CN113603708A - 一种具有大环骨架结构的新型cdk9抑制剂的制备及其应用 - Google Patents

一种具有大环骨架结构的新型cdk9抑制剂的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有大环骨架结构的新型CDK9抑制剂的制备及其应用，该类化合物可以有效地抑制CDK9蛋白的活性并具有较好的CDK9选择性；本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗肿瘤相关疾病中的应用，包括神经胶质瘤、各类白血病、淋巴癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。

Description

一种具有大环骨架结构的新型CDK9抑制剂的制备及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种大环类CDK9抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
细胞周期依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)是细胞周期调控的关键的蛋白激酶，可有效调节DNA合成和有丝分裂。与相应的伴侣蛋白结合形成复合物是发挥CDK蛋白功能的必要条件。根据其主要功能，可将CDK分为周期性CDK(包括CDK1，CDK2，CDK3，CDK4和CDK6)和转录性CDK(包括CDK7，CDK8，CDK9，CDK11，CDK12 CDK13，CDK19等)。研究表明很多癌症存在“转录成瘾性”，故转录性CDK近来备受关注。其中，CDK9蛋白广泛参与了转录的起始、延伸和终止阶段，特别的是，CDK9可通过磷酸化RNA聚合酶II的CTD端进而有效地促使RNA转录延伸，故CDK9蛋白是调节RNA转录的关键因子，并可以有效调节下游蛋白，包括抗凋亡蛋白MCL-1在内的蛋白水平。多项研究表明，CDK9蛋白的失调出现在多种肿瘤的发生发展中，包括白血病等多种血液瘤，前列腺癌、肺癌等多种实体瘤。2018年，Cell期刊上发表文章指出，CDK9蛋白的抑制可激活被肿瘤抑制的基因，促进抑癌基因的表达和细胞分化。上述研究表明，寻找靶向抑制CDK9的小分子药物可能是一种有效的研发抗肿瘤药物的策略。
目前已有十余个CDK9抑制剂处于临床研究阶段，但其中大部分为非选择性的，进而导致很多难以预料的毒副作用。甚至有部分药物的临床试验因此被终止。由于CDK家族成员的高度同源性，想获得高选择性的CDK9抑制剂有一定困难。但鉴于目前的临床研究情况和进一步深入研究CDK9生物学作用的需求，选择性CDK9抑制剂的开发至关重要。目前已报道的处于临川研究的选择性CDK抑制剂仅有三个，包括拜耳公司的BAY-1143572和BAY-1251152以及阿斯利康公司的AZD4573。由于嗜中性白血球减少症，BAY-1143572的临床试验已经被终止，但导致这一副作用的原因暂没有相关报道。
发明内容
本发明的主要目的是寻找具有高活性，高选择性，且兼具良好成药性质的新型CDK9小分子抑制剂。
一种如通式I所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐型：
Figure BDA0003182269580000021
其中，Ar选自如下基团：
Figure BDA0003182269580000022
X选自氢，氘，卤素，氰基，甲基，三氟甲基；
R1选自如下基团：
Figure BDA0003182269580000023
L选自如下结构：
Figure BDA0003182269580000031
本发明所述的药学上可接受的盐型是指通式I所示的化合物和药学上可接受的酸形成的盐，包括无机酸盐和有机酸盐。其中无机酸盐包括：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、碳酸氢根、硝酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根，氢溴酸或氢碘酸；有机酸包括：马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、琥珀酸、乙酸、对甲苯磺酸、扁桃酸、异丁酸、丙二酸等。
在一些具体的实例中，Ar选自
Figure BDA0003182269580000032
在一些具体的实例中，X为卤素，例如F、Cl、Br、I；在一种更为具体的实例中，X为F。
在一些具体的实例中，L选自：
Figure BDA0003182269580000033
在一些具体的实例中，本发明提供如下任一所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003182269580000034
Figure BDA0003182269580000041
Figure BDA0003182269580000051
Figure BDA0003182269580000061
Figure BDA0003182269580000071
Figure BDA0003182269580000081
Figure BDA0003182269580000091
Figure BDA0003182269580000101
Figure BDA0003182269580000111
本发明还公开一种合成方法，本发明所述的大部分化合物均可通过以下合成方法快速获得：
Figure BDA0003182269580000121
其中，Ar、X、R1、L定义如前所述。
