CN108276381A - 一种艾氟康唑的合成方法 - Google Patents

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徐勤耀
常燕
史敏
张俊杰
王晓龙
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种艾氟康唑的合成方法，以式(1)(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑[(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷和式(2)4‑亚甲基哌啶为原料，乙腈和水混合做溶剂、或水单独做溶剂，在氢氧化锂作碱的条件下，进行开环加成反应得到式(I)艾氟康唑。本发明的合成方法收率高，操作简单，无污染，对环境友好，易于大规模工业化应用。

Description

一种艾氟康唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种艾氟康唑的合成工艺改进，具体涉及一种外用三唑类抗真菌药物的合成工艺，属于医药制备技术领域。
背景技术
艾氟康唑(Efinaconazole)(商品名：Jublia)属于外用型三唑类抗真菌药物，用于灰指甲的治疗，灰指甲是一种发生在人指(趾)甲上的传染性疾病的俗称，由一大类被称作病原真菌的微生物感染引起。采用涂敷的给药方式，无导致系统性不良反应或急性肝损伤的顾虑。FDA已经于2014年06月06日批准艾氟康唑10％的外用溶液上市。艾氟康唑采用涂敷给药方式，大大降低了副作用风险，上市以来就得到广泛应用(陆涛，艾氟康唑的合成研究进展，化工管理，2016(13))。
以往报道的路线中(CN1198156A)大部分以(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(化合物1)和4-亚甲基哌啶(化合物2)为原料，例如1996年专利CN1122598A报道了采用乙醇和水做溶剂，温度85℃得到艾氟康唑，工艺如反应式(c)所示。.2013年CN103080100A采用了基本相同的路径，但使用了不同的反应条件，具体使用等摩尔量的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和LiOH在乙腈中搅拌，之后加入约0.67当量的化合物2，外温100℃的油浴中加热回流14小时，反应结束后，加入乙醇和水析晶，过滤，乙醇/水清洗，干燥，得到产品艾氟康唑。
2014年Keiji Tamura等人在An Enantioselective Synthesis ofthe KeyIntermediate for Triazole Antifungal Agents；Application to the CatalyticAsymmetric Synthesis of Efinaconazole(Jublia)[J].TheJournal of OrganicChemistry,2014,79(7),3272-3278中报道了以上述同样的式(1)化合物和式(2)化合物为原料，用乙醇为溶剂，微波加热的方法得到艾氟康唑。同时该文献报道了采用乙腈为溶剂的方法长时间加热回流的方法，原料始终无法反应完全，没有达到预期的效果。发明人也采用该方法进行了试验，得到了相同的结果，原料始终无法反应完全，产物艾氟康唑收率很低。
发明内容
本发明提出了一种合成艾氟康唑的方法，以式(1)化合物(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷和式(2)化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐为原料，在反应溶剂中，在碱存在的条件下，进行开环加成反应，向反应体系中加入一定比例的水分，可以高收率地得到式(I)艾氟康唑，本发明的合成方法具有成本低、操作简单，无污染、后处理简单、符合绿色化学的要求，收率高，可达85-94％，具有较高的工业化生产的实用价值。
本发明合成艾氟康唑的方法，反应过程如反应式(a)所示：
本发明中，所述碱可以为本领域常见的碱，如氢氧化锂LiOH(尤其是一水合氢氧化锂LiOH.H2O)等获得。本发明中，碱的作用为中和式(2)化合物。
本发明中，所述开环加成反应的温度为80-100℃；优选地，为85-96℃。
本发明中，所述开环加成反应的时间为6-24小时；优选地，为10-15小时。
本发明中，所述式(1)化合物、式(2)化合物、碱的摩尔比为1：1-10：1-10；优选地，为1：5-9：5-9；进一步优选地，为1：1：1、1：2：2、1：4：4。
本发明中，所述式(1)化合物、反应溶剂的质量比为1：4-20；优选地，为1：5-12。
本发明中，所述反应溶剂选自乙腈、水、乙腈和水的混合溶液。
本发明中，所述反应溶剂为水。
本发明中，所述反应溶剂乙腈和水的混合液；其中，乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为1：0.1-0.6，优选地，为1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6。
本发明中，反应溶剂若为乙腈和水的混合溶液时，优选地，水与乙腈同时加入反应体系中。
本发明中，所述方法的收率为85-94％。
本发明中，当采用水为溶剂时，一个具体的实施方式的反应式如下所示：
本发明的有益效果在于，本发明的合成方法以乙腈和水的混合溶液为溶剂，或者单独采用水作为溶剂，可以高收率地合成艾氟康唑；其中，乙腈和水的混合溶液为溶剂时，乙腈作为主要溶剂，水作辅助溶剂。本发明的方法符合绿色化学的要求，成本低无污染，收率高达85-92％，单独水作为溶剂时，收率为85-94％(单独乙腈作溶剂无法完成反应，HPLC检测反应收率仅为20％左右)。本发明方法简单，操作方便，具有较高的工业化生产的实用价值。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
100mL反应瓶中，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(5.3g，39.8mmol)，乙腈(25ml)，水(2.5ml)，LiOH.H2O(1.7g，39.8mmol)，常温搅拌30min，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.0g，39.8mmol)，开始加热，保温80-100℃左右，保温搅拌12h，HPLC检测，停止加热，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中慢慢滴加1M稀盐酸(15ml)，控制温度在15℃以下，滴完搅拌20min,加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分层，水相再用乙酸乙酯(100ml)，萃取一次，分夜。水层中加入碳酸氢钠中和至pH＝9左右，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分夜，水层再加入乙酸乙酯(100ml)萃取一次，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂得艾氟康唑。其中，艾氟康唑的收率为86％。
