CN107778283A - 一种艾氟康唑的制备方法和其晶型m - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾氟康唑的制备方法，其新的晶型M，以及晶型M的制备方法。所述艾氟康唑的制备方法包括使4‑亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷在选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的存在下，在溶剂中反应生成艾氟康唑，反应式如下所示，
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种艾氟康唑的制备方法，其新的晶型M，以及晶型M的制备方法。
背景技术
1994年日本科研制药株式会社(WO1994026734)，率先公布了艾氟康唑(化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)的化合物专利。
并介绍了50％KOH溶液游离4-亚甲基哌啶盐酸盐，再与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷在乙醇/水做溶剂，85℃的条件下得到粗品，并通过柱层析纯化得到艾氟康唑产品，合成路线如下：
CN103080100A公开了一种艾氟康唑的制备方法，该方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应，其中反应溶剂可以为乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2-戊酮。
以上两种方法中，WO1994026734专利报道的方法存在收率低，杂质多以及需要柱层析纯化等不足。而CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-
亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-哌啶盐酸盐时，收率却只能达到70％左右，且只是在制备规模为非常小规模的克级时才能获得的收率。此外，该专利方法在后处理时，如果不进行柱层析纯化，则所得产品的纯度只能达到95％左右，为保证产品纯度，还是必须要进行过层析柱纯化，不利于工业放大。
多晶型现象在固体中普遍存在，艾氟康唑分子也可能产生具有不同结晶结构和物理性质的不同晶型，同一分子的不同晶型可通过X射线粉末衍射谱、差示扫描量热分析谱等加以区分。药学上有用的化合物的多晶型的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。
发明内容
本发明的目的是提供一种艾氟康唑的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种艾氟康唑新晶型。
本发明的另一个目的是提供一种艾氟康唑新晶型的制备方法。
本发明提供了一种艾氟康唑的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业化的。所述方法包括如下步骤：4-亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的存在下，在溶剂中反应生成艾氟康唑，反应式如下所示，
其中，
HX为不存在，或者，选自为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；所述HX优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸；所述HX最优选为盐酸；
Y选自卤素；
M选自碱金属或碱土金属中的任意一种，R1选自碳原子为1～5的烷基，n为1或2；
所述的金属醇盐M(OR1)n选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁或叔戊醇镁，优选的为乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁，特别优选的为乙醇镁或叔丁醇镁；
所述的金属卤化物MYn选自碘化锂、溴化锂、氯化锂、碘化镁、溴化镁、氯化镁、氯化钙、溴化钙、氯化锶、溴化锶，优选的为溴化锂、氯化锂、溴化镁或氯化镁，特别优选的为氯化镁；
所述的金属氧化物MnO优选选自氧化锂、氧化镁、氧化钙、氧化锶或氧化钡；进一步优选的为氧化锂或氧化镁。
根据本发明方法，其效果的实现不依赖于特定的4-亚甲基哌啶酸加成盐。在一些实施方式中，所述的4-亚甲基哌啶酸加成盐可选自4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或4-亚甲基哌啶氢碘酸盐中的一种或多种的组合，但是并不限定于这些。所述的4-亚甲基哌啶酸加成盐优选的为4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或4-亚甲基哌啶氢碘酸盐，更优选的可以为4-亚甲基哌啶盐酸盐。
所述溶剂为选自乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇、4-甲基-2-戊酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。优选的，所述溶剂为乙腈或环戊基甲醚。
所述4-亚甲基哌啶或其酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比约为1:1～5:1；优选的，所述4-亚甲基哌啶或其酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比约为1:1～3:1，更优选的，约为1:1～1.5:1。
所述4-亚甲基哌啶或其酸加成盐与选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的投料摩尔比约为1:1～5:1；优选的，所述4-亚甲基哌啶或其酸加成盐与选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的投料摩尔比约为1:1～3:1；更优选的，所述4-亚甲基哌啶或其酸加成盐与选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的投料摩尔比约为1:1～1.5:1。
所述反应在温度0℃～150℃下进行，优选的，所述反应在20～120℃下进行。反应时间通常为1h～48h。反应在任意压力下都可以进行，但是通常在常压下反应。
所述反应结束后，对产物体系进行简单的后处理，不需要进行柱层析分离，即可获得纯度大于等于99％的艾氟康唑产品。
具体地，所述的后处理为将反应液浓缩至干，加入有机溶剂溶解，加水洗涤，分液，干燥后浓缩，得油状物，然后采用醇-水混合溶剂对油状物进行结晶，可得到固体形式的艾氟康唑粗品，重复结晶操作即可得到纯度大于等于99％的艾氟康唑纯品。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种或几种。所述醇-水混合溶剂中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或多种。
CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-哌啶盐酸盐时，收率却只能达到70％左右。而采用本发明方法，当原料为4-亚甲基哌啶盐酸盐时，收率能够达到90％左右。由于4-亚甲基哌啶盐酸盐成本显著低于4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和4-亚甲基哌啶氢碘酸盐，且稳定好更好，使用方便，更有利于工业放大。
另一方面，本发明还提供了一种艾氟康唑的晶型M，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角度2θ为7.7°±0.2°，15.4°±0.2°，16.7°±0.2°和18.9°±0.2°处有特征峰；
优选的，所述艾氟康唑的晶型M的X射线粉末衍射图谱，还在衍射角度2θ为10.0°±0.2°，12.5°±0.2°，20.2°±0.2°，23.2°±0.2°，24.5°±0.2°，和25.3°±0.2°处有特征峰；优选的，所述艾氟康唑的晶型M具有图1所示的X射线粉末衍射图谱；
