて式α−(4)
c)酸を用いて式β−(4)で表される中間体にエピマー化を上述した結晶化の母液中で起こさせることで式α−(4)で表される中間体を生じさせ、
e)式α−(4)で表される中間体に適切な還元剤による還元を受けさせそして分子内環化反応を起こさせることで式(6)で表される化合物を得る、
段階を含んで成る。
)で表される(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オールを合成する方法も提供し、この方法では、式(1)
で表される中間体またはこれの水和物、半水和物またはこれらの混合物と式(R6O)2P(=O)−CH2−C(=O)OR1
[式中、
R1は、この上で定義した通りであり、
R6は、アルキル、アリールまたはアラルキルである]
で表されるホスホネートを縮合させることで式(2)で表される化合物を得る。
基、または炭素原子が少なくとも3個存在する場合には、環式炭化水素またはこれらの組み合わせを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
式(1)で表される化合物
2に記述されており、2,3−O−イソプロピリデン−R−グリセロアルデヒドの製造がC.R.Schmid他、J.Org.Chem.1991、56、4056−4058に記述されており、そして2,3−O−イソプロピリデン−(R,S)−グリセロアルデヒドの製造がA.Krief他、Tetrahedron Lett.1998、39、1437−1440に記述されている。このように、前記式(1)で表される中間体は購入可能であるか、反応させる前に調製可能であるか、或はインシトゥ(in situ)で生成可能である。好適な態様では、前記化合物を例えば酸化を水溶液またはある程度水性の溶液中で実施することなどでインシトゥ生成させる。前記化合物が水溶液またはある程度の水性の溶液の状態の場合、それは一般にある程度水和物形態または半水和物形態で存在する。
式(2)で表される化合物
R1は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R6は、アルキル、アリールまたはアラルキルである]
で表されるホスホネートを用いる。
にC1−6アルキル、より特別には、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチルおよびペンチルであり、好適には、R1は、メチル、エチルまたはt−ブチルであり、最も好適には、R1はエチルである。
業的方法を簡潔にするに役立つ。
式(3)で表される化合物
はリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、リチウムメトキサイド、カリウムt−ブトキサド、二水酸化カルシウム、二水酸化バリウムおよび水酸化第四級アルキルアンモニウム、DBN(1,3−ジアザビシクロ[3.4.0]ノン−5−エン)、DBU、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、TBAF、TMG、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムまたはこれらの混合物である。好適な塩基はナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、リチウムメトキサイド、TBAF、DBU、TMGまたはこれらの混合物であり、より好適な塩基はナトリウムメトキサイド、リチウムメトキサイド、DBUまたはTMGまたはこれらの混合物であり、最も好適な塩基はナトリウムメトキサイドである。
シン異性体の環化は一般に完全には完了しないからである。式(4’)で表される中間体が有するテトラヒドロフラン環上の炭素原子番号3(C−3)および炭素原子番号4(C−4)の所の置換基がトランス配置を有することでラクトン環の形成[式(4)で表される中間体で観察される如き]が邪魔される。
ールを好適なpH範囲の反応混合物から約0℃から約65℃、好適には約20℃から約45℃の範囲の温度で蒸発させてもよい。そのような条件にすると、大規模にすることで滞留時間が長くなった時でも式(4)で表される化合物が劣化を起こすことはない。有機溶媒を用いた抽出を行う前にメタノールを蒸発させて除去しておくと、抽出の効率が有意に向上することで有機溶媒の消費量が少なくなりかつ生産性が更に向上すると言った利点が得られる。
式α−(4)で表される化合物の結晶化は溶媒、例えば有機溶媒、無機溶媒または水およびこれらの混合物を用いて実施可能である。結晶化で用いるに適した溶媒には、イソプロパノール、t−アミルアルコール、t−ブタノール、酢酸エチル、エタノールおよびメチルイソブチルケトンが含まれる。特にイソプロパノール、t−アミルアルコールおよびt−ブタノールが好適である、と言うのは、それらを用いると高い結晶化収率がもたらされかつ高純度の生成物がもたらされるからである。より好適には、イソプロパノールまたはt−アミルアルコールを用い、最も好適にはイソプロピルアルコールを用いる。
