CN104557746A - 一种艾氟康唑中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括步骤为：将化合物（5）和乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物（4）；所述化合物（4）经羟基保护得到化合物（3）；所述化合物（3）经还原反应得到化合物（2）；所述化合物（2）经羟基脱保护得到化合物（1）。通过上述方式，本发明的艾氟康唑中间体的合成方法，能提供一种制备艾氟康唑的新工艺路线，该合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大规模的工业化生产。

Description

一种艾氟康唑中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种艾氟康唑中间体的合成方法。
背景技术
艾氟康唑（通用名为Efinaconazole、商品名为Jublia），化学名为(2R,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。艾氟康唑的分子量为762.75，CAS登记号为164650-44-6，结构式为 。艾氟康唑由Dow Pharmaceutical研发得到，于2014年6月6日FDA批准为抗真菌药物，对人和动物的真菌疾病能进行有效治疗，临床上用10%的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。传统上合成艾氟康唑的方法合成步骤多，成本高且收率低，不适合大规模的工业化生产。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种艾氟康唑中间体的合成方法，该方法简单易行且效果好。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括步骤为：将化合物（5）和乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物（4）；所述化合物（4）经羟基保护得到化合物（3）；所述化合物（3）经还原反应得到化合物（2）；所述化合物（2）经羟基脱保护得到化合物（1），反应过程为：
。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（4）的反应中反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，反应温度为20-60℃，化合物（5）和乙醛的摩尔比为1:1～1.5，反应中使用的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或几种，反应催化剂选自以下结构中的一种或者几种，结构为：
，化合物（5）与反应催化剂的摩尔比为100:1～20。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（3）的反应中反应溶剂为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或二者混合物，反应温度为20-30℃，化合物（5）和乙醛的摩尔比为1:1.5，反应中使用的碱为叔丁基醇钾，所述反应催化剂为催化剂2。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（4）的反应中保护基为叔丁基二甲基硅基（TBS）、叔丁基二苯基硅基（TBDPS）、三甲基硅基（TMS）、三乙基硅基（TES）、三异丙基硅基（TIPS）、二乙基异丙基硅基（DEIPS）、四氢吡喃（THP）中的一种或者几种。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（4）的反应中保护基为叔丁基二苯基硅基（TBDPS）。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（2）的反应中还原试剂为氢化锂铝、硼氢化钠、硼烷、催化氢化、硼氢化锂、硼氢化钾三仲丁基硼氢化锂、9-硼二环[3.3.1]壬烷、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、儿萘酚硼烷、氰基硼氢化钠中的一种或者几种。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（2）的反应中还原试剂为硼氢化钠。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（1）的反应中反应试剂为氢氟酸、四丁基氟化胺或二者混合物。
在本发明一个较佳实施例中，得到化合物（1）的反应中反应试剂为四丁基氟化胺。
本发明的有益效果是：本发明的艾氟康唑中间体的合成方法，能提供一种制备艾氟康唑的新工艺路线，该合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
提供一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括步骤为：
（a）化合物（4）的制备
在氮气保护下，在室温条件下往10L圆底四口烧瓶中加入446 g（2 mol）化合物（5）和187 g（0.4 mol）催化剂2于5 L无水二氯甲烷中，缓慢滴加132 g （3 mol）无水乙醛和446 g 4Å分子筛。搅拌半小时后缓慢加入224 g（2 mol）叔丁醇钾，TLC监控反应完成后，反应液用乙酸中和至pH为6.8，过滤，滤饼用1 L乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩得化合物（4）粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷（1/4）两次重结晶得化合物（4）精制品428 g（1.6 mol），收率为80%。HPLC检测纯度：98.5%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.77-4.62 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
ESI+ [M+H]+=268.
（b）化合物（3）的制备
在氮气保护下，在室温条件下往10L圆底四口烧瓶中加入420g（1.57 mol）化合物（4）于5 L无水二氯甲烷中，加入440 g（1.6 mol）叔丁基二苯基氯硅烷和218g（3.2 mol）咪唑，搅拌24h后将反应液加入到2L饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌30min后静置分液，有机相再用2 L氯化氢水溶液（0.1M）洗涤，浓缩有机相得化合物（3）粗品810 g直接用于下步反应。
ESI+ [M+H]+=506.
（c）化合物（2）的制备
在0℃条件下，往10L圆底四口烧瓶中加入810g（1.57mol）化合物（3）粗品于6 L乙醇/水（1:1）混合溶液中，缓慢加入60 g(1.57 mol)硼氢化钠，搅拌5h后反应液缓慢倒入5 L饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min后加入乙酸乙酯萃取（5 L*2次），合并有机相，浓缩得化合物（2）粗品816 g直接用于下步反应。
ESI+ [M+H]+=508.
（d）化合物（1）的制备
在0℃条件下，往10L圆底四口烧瓶中加入816 g(1.57 mol)化合物（2）粗品于5 L四氢呋喃中，缓慢加入1.6 L 四正丁基氟化铵（1M的四氢呋喃溶液），升温至室温后搅拌5h，将反应液加入到5 L饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min后静置分液，水相再用2L四氢呋喃萃取，合并有机相，浓缩得化合物（1）粗品，化合物（1）粗品经异丙醇重结晶得化合物（1）精制品393 g（1.46 mol），三步总共收率为93%。HPLC检测纯度：99.2%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 0.81 (d, J = 11.6 Hz, 3H).
13C NMR (75.5MHz, DMSO-d6) δ 163.2, 160.9, 156.9, 146.7, 143.6, 129.8, 110.8, 103.7, 76.7, 68.1, 55.8, 17.5.
ESI+ [M+H]+=270.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤为：将化合物（5）和乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物（4）；所述化合物（4）经羟基保护得到化合物（3）；所述化合物（3）经还原反应得到化合物（2）；所述化合物（2）经羟基脱保护得到化合物（1），反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4）的反应中反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，反应温度为20-60℃，化合物（5）和乙醛的摩尔比为1:1～1.5，反应中使用的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的一种或几种，反应催化剂选自以下结构中的一种或者几种，结构为：
，化合物（5）与反应催化剂的摩尔比为100:1～20。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（3）的反应中反应溶剂为无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或二者混合物，反应温度为20-30℃，化合物（5）和乙醛的摩尔比为1:1.5，反应中使用的碱为叔丁基醇钾，所述反应催化剂为催化剂2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4）的反应中保护基为叔丁基二甲基硅基（TBS）、叔丁基二苯基硅基（TBDPS）、三甲基硅基（TMS）、三乙基硅基（TES）、三异丙基硅基（TIPS）、二乙基异丙基硅基（DEIPS）、四氢吡喃（THP）中的一种或者几种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（4）的反应中保护基为叔丁基二苯基硅基（TBDPS）。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（2）的反应中还原试剂为氢化锂铝、硼氢化钠、硼烷、催化氢化、硼氢化锂、硼氢化钾三仲丁基硼氢化锂、9-硼二环[3.3.1]壬烷、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、儿萘酚硼烷、氰基硼氢化钠中的一种或者几种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（2）的反应中还原试剂为硼氢化钠。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（1）的反应中反应试剂为氢氟酸、四丁基氟化胺或二者混合物。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，得到化合物（1）的反应中反应试剂为四丁基氟化胺。
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