所述艾氟康唑的晶型M的差示扫描量热分析图谱上在87.83±1℃有最大峰值，更优选的，所述艾氟康唑的晶型M有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
本发明还提供了艾氟康唑的晶型M的制备方法，所述制备方法包括：将艾氟康唑的粗品溶于的醇类溶剂中，冷却至-10～10℃，加入水，得混悬液，从混悬液中分离得到艾氟康唑的晶型M。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或多种；优选的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种。
所述艾氟康唑的粗品与醇类溶剂的重量体积比为1Kg:(0.5～5)L，所述艾氟康唑的粗品与水的重量体积比为1Kg:(0.5～5)L。
所述从混悬液中分离艾氟康唑的晶型M的方法为常规的分离方法，如过滤或离心混悬液，优选为过滤。所述过滤后得到的滤饼还可以用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或多种，优选的，所述洗涤溶剂为水和乙醇体积比为1:1的混合溶剂。
发明人发现：在制备艾氟康唑的晶型M的过程中，加入水时的温度非常关键。当温度高于10℃时，析出的固体为粉末状，不利于过滤和烘料；温度低于-10℃时，固体析出过快，容易成团包夹杂质，不利于纯化。依据本发明的方法制备出的晶型M具有结晶性好，颗粒均匀，容易过滤，容易烘干等优点。
有益效果
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明使4-亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在叔丁醇镁或氯化镁的存在下进行，反应完全，反应条件温和，选择性好，副产物少，收率高，通过简单后处理即可以得到纯度大于99％的艾氟康唑产品；此外采用本发明方法，无论原料采用何种形式的4-亚甲基哌啶酸加成盐，本发明方法的收率均较高。
附图说明
图1为实施例1中艾氟康唑的晶型M的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1中艾氟康唑的晶型M的差示扫描量热分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
本发明之发明人通过深入研究4-亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的反应机理发现，特定的镁盐对于该反应具有非常突出的催化作用，且当镁盐以叔丁醇镁或氯化镁的形式引入时，反应速率快，反应完全，立体选择性好，形成的副产物少。无需柱层析，通过简单的后处理，即可获得纯度高于99％的产品。
本发明的合成路线可表示如下：
其中，HX为不存在，或者选自为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
上述反应可能的机理如下：
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)用Bruker Avance III 300核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱用Finnigan LCQ/DECA和Micromass Ultra Q-TOF(ESI)质谱仪测定；纯度分析使用的液相型号为Waters2489；显色使用的精科WFH-203B三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。
差示热分析(DSC)测试方法
测试仪器型号：DSC Q2000，加热速度：10℃/min，从45℃加热至200℃。
X-射线粉末衍射(XRD)测试方法
测试仪器型号：Bruker D8 advance
测试条件：电压为40kV，电流为40mA，扫描类型：两轴联动；扫描范围：3°～40°；扫描步长：0.02°；扫描速度：0.1秒/步。
TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，叔丁醇镁、乙醇镁、无水氯化镁等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷可参考文献Journal of Organic Chemistry,2014,79(7),3272-3278和专利文献CN103180305A制备，4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐及4-亚甲基哌啶氢碘酸盐参考专利文献CN103080100A和CN1125814C制备。
HPLC测定条件
色谱紫外检测仪：Waters2489
色谱双相泵：Waters1525
色谱柱:Agilent ZorbaxEclipse Plus C18柱(4.6*100mm,3.5μm)
色谱条件:
流动相A：0.01M的磷酸盐缓冲溶液(1.36g磷酸二氢钾和0.5mL 1M的氢氧化钾水溶液，加水稀释至1L)-甲醇(体积比92:8)，pH为5.7
流动相B：乙腈溶液
进样量：20μL，流速：1.0mL/min，柱温:室温，检测波长：210nm。
实施例1
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入碱式的4-亚甲基哌啶(5.8g,59.7mmol)，乙腈80mL，室温搅拌，加入叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(10.18g,59.7mmol)，室温搅拌，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10g，39.8mmol)，氮气保护，回流反应24小时，TLC检测显示反应基本完全。反应液浓缩至干，加入二氯甲烷(100mL)，用水洗两次，每次(50mL)，分层，有机层浓缩至干得到油状物14g。上述油状物用25mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至0～10℃，开始缓慢滴加25mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，烘干，得到粗品。将粗品再用25mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至0～10℃，开始缓慢滴加25mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，54℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体(晶型M)，白色至类白色固体：9.7g，摩尔收率：70％，HPLC纯度：99％。该白色至类白色固体的X-射线粉末衍射图见图1，该白色至类白色固体的差示扫描量热分析图见图2。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.51-7.45(m,1H),6.78-6.68(m,2H),5.44(s,1H),4.82(dd,J＝18.0,12.0Hz,2H),4.61(s,2H),2.90-2.86(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.32(br,2H),2.21-2.17(m,4H),0.92(dd,J＝6.0,3.0Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ162.6,158.6,151.4,146.0,144.4,130.8,124.7,111.4,108.1,104.1,77.7,64.4,55.9,52.4,35.2,7.6.ESI-MS:m/z C18H22F2N4O[M+H]+理论值为349.1，实测值为349.1。
实施例2