本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述的化合物，或其药学上可接受的盐型或者前药。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐型在制备CDK9抑制剂药物中的应用，发明人发现本发明所述化合物或其药学上可接受的盐型可有效抑制CDK9蛋白活性或应用于以CDK9为靶点的小分子药物的发现。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐型在制备抗病毒药物或者抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的一些实施例中，所述的病毒包括：HIV病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒、疱疹、人T细胞淋巴细胞病毒。
本发明的一些实施例中，所述的肿瘤包括神经胶质瘤、各类白血病、淋巴癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌。
本发明所述的化合物为新骨架的CDK9抑制剂，发明人通过合理的药物设计方法，设计合成了一系列衍生物，本发明所述的化合物通过大环固定优势化合物的构象，进一步提升其对CDK9的抑制活性和选择性。生物活性评价显示，所设计化合物具有显著的CDK9抑制活性，对CDK家族成员具有较好的选择性(大于50倍)，同时对MV4-11，MCF7，HCT116，MOLM13等肿瘤细胞具有良好的抗增殖活性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，但并不将本发明限制在所举的实施例范围之中。
实施例1：化合物T-1
Figure BDA0003182269580000131
中间体2的合成：
将化合物1(10mmol)，2,4-二氯-5-氟嘧啶(11mmol)溶解于20ml二氧六环中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(3mmol),碳酸钠水溶液(20ml,2N)，使用氮气置换空气三次后升温至100℃反应，约2小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，待反应液冷却后，加入适量水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有几层并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，最后使用柱层析分离纯化得白色固体(中间体2)，收率约80％。HRMS[ESI]+,calcd forC11H7ClF2N2O[M+H]+,257.0288,found 257.0278.
中间体3的合成：
将中间体2(5mmol)溶解于30ml的DCM中，降温至-10℃以下，然后缓慢滴加三溴化硼(15mmol)，控制温度在-10℃以下，待滴加完毕后将反应液移至室温搅拌反应，约2小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，将反应液降温至-10℃以下，加入适量甲醇淬灭，析出大量固体，抽滤，滤饼使用少量冷甲醇洗涤两次，干燥后得黄色固体，即中间体3，无需纯化直接进行下一步，收率约85％。HRMS[ESI]+,calcd for C10H5ClF2N2O[M+H]+,243.0131,found243.0127.
中间体4的合成：
将中间体3(10mmol)溶解在30ml的DMF中，降温至0℃以下，加入碳酸钾(15mmol)，然后将溴丙炔(11mmol)缓慢滴加到反应液中，控制温度在0℃以下，滴加完毕后将反应液移至室温搅拌反应，约6小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液抽滤，使用适量DMF洗涤三次滤饼，滤液加入适量水并使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体4，收率65％。HRMS[ESI]+,calcd for C13H9ClF2N2O[M+H]+,283.0444,found 283.0437.
中间体6的合成：
将4-硝基水杨酸(5,10mmol)溶解在30ml的DMF中，降温至0℃以下，然后分三次加入氢化钠(22mmol)，再将溴丙炔(22mmol)缓慢滴加到反应液中，控制温度在0℃以下，滴加完毕后将反应液移至室温搅拌反应，约10小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，将反应液降温至0℃以下，加入适量水淬灭剩余的氢化钠，并使用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体6，收率80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.14(s,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),6.11-6.02(m,2H),5.31-5.43(m,4H),4.72-4.74(m,4H).
中间体7的合成：
将中间体6(2mmol)溶解在20ml四氢呋喃和水(4:1)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(10mmol)，室温搅拌反应约6小时，待TLC检测原料反应完全，停止反应，浓缩除去四氢呋喃，然后使用稀盐酸调节pH至酸性，析出大量固体，抽滤，用水洗涤滤饼三次，真空干燥后得中间体7，无需纯化直接进行下一步，收率85％。HRMS[ESI]+,calcd for C10H9NO5[M-H]-,222.0841,found222.0831.
中间体8的合成：
将中间体7(0.5mmol)，HATU(1.75mmol)溶解在4ml的四氢呋喃中，然后加入DIPEA(1mmol)，室温搅约15分钟，然后加入N,N-二甲基乙二胺(0.5mmol)，室温搅拌反应约2小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，柱层析分离纯化后可得中间体8，收率56％。HRMS[ESI]+,calcd for C14H19N3O4[M+H]+,294.1376,found 294.1362.