ベータ異性体形態の式(4)で表される化合物のエピマー化を酸、例えば有機もしくは無機酸を用いて好適には水を存在させないでメタノールを存在させて起こさせることで式α−(4)で表される化合物を生じさせることができる。
式α−(4)で表される化合物に還元を受けさせた後に環化反応を起こさせることで式(6)で表される化合物を得る。式α−(4)で表される化合物に還元を受けさせる結果として生じる中間体は式(5)
表される化合物の量を基準にして約1から約1.5当量、好適には約1.1から約1.3当量の範囲にする。
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニル−メチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤1);
[(1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニル−メチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤2);
[(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤3)、またはこれらの薬学的に受け入れられる付加塩のいずれか。
で表されるN保護アミノエポキシドを、相当するクロロケトンから塩基および溶媒系の存在下で生じさせる。前記アミノエポキシドを生じさせる時に用いるに適した溶媒系には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど(これらの混合物を包含)が含まれる。還元を受けさせたクロロケトンから前記エポキシドを生じさせる時に用いるに適した塩基には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキサド、DBUなどが含まれる。
で表されるアミノ保護L−アミノ酸エステルを生じさせることで実施することも可能である。
で表される相当するアルデヒドを生じさせる。このように、前記アルコールのジクロロメタン溶液をジクロロメタン中の塩化オキザリルとDMSOをジクロロメタンに入れることで生じさせた冷(−75から−68℃)溶液に添加した後、35分間撹拌する。
で表される。別法として、ハロアルコールをアミノエポキシドの代わりに用いることも可能である。
で表され得る。そのような中間体はプロテアーゼ阻害剤化合物を調製しようとする時に用いるに有用であり、かつまた、レトロウイルスプロテアーゼの活性のある阻害剤でもある。
果としてもたらされる生成物は式:
以下の実施例は本発明の具体例を示すことを意味する。本実施例は本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
GC(EPC)および25mで膜厚が5μmのCP−Sil 5 CBカラム[部品番号CP7680(Varian)または相当物]を用い、5.1kPaのカラムヘッド圧を用い、分流を40mL/分にしそして注入温度を250℃にした。使用した傾斜は下記であった:初期温度を50℃(5分間)にし、上昇速度を10℃/分にし、最終的温度を250℃(15分間)にした。FID検出器を用いて検出を250℃の温度で実施した。滞留時間は下記の通りであった:クロロベンゼン(内部標準):17.0分、α−(4):24.9分、β−(4):25.5分。
KIO4(530g、2.3モル、2.3当量)とKHCO3(230g、2.3モル、2.3当量)を水(1200g)に入れることで生じさせたスラリーを良好に撹拌しながら、これに、L−5,6−O−イソプロピリデン−グロノ−1,4−ラクトン(218.5g、1モル)を水(135g)とテトラヒドロフラン(1145g)に入れることで生じさせた溶液を32−34℃で3時間かけて滴下した。この反応混合物を32℃で4.5時間撹拌した。GCにより、S−2,3−O−イソプロピリデン−グリセロアルデヒドの含有量が4.38重量%でありかつ更に上昇することもなかったことから、酸化が完了した。この反応混合物を5℃に冷却して、この温度に14時間保持した。固体(主にKIO3で構成)を濾過で除去した後、そのケーキをテトラヒドロフラン(115mL)で洗浄しかつ更にテトラヒドロフラン(215mL)を用いて再びスラリー状にすることを伴わせて洗浄した。その濾液(2975g)からサンプルを取り出して定量的1H NMR(DMSO−d6)で分析することで、前記濾液に入っているS−2,3−O−イソプロピリデン−グリセロアルデヒドの含有量は3.69重量%であることが分かり、このことは、109.6g(0.843モル)およびL−5,6−O−イソプロピリデン−グロノ−1,4−ラクトンを基準にした収率が84%であることに相当していた。