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(6.4g，48mmol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(8.6g，48mmol)，乙腈80mL，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.2g，40mmol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(100mL)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物18g。上述油状物用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得灰白色固体：12.0g，收率：86％，HPLC纯度：99.0％。
实施例3
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(8g，60mmol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(10g，60mmol)，乙腈80mL，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10.2g，40mmol)，回流反应20小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(100mL)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物20g。上述油状物用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得灰白色固体：12.3g，收率：89％，HPLC纯度：99.0％。
实施例4
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(10.7g，60mmol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(10g,60mmol)，乙腈80mL，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10g，40mmol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(100mL)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物19g。上述油状物用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得灰白色固体12g，收率：86％，HPLC纯度：99.1％。
实施例5
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶氢碘酸盐(13.5g,60mmol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(10g，60mmol)，乙腈80mL，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10g，40mmol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(100mL)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物19g。上述油状物用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用20mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加20mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得灰白色固体12.1g，收率：87％，HPLC纯度：99.0％。
实施例6
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐((639g，4.78mol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(815g,4.78mol)，乙腈7L，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.98mol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(10L)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物1.5Kg。上述油状物用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色固体：1.27Kg，收率：91％，HPLC纯度：99.0％。
实施例7
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(798g，5.97mol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(1018g，5.97mol)，乙腈7L，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.98mol)，回流反应20小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(10L)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物1.5Kg。上述油状物用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色固体：1.28Kg，收率：92％，HPLC纯度：99.0％。
实施例8
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(1065g，5.97mol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(1018g,5.97mol)，乙腈7L，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.98mol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(10L)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物1.48Kg。上述油状物用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色固体1.23Kg，收率：89％，HPLC纯度：99.1％。
实施例9
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶氢碘酸盐(1343g,5.97mol)，叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(1018g，5.97mol)，乙腈7L，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.98mol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(100mL)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物1.55Kg。上述油状物用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品，用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色固体1.18Kg，收率：85％，HPLC纯度：99.0％。
实施例10