实施例2
100mL反应瓶中，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(10.6g，79.7mmol)，水(80ml)，LiOH.H2O(3.4g，79.7mmol)，常温搅拌30min，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.0g，39.8mmol)，开始加热，保温80-100℃左右，保温搅拌16h，停止加热，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中慢慢滴加1M稀盐酸(25ml)，控制温度在15℃以下，滴完搅拌20min,加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分层，水相再用乙酸乙酯(100ml)，萃取一次，分夜。水层用碳酸氢钠中和至pH＝9左右，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分夜，水层再加入乙酸乙酯(100ml)萃取一次，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂得艾氟康唑。其中，艾氟康唑的收率为89％。
实施例3
100mL反应瓶中，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(21.3g，160.1mmol)，水(80ml)，LiOH.H2O(6.8g，160.1mmol)，常温搅拌30min，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.0g，39.8mmol)，开始加热，保温80-100℃左右，保温搅拌18h，停止加热，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中慢慢滴加1M稀盐酸(25ml)，控制温度在15℃以下，滴完搅拌20min，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分层，水相再用乙酸乙酯(100ml)，萃取一次，分夜。水层用碳酸氢钠中和至pH＝9左右，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分夜，水层再加入乙酸乙酯(100ml)萃取一次，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂得艾氟康唑。其中，艾氟康唑的收率为92％。
实施例4
100mL反应瓶中，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(21.3g，160.1mmol)，乙腈(25ml)，水(10ml)，LiOH.H2O(6.8g，160.1mmol)，常温搅拌30min，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.0g，39.8mmol)，开始加热，保温80-100℃左右，保温搅拌11h，停止加热，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中慢慢滴加1M稀盐酸(15ml)，控制温度在15℃以下，滴完搅拌20min，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分层，水相再用乙酸乙酯(100ml)，萃取一次，分夜。水层中加入碳酸氢钠中和至pH＝9左右，加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌30min，分夜，水层再加入乙酸乙酯(100ml)萃取一次，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩掉溶剂得艾氟康唑。其中，艾氟康唑的收率为90％。
实施例5
100mL反应瓶中，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(31.9g，239.8mmol)，乙腈(50ml)，LiOH.H2O(10.0g，239.8mmol)，常温搅拌30min，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.0g，39.8mmol)，开始加热，保温80-90℃左右，保温搅拌24h，HPLC检测反应的收率为20％。
实施例6
采用以下不同反应条件时，得到的艾氟康唑的收率如表1所示，其他操作方法同实施例1：
表1不同反应条件对艾氟康唑收率的影响
表1中的当量值eq是指4-亚甲基哌啶盐酸盐相对于(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷的摩尔数。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (9)

1.一种艾氟康唑合成方法，其特征在于，以式(1)化合物(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷和式(2)化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐为原料，在溶剂中，在碱存在的条件下，进行开环加成反应，得到式(I)艾氟康唑，反应过程如反应式(a)所示：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化锂。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述开环加成反应的温度为80-100℃；所述开环加成反应的时间为6-24小时。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)化合物、式(2)化合物、碱的摩尔比为1：1-10：1-10。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)化合物、溶剂的质量比为1：4-20。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、水、或乙腈和水的混合液。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈和水的混合液，所述乙腈和水的混合液中，乙腈与水的体积比为1：0.1-0.6。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为水。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法的收率为85-94％。
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