7.26当量)を17−25℃で30分かけて分割して加えた。この反応混合物の最終的pHは11.6であった。この反応混合物を20℃で更に17時間撹拌した。その水相とテトラヒドロフラン相を分離させた後、その水相に660mLのトルエンを用いた抽出を2回受けさせた。そのテトラヒドロフラン相とトルエン相を一緒にして真空下の濃縮(260−25ミリバール、28−56℃の温度)を8時間実施することで明黄色の液体を175.5g得た。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(21.2g、油、94.5重量%の純度、0.1モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を13.0g、0.11モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、DBU(15.2g、0.1モル、1当量)を25分かけて滴下した後、その漏斗をメタノール(1g)で濯いだ。この反応混合物を20℃に加熱して、その温度で17時間撹拌した。その結果として生じた溶液(50g)を等しく2分割し、もう一方の25g部分にはさらなる処理を実施例2Bに記述する如く受けさせた。一方の25g部分を0℃に冷却した後、NaOMe(メタノール中29.6重量%の溶液を10.0g、0.055モル、1.1当量)を0℃で10分かけて滴下し、そしてその漏斗をメタノール(1.6g)で濯いだ。この反応混合物を0℃で50分間撹拌した後、H2SO4(17.9g、96重量%、0.175モル、3.5当量)をメタノール(30.4g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに60分かけて滴下することでクエンチを実施した。その漏斗をメタノール(2x4g)で濯いだ。その結果として得た反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(300mL)と酢酸エチル(100mL)の混合物を0−5℃で撹拌しながらこれに15分かけて滴下することでクエンチを実施した。最終的pHは6.9であった。更に酢酸エチル(50mL)を加えた後、H2SO4(96重量%)を用いてpHを4.2に調整した。相分離を起こさせた後、その水相に酢酸エチル(1x150mL、3x100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下40−50℃で濃縮することでオレンジ色の固体を8.1g得た。定量的1H NMR分析により、その固体は化合物α−(4)とβ−(4)を4.2g(0.026モル)含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が53%であることに相当していた。α−(4):β−(4)の比率は3.1:1であった。
実施例2Aに示したミハエル付加後に得たままのもう一方の25gの溶液を0℃に冷却した後、H2SO4(7.8g、96重量%、0.076モル、1.5当量)をメタノール(13.2g)に入れることで生じさせた溶液を0℃で激しく撹拌しながらこれに40分かけて滴下することでクエンチを実施した。その漏斗をメタノール(7.7g)で濯いだ。その結果として得た反応混合物を0℃で4時間撹拌した後、実施例2Aの手順に従って処理することで固体を得たが、これは、定量的1H NMR分析により、化合物α−(4)とβ−(4)を2.8g(0.0175モル)含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした収率が35%であることに相当していた。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(47.5g、油、84.2重量%の純度、0.2モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を26.0g、0.22モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、TMG(23g、0.2モル、1当量)を20分かけて滴下した後、その漏斗をメタノール(2g)で濯いだ。この反応混合物を20℃に加熱して、その温度で22時間撹拌した。その溶液を0℃に冷却した後、NaOMe(メタノール中29.6重量%の溶液を40.2g、0.22モル、1.1当量)を0℃で15分かけて滴下し、そしてその漏斗をメタノール(6.4g)で濯いだ。この混合物を0℃で更に70分間撹拌した後、H2SO4(71.6g、96重量%、0.7モル、3.5当量)をメタノール(121.6g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに70分かけて滴下することでクエンチを実施した。その漏斗をメタノール(2x15g)で濯いだ。その結果として得た反応混合物を0℃で145分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(1200mL)と酢酸エチル(400mL)の混合物を0℃で撹拌しながらこれに30分かけて滴下することでクエンチを実施した。最終的pHは7.4であった。更に酢酸エチル(200mL)を加えた後、H2SO4(96重量%)を用いてpHを4.2に調整した。