中间体9的合成：
将中间体8(3mmol)溶解在15ml的乙醇和水(4:1)的混合溶剂中，然后加入铁粉(15mmol)和5滴浓盐酸，升温至70℃反应约1小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却后，反应液抽滤，滤液使用碳酸钠水溶液调节pH至碱性，然后使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得9，收率75％，无需纯化直接进行下一步反应。HRMS[ESI]+,calcd for C14H21N3O2[M+H]+,264.1634,found264.1626.中间体10的合成：
将醋酸钯(0.5mmol)和XPhos(0.6mmol)溶解于60ml二氧六环中，氮气置换空气三次后，于室温搅拌约15分钟备用。将中间体4(10mmol)，中间体9(10mmol)，碳酸铯(30mmol)加入150ml三颈瓶中，然后加入上述新制的催化剂，氮气置换空气三次，然后升温至110-120℃回流反应，反应2-4小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，趁热抽滤，滤液浓缩后加入适量水，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并使用饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体10，收率86％。HRMS[ESI]+,calcd forC27H29F2N5O3[M+H]+,510.2238,found 510.2231.
化合物T-1的合成：
将中间体10(0.5mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，加入0.1ml稀盐酸(4N)，氮气置换空气三次后，加入Grubbs二代催化剂(0.05mmol)，再次使用氮气置换空气三次，然后升温至45℃反应，约2小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却后抽滤，滤液浓缩后使用柱层析分离纯化，得化合物T-1，收率63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.72(s,1H),8.19(s,2H),7.82(t,J＝6.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.47(s,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),4,30(s,2H),4.10(d,J＝6Hz,2H),3.75(s,4H),3.62-3.60(m,3H),3.29-3.27(m,2H),3.20(s,4H),1.98(s,2H),1.90(s,2H),1.72(s,4H).
实施例2-4所述化合物的制备方法可参考实施例1中的化合物T-1的合成方法和路线进行合成：
实施例2：化合物T-2
Figure BDA0003182269580000161
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.49(s,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(q,J＝15.0Hz,1H),5.50(q,J＝15.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.80(s,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,4H),3.64(q,J＝9.0Hz,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(s,4H).
实施例3：化合物T-3
Figure BDA0003182269580000162
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.60(s,1H),8.30(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.45(s,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),5.70(q,J＝15.0Hz,1H),5.40(q,J＝15.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,4H),3.70-3.59(m,2H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.51-2.40(m,6H).
实施例4：化合物T-4
Figure BDA0003182269580000163
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.65(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.50(s,1H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.50(q,J＝15.0Hz,1H),5.35(q,J＝15.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝6.0Hz,4H),3.68-3.60(m,2H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(s,4H),2.21(q,J＝6.0Hz,2H),2.1(q,J＝6.0Hz,2H).
实施列5：化合物T-5
化合物T-5的合成路线如下：
Figure BDA0003182269580000171
中间体12的合成：
中间体12的合成以中间体2和2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(中间体11)为反应原料，合成方法同中间体10的合成，收率73％。HRMS[ESI]+,calcd for C20H17F2N3O4[M+H]+,402.1187,found 402.1180.
中间体13的合成：
将中间体12(10mmol)溶解于60ml的DCM中，降温至-10℃以下，然后缓慢滴加三溴化硼(45mmol)，控制温度在-10℃以下，待滴加完毕后将反应液移至室温搅拌反应，约1.5小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，将反应液降温至-10℃以下，加入适量甲醇淬灭，析出大量固体，抽滤，滤液使用冷甲醇洗涤两次，干燥后得黄色固体，即中间体13，收率65％，无需纯化直接进行下一步。HRMS[ESI]+,calcd for C18H13F2N3O4[M+H]+,374.0874,found374.0863.中间体14的合成：
将中间体13(5mmol)溶解在20ml的DMF中，加入碳酸铯(12.5mmol)后搅拌约15分钟，然后加入1,4-二溴丁烷(5mmol)，于室温下搅拌反应约6小时，TLC检测反应完全，停止反应，反应液抽滤，使用适量DMF洗涤滤饼，滤液中加入适量水，然后使用稀盐酸(1N)调节pH至酸性，析出大量固体，抽滤，使用适量水洗涤滤饼三次，干燥后柱层析分离纯化得中间体14，收率45％。HRMS[ESI]+,calcd for C22H19F2N3O4[M+H]+,428.1344,found 428.1338.