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶(580g,5.97mol)，乙腈7L，室温搅拌；加入无水氯化镁(568g，5.97mol)，室温搅拌；加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.98mol)，氮气保护，回流反应24小时，TLC检测显示反应基本完全。反应液浓缩至干，加入二氯甲烷(10L)，用水洗两次，每次(5L)，分层，有机层浓缩至干得到油状物1.4Kg。上述油状物用2.5L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至0-10℃，开始缓慢滴加2.5L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，烘干，得到粗品。将粗品再用2.5L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至0～10℃，开始缓慢滴加2.5L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，烘干，得到纯品。54℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色至类白色固体：970g，摩尔收率：70％，HPLC纯度：99％。
实施例11
在10L四口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(636g，4.76mol)，乙醇镁(EtO)2Mg(545g，4.76mol)，乙腈7L，然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(1Kg，3.97mol)，回流反应36小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩至干得粗产物，用二氯甲烷(10L)溶解粗产物，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，浓缩至干得到油状物1.6Kg。上述油状物用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，得到粗品。将粗品用2L乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至5～10℃，开始缓慢滴加2L纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤。50℃鼓风干燥得到纯的艾氟康唑晶体，白色固体：1.15Kg，收率：83％，HPLC纯度：99.0％。
对比例1～4
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入碱式的4-亚甲基哌啶(5.8g,59.7mmol)，乙腈80mL，室温搅拌，加入叔丁醇镁(t-BuO)2Mg(10.18g,59.7mmol)，室温搅拌，加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(10g，39.8mmol)，氮气保护，回流反应24小时，TLC检测显示反应基本完全。反应液浓缩至干，加入二氯甲烷(100mL)，用水洗两次，每次(50mL)，分层，有机层浓缩至干得到油状物14g。上述油状物用25mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至X℃，开始缓慢滴加25mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，烘干，得到粗品。将粗品再用25mL乙醇搅拌溶解，用冰浴冷却至X℃，开始缓慢滴加25mL纯化水析出固体，再保温搅拌1小时。过滤，滤饼用10mL乙醇-水混合溶剂(v/v＝1/1)洗涤，54℃鼓风干燥得到艾氟康唑固体。
当X为-20～-10时，得到对比例1的艾氟康唑固体；
当X为-10～-1时，得到对比例2的艾氟康唑固体；
当X为11～15时，得到对比例3的艾氟康唑固体；
当X为16～20时，得到对比例4的艾氟康唑固体。
在不同的温度下得到的艾氟康唑固体的产品性状如表1。
表1对比例1～4和实施例1在不同滴加温度下的产品性状
从表1可以看出，制备晶型M时滴加水的温度非常关键，当温度高于10℃时，析出的固体为粉末状，不利于过滤和烘料；温度低于-10℃时，固体析出过快，容易成团包夹杂质，不利于纯化。
CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-亚甲基哌啶盐酸盐时，收率却只能达到70％左右。为了获得更好的工业应用前景，本发明的发明人进行了反复的试验，从而获得了在醇镁盐或者碱土金属卤化物的存在下，反应完全，反应条件温和，选择性好，副产物少，收率高的结果。采用本发明方法，当原料为4-亚甲基哌啶盐酸盐时，收率能够达到90％左右。此外，由于4-亚甲基哌啶盐酸盐成本显著低于4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和4-亚甲基哌啶氢碘酸盐，且稳定好更好，使用方便，更有利于工业放大。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：4-亚甲基哌啶或其酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在选自金属醇盐M(OR1)n、金属卤化物MYn或金属氧化物MnO中的任一种试剂的存在下，在溶剂中反应生成艾氟康唑，反应式如下所示，
其中，
HX为不存在，或者，选自为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；优选的，所述HX为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸；更优选的，所述HX为盐酸；
Y选自卤素；
M选自碱金属或碱土金属中的任意一种，R1选自碳原子为1～5的烷基，n为1或2。
2.如权利要求1所述的艾氟康唑的制备方法，其特征在于，所述的金属醇盐M(OR1)n选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁或叔戊醇镁；优选的，所述的金属醇盐M(OR1)n选自乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁；更优选的，所述的金属醇盐M(OR1)n为乙醇镁或叔丁醇镁。
3.如权利要求1所述的艾氟康唑的制备方法，其特征在于，所述的金属卤化物MYn选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化钙、溴化钙、氯化锶或溴化锶；优选的，所述金属卤化物MYn为溴化锂、氯化锂、溴化镁或氯化镁；更优选的，所述的金属卤化物MYn为氯化镁。
4.如权利要求1所述的艾氟康唑的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇、4-甲基-2-戊酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合；优选的，所述溶剂为乙腈或环戊基甲醚。
5.一种艾氟康唑的晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱，在衍射角度2θ为7.7。±0.2。，15.4。±0.2。，16.7。±0.2。和18.9。±0.2。处具有特征峰。
6.如权利要求5所述的艾氟康唑的晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱，还在衍射角度2θ为10.0。±0.2。，12.5。±0.2。，20.2。±0.2。，23.2。±0.2。，24.5。±0.2。，和25.3。±0.2。处有特征峰。
7.如权利要求5所述的艾氟康唑的晶型M，其特征在于，其具有附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
8.如权利要求5-7中任一项所述的艾氟康唑的晶型M的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将艾氟康唑的粗品溶于的醇类溶剂中，冷却至-10～10℃，加入水，得混悬液，从混悬液中分离得到艾氟康唑的晶型M。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或多种；优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述艾氟康唑的粗品与醇类溶剂的重量体积比为1Kg:(0.5～5)L，所述艾氟康唑的粗品与水的重量体积比为1Kg:(0.5～5)L。
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