相分離を起こさせた後、その水相に酢酸エチル(4x400mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下40−50℃で濃縮することで黄色−オレンジ色の固体を38.5g得たが、これは、定量的1H NMR分析により、α−(4)(12.2g、0.077モル)とβ−(4)(4.6g、0.029モル)を含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が53%でありそしてα−(4):β−(4)の比率が2.7:1であることに相当していた。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(47.5g、84.2重量%の純度、0.2モル)をメタノール(200g)に入れて、これにニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を26.0g、0.22モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。NaOMe(メタノール中30重量%の溶液を40g、0.22モル、1.1当量)を加え、この反応混合物を0℃で18時間撹拌した後、H2SO4(58g、96重量%、0.57モル、2.9当量)をメタノール(140g)に入れることで生じさせた溶液を−3−0℃で激しく撹拌しながらこれに75分かけて滴下することでクエンチを実施した。この反応混合物を0℃で4時間撹拌した後、−30℃に16時間保持した。定量的1H NMR分析により、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にしたα−(4)とβ−(4)の総収率(反応混合物における)は45%でα−(4):β−(4)の比率は2.5:1であった。次に、その反応混合物をNaHCO3(80g)を水(1L)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で撹拌しながらこれに90分かけて滴下することでクエンチを実施した。このクエンチが終了した時点で、NaHCO3(4g)を水(50mL)に入れることで生じさせた溶液を添加することでpHを5−5.5に調整した。相分離を起こさせた後、その水溶液に酢酸エチル(4x500mL)を用いた抽出を受けさせ、そしてその有機相を一緒にして真空下30−40℃で濃縮することで赤色の油を32g得た。定量的1H NMR分析により、前記油はα−(4)とβ−(4)を13.2g(0.084モル)含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が42%でα−(4):β−(4)比が3:1であることに相当していた。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(42.3g、94.5重量%の純度、0.2モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を26.0g、0.22モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、DBU(30.4g、0.2モル、1当量)を20分かけて滴下した後、その漏斗をメタノール(4g)で濯いだ。この反応混合物を20℃に加熱し、その温度で更に16.5時間撹拌した後、0℃に冷却した。次に、NaOMe(メタノール中29.6重量%の溶液を40.4g、0.22モル、1.1当量)を0℃で20分かけて滴下し、そしてその漏斗をメタノール(6.4g)で濯いだ。その結果として生じた溶液を0℃で50分間撹拌した後、H2SO4(71.6g、96重量%、0.7モル、3.5当量)をメタノール(121.6g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに70分かけて滴下することでクエンチを実施した。その漏斗をメタノール(2x16g)で濯ぎ、その反応混合物を0−2℃で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(1.2L)と酢酸エチル(400mL)の混合物を0−9℃で撹拌しながらこれに17分かけて滴下することでクエンチを実施した。最終的pHは7.2であった。その漏斗をメタノール(40ml)で濯いだ後、H2SO4(96重量%)を用いてpHを9℃で4.0に調整した。酢酸エチル(200mL)を滴下しかつ相分離を起こさせた後、その水相に酢酸エチル(600mL、3x400mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下40−50℃で濃縮することで黄色−オレンジ色の半固体を35.9g得たが、これは、定量的1H NMR分析に従い、α−(4)とβ−(4)を16.5g(0.104モル)含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が52%であることに相当していた。α−(4):β−(4)の比率は3.0:1であった。