中间体15的合成：
将中间体14(2mmol)溶解在20ml的甲醇中，然后加入20％的NaOH水溶液(20ml)，升温至75℃反应约5小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液冷却，使用稀盐酸调节pH至酸性，析出大量固体，抽滤，使用适量水洗涤滤饼，干燥后得中间体15，收率85％。HRMS[ESI]+,calcd for C21H17F2N3O4[M+H]+,414.1187,found 414.1179.
化合物T-5的合成：
化合物T-5的合成使用中间体15和N,N-二甲基乙二胺为原料，合成方法同中间体8的合成，收率42％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.27(s,1H),8.76(d,J＝3.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),4.45(s,2H),4.25(s,2H),3.48(q,J＝6.0Hz,4H),2.33(s,6H),1.97-1.93(m,4H).
实施例6-17所述化合物的制备方法可参考化合物T-5的合成方法和路线进行合成：
实施例6：化合物T-6
Figure BDA0003182269580000181
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)＝8.63(d,J＝3.0Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.48(s,1H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),6.65(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,4H),3.70-3.59(m,2H)2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(s,4H),2.16(q,J＝6.0Hz,2H),2.01(q,J＝6.0Hz,2H).
实施例7：化合物T-7
Figure BDA0003182269580000191
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.01(s,1H),8.73(d,J＝9,1H),8.34(t,J＝3Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.02(d,J＝6Hz,1H),4.46(s,2H),4.25(s,2H),3.71-3.68(m,2H),1.86(s,4H).
实施例8：化合物T-8
Figure BDA0003182269580000192
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.27(s,1H),8.57(d,J＝3.0Hz,1H),8.36(d,J＝3.0Hz,1H),8.22(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52(s,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.96(t,J＝6.0Hz,4H),3.75(t,J＝6.0Hz,4H),2.65(t,J＝6.0Hz,4H),2.21(q,J＝6.0Hz,2H),2.11(q,J＝6.0Hz,2H).
实施例9：化合物T-9
Figure BDA0003182269580000193
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.30(s,1H),8.56(d,J＝3.0Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.52(s,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝6.0Hz,4H),2.55(s,4H),2.16(q,J＝6.0Hz,2H),2.01(q,J＝6.0Hz,2H),1.80-1.76(m,4H),1.33-1.29(m,1H).
实施例10：化合物T-10
Figure BDA0003182269580000201
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.72(s,1H),8.19(s,2H),7.82(t,J＝6.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.47(s,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.10(d,J＝6Hz,2H),3.75(s,4H),3.62-3.60(m,3H),3.29-3.27(m,2H),3.20(s,4H),1.98(s,2H),1.90(s,2H),1.72(s,4H).
实施例11：化合物T-11
Figure BDA0003182269580000202
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.38(s,1H),8.68(d,J＝3.0Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.23(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),4.25(q,J＝3.0Hz,1H),4.01(dt,J1＝12.0Hz,J2＝3.0Hz,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,2H),2.11-1.96(m,4H),1.86-1.79(m,4H),1.64-1.53(m,4H).
实施例12：化合物T-12
Figure BDA0003182269580000203
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.78(s,1H),8.15(s,2H),7.92(t,J＝6.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.47(s,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4,23(s,2H),4.09(s,2H),3.59-3.57(m,3H),3.31-3.28(m,2H),2.61-2.57(m,4H),1.96(s,2H),1.92(s,2H),1.83(s,8H).
实施例13：化合物T-13
Figure BDA0003182269580000211
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.81(s,1H),8.21(s,2H),7.79(t,J＝6.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.50(s,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.12(d,J＝6Hz,2H),3.75(s,4H),3.64-3.62(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.59(s,3H),2.03-1.98(m,4H),1.90-1.87(m,4H),1.78(s,4H).
实施例14：化合物T-14
Figure BDA0003182269580000212
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.16(s,1H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.25-8.20(m,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.47(t,J＝12.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.0(s,2H),3.53(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(s,2H),2.53(s,3H),2.47(s,3H),1.91(s,2H),1.73(s,2H),1.57(s,4H).
实施例15：化合物T-15
Figure BDA0003182269580000213
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.08(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.05(d,J＝6Hz,1H),4.38(s,2H),4.21(s,2H),3.69-3.66(m,2H),1.93-1.81(m,4H),1.73(s,4H).