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(47.5g、84.2重量%の純度、0.2モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を26.0g、0.22モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。DBU(30.4g、0.2モル、1当量)を0−20℃で30分かけて滴下した後、その漏斗をメタノール(4g)で濯いだ。この反応混合物を20℃に加熱し、その温度で更に18時間撹拌した後、0℃に冷却した。次に、NaOMe(メタノール中29.6重量%の溶液を40g、0.22モル、1.1当量)を0℃で20分かけて滴下した後、その結果として生じた溶液を0℃で1時間撹拌した。次に、その混合物をH2SO4(72g、96重量%、0.7モル、3.5当量)をメタノール(72g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに3時間かけて滴下することでクエンチを実施した。その反応混合物を0−5℃で更に2時間撹拌した後、KHCO3(99g)を水(200mL)に入れることで生じさせたスラリーを0−5℃で撹拌しながらこれに1時間かけて滴下することでクエンチを実施した。最終的pHは4.1であった。それを20℃に加熱した後、濾過で塩を除去しそして酢酸エチル(500mL)で洗浄した。その濾過の水性母液(454g)に濃縮を真空下35℃で最終重量が272gになるまで受けさせることでメタノールを除去した後、酢酸エチル(6x150mL;最初の部分では前記塩濾過の洗浄液を用い、次に新鮮な洗浄液を使用)で抽出した。その有機相を一緒にして真空下40−50℃で濃縮することで固体を40.4g得たが、これは、GCに従い、α−(4)を14.5gとβ−(4)を3.4g含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が57%でありそしてα−(4):β−(4)の比率が4.3:1であることに相当していた。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(42.3g、94.6重量%の純度、0.2モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を26.0g、0.22モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、DBU(30.4g、0.2モル、1当量)を0−20℃で30分かけて滴下した後、この反応混合物を20℃に加熱して、その温度で更に18時間撹拌した。その結果として得た反応混合物を0℃に冷却した後、NaOMe(メタノール中29.6重量%の溶液を40g、0.22モル、1.1当量)を0℃で滴下した。その結果として生じた溶液を0℃で1時間撹拌した後、H2SO4(72g、96重量%、0.7モル、3.5当量)をメタノール(72g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに1.5時間かけて滴下することでクエンチを実施した。その反応混合物を0−5℃で2時間撹拌した後、NaHCO3(100g)と水(400mL)と酢酸エチル(300mL)のスラリーを0−5℃で撹拌しながらこれに1時間かけて滴下することでクエンチを実施した。NaHCO3(40g)を分割して加えることでpHを3.5以上に保持した。塩を0−5℃の濾過で除去した後、酢酸エチル(300mL)で洗浄した。相分離を起こさせた後、その水相に酢酸エチル(洗浄液を300mL、新鮮な液を3x150mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)を加えた後、その混合物を真空下でもう1回濃縮することで半固体を33.2g得たが、これは、定量的1H NMR分析に従い、α−(4)を13.5gとβ−(4)を4.0g含有しており、このことは、R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が53%でα−(4):β−(4)の比率が3.5:1であることに相当していた。
実施例2Aで得たままのα−(4)とβ−(4)の粗混合物(6.5g)[α−(4)+β−(4)を3.1:1の比率で3.37g含有]をt−ブタノール(16g)に入れて72℃で溶解させた。それを55℃に冷却し、種晶を加えて、25℃になるまで更に冷却すると、結果としてα−(4)が結晶化し、それを濾過で単離し、イソプロパノール(5mL、20℃)で洗浄した後、真空下で乾燥させた。それによってα−(4)(1.85g)を得たが、これは、定量的1H NMR分析に従い、純度が82.9重量%のα−(4)で構成されており、このことは、結晶化の収率([取り出したα−(4)+β−(4)]/[導入したα−(4)+β−(4)])が46%でα−(4):β−(4)の比率が30:1であることに相当する。