实施例16：化合物T-16
Figure BDA0003182269580000221
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.81(s,1H),8.20(s,2H),7.83(t,J＝6.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.4(s,1H),4.21(s,2H),4.12(s,2H),3.45-3.31(m,2H),1.89-1.73(m,6H),1.68-1.42(m,10H).
实施例17：化合物T-17
Figure BDA0003182269580000222
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.20(s,1H),8.75(d,J＝3.0Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.45(t,J＝12.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.0(s,2H),3.55(d,J＝6.0Hz,2H),2.75(s,2H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),1.89(s,2H),1.74(s,2H),1.57(s,4H),1.04(t,J＝9.0Hz,6H).
实施例18：化合物T-18
化合物T-18的合成：
Figure BDA0003182269580000223
(1)T-18-1的合成：LW-012-1的合成可参考化合物T5的合成方法与路线。
(2)将上述得到的T-18-1(0.35mmol)溶解在2ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸(3ml)，氮气保护，常温下反应约2小时，TLC检测反应完全，停止反应，使用2N的碳酸钠水溶液调节pH至碱性，并加入适量水和二氯甲烷搅拌约15分钟，分离有几层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化，得约105mg固体(T-19)，收率63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.74(s,2H),7.54(m,1H),7.49(s,1H),6.99(s,1H),4.18(s,2H),4.02(s,2H),3.64-3.34(m,2H),3.2(s,4H),2.5-2.34(m,6H),1.90-1.81(m,4H),1.68-1.51(m,4H).
实施例19-22所述的制备方法可参考化合物T-18的合成方法与路线进行合成：
实施例19：化合物T-19
Figure BDA0003182269580000231
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.81(s,1H),8.59(s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,2H),7.42(m,1H),7.41(s,1H),6.91(s,1H),4.31(s,2H),4.19(s,2H),3.61-3.55(m,1H),2.87-2.60(m,3H),2.13-1.98(m,2H),1.96-1.86(m,6H),1.75-1.51(m,6H).
实施例20：化合物T-20
Figure BDA0003182269580000232
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.78(s,1H),8.16(s,2H),7.83(t,J＝6.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.49(s,J＝9.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.08(s,2H),3.71(s,4H),3.63-3.60(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.65-2.61(m,3H),2.10-1.99(m,4H),1.93-1.86(m,4H),1.75(s,4H).
实施例21：化合物T-21
Figure BDA0003182269580000233
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),7.76(s,2H),7.53(m,1H),7.46(s,1H),6.91(s,1H),4.19(s,2H),4.04(s,2H),3.66-3.36(m,2H),3.3(s,4H),2.54-2.38(m,6H),1.91-1.83(m,4H),1.66-1.51(m,2H).
实施例22：化合物T-22
Figure BDA0003182269580000241
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.82(s,1H),8.53(s,1H),8.26(s,1H),7.78(s,2H),7.55(m,1H),7.48(s,1H),6.90(s,1H),4.19(s,2H),4.08(s,2H),3.63-3.34(m,2H),2.51-2.36(m,4H),1.98-1.85(m,4H),1.69(s,2H),1.61-1.50(m,2H).
实施例23：化合物T-23
化合物T-23的合成：
Figure BDA0003182269580000242
(1)化合物T-23-1的合成可参考化合物T-5的合成方法与路线。
(2)将上述获得的T-23-1(0.4mmol)溶解在5ml的甲醇中，然后加入50％的氢氧化钠水溶液(3ml)，室温搅拌2小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，使用稀盐酸调节pH至酸性，析出白色固体，抽滤后，滤饼干燥，使用柱层析分离得化合物T-23，收率54％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.91(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.76(s,2H),7.58(m,1H),7.48(s,1H),6.99(s,1H),4.31(s,2H),4.09(s,2H),3.63-3.43(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.98-1.73(m,8H),1.61-1.43(m,8H).
实施例24：化合物T-24
化合物T-24的合成路线：
Figure BDA0003182269580000251
中间体16的合成：
将中间体3(10mmol)，6-氯-2-己酮(11mmol)溶解在30ml的DMF中，加入碳酸钾(15mmol)，然后加入碘化钾(1mmol)，升温至60℃反应，约3小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液抽滤，使用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液加入适量水并使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体16，收率53％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.58(s,1H),7.54(t,J＝6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),4.21(t,J＝6Hz,2H),2.63(t,J＝6Hz,2H),2.04(s,1H),1.71-1.54(m,4H).
中间体17的合成：
将中间体16(10mmol)溶于40ml甲醇中，降温至0℃以下，然后分批次加入硼氢化钠(15mmol)，反应液升温至室温反应约1h，TLC检测原料反应完全，停止反应，将反应液浓缩后降至0℃，加入适量冰水淬灭，然后使用乙酸乙酯萃取三次，再使用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用异丙醚重结晶得到中间体17，收率83％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.61(s,1H),7.51(t,J＝6Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),4.17(t,J＝6Hz,2H),3.67-3.61(m,1H),1.76-1.58(m,6H),1.24(d,J＝8Hz,3H).
中间体18的合成：
将中间体17(10mmol)溶解在40ml的二氯甲烷中，然后加入三乙胺(20mmol)，反应液降温至0℃以下，然后分批次加入对甲苯磺酰氯(20mmol)，加完后升温至回流反应约3个小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却后加入适量冰水，搅拌15分钟后，分离出有机相并使用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体18，收率74％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.21(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.50(t,J＝8Hz,1H),7.40(m,2H),7.26-7.19(m,2H),4.56-4.49(m,1H),4.23(t,J＝6Hz,2H),2.01(s,3H),1.74-1.61(m,4H),1.39-1.25(m,5H).
中间体19的合成：
将中间体18(12mmol)和2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(10mmol)溶解在80ml的DMF中，然后加入碳酸钾(15mmol)，反应液升温至80℃反应过夜，待TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液冷却后，抽滤，向滤液中加入适量水，并使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并依次使用水、饱和氯化钠水溶液分别洗涤三次有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂重结晶得到中间体19，收率54％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.51(s,1H),8.27(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.42(m,2H),7.28-7.21(m,2H),4.13(t,J＝6Hz,2H),3.95(s,3H),3.83-3.75(m,1H),2.01(s,3H),1.69-1.63(m,4H),1.41-1.36(m,5H).
中间体20,21和22的合成可参考化合物T1合成路线中的制备方法。
化合物T-24的合成：
化合物T-24的合成使用中间体22和N-(2-氨基乙基)吗啉为原料，合成方法同中间体8的合成，收率42％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,2H),7.51(m,1H),7.49(s,1H),6.98(s,1H),4.31(s,2H),4.20-4.04(m,1H),3.87(s,4H),3.66(s,2H),2.6(s,2H),2.49(s,4H),3.3(s,4H),1.90-1.82(m,4H),1.69-1.50(m,5H).
实施例25：化合物T-25
化合物T-25的合成路线：
Figure BDA0003182269580000271
中间体24的合成：
将中间体23(10mmol)，1,5-二溴戊烷(12mmol)溶解在30ml的DMF中，加入碳酸钾(15mmol)，然后加入碘化钾(1mmol)，升温至100℃反应，约8小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液抽滤，使用适量二氯甲烷洗涤滤饼，滤液加入适量水并使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体23，收率43％。HRMS[ESI]+,calcd for C13H17BrN2O4[M+H]+,345.0372,found345.0371.
中间体25的合成：
将中间体24(10mmol)，中间体3(10mmol)溶解在40ml DMF中，然后加入碳酸钾(15mmol)，25℃反应约3小时，TLC检测原料反应完全，停止反应，反应液抽滤，使用适量二氯甲烷洗涤滤饼，滤液加入适量水并使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，使用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，使用柱层析分离纯化得中间体25，收率75％。HRMS[ESI]+,calcd for C23H21ClF2N4O5[M+H]+,508.1169,found 508.1173.
中间体26-28的合成可参照实施例1中所述的合成方法制备获得。
化合物T-25的合成已中间体28和N-(2-氨基乙基)吗啉为原料，合成方法参照化合物T-1的合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.79(s,1H),8.21(s,2H),7.78(t,J＝6.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.45(s,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.75(s,4H),3.62-3.60(m,2H),3.29-3.27(m,2H),3.04(s,2H),2.75(s,4H),1.97(s,2H),1.91(s,2H),1.78(s,2H).
实施例26：化合物T-26
Figure BDA0003182269580000281
中间体29的合成：
将中间体23(10mmol)溶解于20ml的二氯甲烷中，然后加入三乙胺(15mmol)并将反应液降温至0℃以下，将5-溴戊酰氯(20mmol)缓慢滴加进反应液中，控制温度在0℃以下，滴加完毕后将反应液升温回流反应，约2小时后，TLC检测原料反应完全，停止反应，加入适量冰水，搅拌约15分钟，静置分层，分离出有机相并使用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，然后使用异丙醚重结晶即可获得中间体29，收率65％。HRMS[ESI]+,calcd for C13H15BrN2O5[M+H]+,359.0164,found 359.0154.