α−(4)とβ−(4)の粗混合物(7.25g)[α−(4)+β−(4)を2.9:1の比率で3.44g含有]をt−アミルアルコール(15.7g)に入れて70℃で溶解させた。それを60℃に冷却し、種晶を加えて、40℃になるまで更に冷却したが、結果として結晶化は起こらなかった。種晶を40℃でもう一度加えた後の溶液を更に冷却すると、α−(4)の結晶化が27℃の時に始まった。この混合物を更に冷却して2℃にした後、α−(4)の結晶を濾過で単離し、t−アミルアルコール(7.5mL、20℃)で洗浄した後、真空下で乾燥させた。それによってオフホワイトの生成物を2.35g得たが、これは、定量的1H NMR分析に従い、α−(4)を1.91gとβ−(4)を0.11g含有し、このことは、結晶化の収率([取り出したα−(4)+β−(4)]/[導入したα−(4)+β−(4)])が59%でα−(4):β−(4)の比率が18:1であることに相当する。
明褐色のα−(4)(5.0g、96.6重量%の純度、30.6ミリモル、β−(4)を含有しない)とMeSO3H(0.3g、1.1当量)をメタノール(200mL)に入れることで生じさせた溶液を20℃で92時間撹拌すると結果としてエピマー化が起こってα−(4):β−(4)の比率が3.6:1になった。次に、この反応混合物に濃縮を真空(20ミリバール、45℃)で受けさせることで粘着性の固体を5.2g得た。これをメタノール(50mL)で取り上げた後、真空(20ミリバール、50℃)でもう1回濃縮することで明褐色の乾燥固体を5.1g得たが、これは、定量的1H NMR分析に従い、純度が90重量%のα−(4)を含有していた(4.6g、29ミリモル)。β−(4)は全く検出されなかった。このように、最初のα−(4)のほぼ全部(96%)を回収した。
実施例1で調製したままの175gのE−R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(78重量%の純度、136.5g、0.68モル)にニトロメタン(メタノール中51.7重量%の溶液を88.6g、0.75モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を10℃に冷却した。次に、DBU(103.4g、0.68モル、1当量)を10−21℃で35分かけて滴下した後、その漏斗をメタノール(7g)で濯いだ。撹拌を20℃で18時間行った後、その結果として生じた暗赤色の溶液を0℃に冷却し、そしてNaOMe(メタノール中30重量%の溶液を134.6g、0.748モル、1.1当量)を0℃で35分かけて滴下し、そしてその漏斗をメタノール(10g)で濯いだ。その反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、H2SO4(243g、96重量%、2.38モル、3.5当量)をメタノール(243g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに3時間かけて滴下することでクエンチを実施し、そしてその漏斗をメタノール(2x15g)で濯いだ。この反応混合物を0−2℃で2時間撹拌した後、KHCO3(353g)を水(680mL)に入れることで生じさせたスラリーを0−6℃で撹拌しながらこれに1時間かけて滴下することでクエンチを実施した。このクエンチが終了した時点のpHは7であり、H2SO4(96重量%)を用いて0℃でpHを4.1に調整した。それを20℃に加熱した後、塩を濾過で除去し、そして酢酸エチル(3x375mL)で洗浄した。その洗浄液を後で実施する抽出で用いた。この濾過の母液(1380g)は、GCにより、α−(4)を3.08重量%とβ−(4)を0.82重量%含有[E−R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした総収率が50%でα−(4):β−(4)比が3.75:1であることに相当]しており、それに濃縮を真空下で受けさせることでメタノールを除去した。その結果として得た残留物(760g)に水(80g)を加えた後、H2SO4(96重量%)を用いてpHを4.1に調整した。その結果として得た水溶液に酢酸エチル(700mL、4x500mL)による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下35−40℃で濃縮することで残留物を181g得た。イソプロパノール(2x140gおよび90g)を用いて揮発物を3回一緒に蒸発させることでα−(4)とβ−(4)の粗混合物で構成されている残留物(146g)を得た。
℃)で洗浄した後、真空下で乾燥(35℃で17時間)させることで白色の結晶性生成物を10.1g得たが、これは、GCに従い、α−(4)を96.4重量%とβ−(4)を0.065重量%含有しており、このことはE−R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステルを基準にした全収率が9%でα−(4):β−(4)の比率が>1000:1であることに相当していた。
WO 03/022853の実施例IVの最終段階に記述されている手順に従った。
R−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(399.5g、75.1重量%の純度、1.5モル)にニトロメタン(メタノール中11重量%の溶液を915.0g、1.65モル、1.1当量)を加えた後、この溶液を0℃に冷却した。次に、DBU(233.3g、1.5モル、1当量)を0−5℃で50分かけて滴下し、その反応混合物を20℃に加熱して、その温度で更に16時間撹拌した。その結果として得た反応混合物を0℃に冷却した後、NaOMe(メタノール中15重量%の溶液を594.0g、1.65モル、1.1当量)を0℃で50分かけて滴下した。その結果として生じた溶液を0℃で1時間撹拌した後、H2SO4(368g、96重量%、3.6モル、2.4当量)をメタノール(370g)に入れることで生じさせた溶液を0−5℃で激しく撹拌しながらこれに3時間かけて滴下することでクエンチを実施した。その反応混合物を0−5℃で2時間撹拌した後、KHCO3(457.6g)を水(870mL)に入れることで生じさせたスラリーを0−5℃で撹拌しながらこれに1時間かけて滴下することでクエンチを実施した。KHCO3を分割して加えることでpHを3.5以上に保持した。生じた塩を0−5℃の濾過で除去した後、メタノール(530mL)で洗浄した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮し、そして洗浄することで約1000mlにした後、その水相にトルエン(2x2100mL、3x1050mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして真空下で濃縮することで半固体を202.9g得た。
Claims (27)
- 更に、式α−(4)で表される中間体に還元を受けさせる前に溶媒を用いてそれを結晶化させることを含んで成る請求項1から3のいずれか1項記載の方法。
- 式β−(4)で表される化合物から式α−(4)で表される化合物を生じさせるエピマー化と式α−(4)で表される化合物の結晶化を同時に起こさせることを特徴とする請求項5から6のいずれか1項記載の方法。
- 式β−(4)で表される化合物から式α−(4)で表される化合物を生じさせるエピマー化と式α−(4)で表される化合物の結晶化を酸存在下のメタノール中で前記メタノールを蒸発またはある程度蒸発させることで同時に起こさせることを特徴とする請求項7記載の方法。
- P1とP2が一緒になってジアルキルメチレン基を形成していることを特徴とする請求項3、9、10および11のいずれか1項記載の方法。
- 式(2)で表される化合物から式(3)で表される化合物を生じさせる変換で用いる塩基がDBUまたはTMGまたはこれらの誘導体であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記式(R6O)2P(=O)−CH2−C(=O)OR1で表されるホスホネートがホスホノ酢酸トリエチル(TEPA)であることを特徴とする請求項11記載の方法。
- 式(3)で表される化合物から式(4)で表される化合物を生じさせる変換をナトリウムメトキサイド、リチウムメトキサイド、DBUまたはTMGまたはこれらの混合物の群から選択した塩基を用いて実施することを特徴とする請求項3および9のいずれか1項記載の方法。
- 式(2)で表される化合物から式(4)で表される化合物を生じさせる変換において式(2)で表される化合物から式(3)で表される化合物を生じさせる変換でDBUまたはTMGを塩基として用い、式(3)で表される化合物を単離することなく、式(3)で表される化合物から式(4)で表される化合物を生じさせる変換でナトリウムもしくはリチウムメトキサイドを追加的塩基として用いて実施することを特徴とする請求項10および13のいずれか1項記載の方法。
- 式(3)で表される化合物から式(4)で表される化合物を生じさせる変換で用いる酸が濃硫酸であり、これをメタノール中20から80重量%の溶液として式(2)で表される化合物を基準にして2.5から5当量の量で用いることを特徴とする請求項3、9、15および16のいずれか1項記載の方法。
- 式α−(4)で表される化合物の結晶化をアルコール中で実施することを特徴とする請求項4から8のいずれか1項記載の方法。
- 前記アルコールがイソプロパノール、t−アミルアルコールまたはt−ブタノールである請求項18記載の方法。
- 式β−(4)で表される化合物から式α−(4)で表される化合物を生じさせるエピマー化をメタノール中でMeSO3Hを0.05から1.5当量用いて起こさせることを特徴とする請求項5から8および20のいずれか1項記載の方法。
- 前記エピマー化を40℃から還流温度の範囲の温度で起こさせることを特徴とする請求項5から8および20から21のいずれか1項記載の方法。
- 前記式α−(4)で表される中間体。
- 前記式β−(4)で表される中間体。
- 結晶形態の式α−(4)で表される中間体。
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