后续的合成步骤可参照实施例25中所述的合成方法与路线，最终可得化合物T-26。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.8(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,2H),7.45(m,2H),7.38(s,1H),6.90(s,1H),4.19(s,2H),3.97(m,4H),3.62-3.59(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.75(s,4H),2.01(s,2H),1.71(s,4H).
实施例27：化合物T-27
化合物T-27的合成路线：
Figure BDA0003182269580000291
化合物T-27的合成可参照实施例26所述的化合物T-26的合成方法。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.2(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.56(s,2H),7.47(m,2H),7.39(s,1H),6.92(s,1H),4.20(s,2H),3.98(m,4H),3.63-3.61(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.79(s,4H),2.08(s,2H),1.76(s,4H).
实施例28：化合物T-28
Figure BDA0003182269580000292
化合物T-28的合成可参考实施例26所述的化合物T-26的合成方法。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.1(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),8.24(s,1H),7.56(s,2H),7.49(m,1H),7.42(s,2H),6.91(s,1H),4.21(s,2H),3.94(m,4H),3.63-3.60(m,2H),3.08-2.95(m,2H),2.83(s,4H),2.00(s,2H),1.93(s,2H),1.73(s,4H).
实施例29：化合物T-29
Figure BDA0003182269580000301
化合物T-29的合成可参考实施例27所述的化合物T-27的合成方法。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.99(s,1H),8.79(s,1H),8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.52(s,2H),7.41(m,1H),7.37(s,1H),6.99(s,2H),4.28(s,2H),3.91(s,4H),3.63-3.56(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.74(s,4H),2.12(s,2H),1.95(s,2H),1.81(s,4H).
实施例30和31所述化合物的制备可参考化合物T-5的合成方法和路线，将该路线中的起始原料4-氟-3甲氧基苯硼酸替换为4-氟-2甲氧基苯硼酸，linker连接链和最后一步反应中的氨基侧链替换为特定基团即可。
实施例30：化合物T-30
Figure BDA0003182269580000302
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.93(s,1H),8.77(s,1H),8.30(t,J＝6.0Hz,1H),8.10(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(td,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.71(m,4H),2.60-2.56(m,4H),2.20(q,J＝6.0Hz,2H),2.11(q,J＝6.0Hz,2H),1.80-1.76(m,4H),1.33-1.29(m,1H).
实施例31：化合物T-31
Figure BDA0003182269580000303
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.03(s,1H),8.71(s,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.45(s,1H),7.20(t,J＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(t,J＝6.0Hz,4H),3.72-3.65(m,2H)2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(s,4H),2.11(q,J＝6.0Hz,2H),2.01(q,J＝6.0Hz,2H).
实施例32-35所述化合物的制备可参考化合物T-5的合成方法和路线，将该路线中的起始原料4-氟-3甲氧基苯硼酸替换为5-甲氧基吡啶-3-硼酸，linker连接链和最后一步反应中的氨基侧链替换为特定基团即可。
实施例32：化合物T-32
Figure BDA0003182269580000311
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.21(s,1H),8.71(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.80(s,1H),7.33(m,1H),7.24(s,1H),6.91(s,2H),4.31(s,2H),4.21(s,2H),3.97(s,4H),3.51-3.41(m,2H),2.94-2.81(m,2H),2.78(s,4H),1.95(s,4H),1.74(s,4H).
实施例33：化合物T-33
Figure BDA0003182269580000312
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.01(s,1H),8.81(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,2H),7.39(m,1H),7.26(s,1H),6.99(s,1H),4.28(s,2H),4.13(s,2H),3.59-3.41(m,2H),2.91-2.73(m,6H),1.93-1.84(m,4H),1.69-1.58(m,8H).
实施例34：化合物T-34
Figure BDA0003182269580000313
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.19(s,1H),8.89(s,1H),8.32(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,2H),7.35(m,1H),7.21(s,1H),6.92(s,1H),4.21(s,2H),4.11(s,2H),3.82-3.70(m,2H),1.95(s,4H),1.74(s,4H).
实施例35：化合物T-35
Figure BDA0003182269580000321
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.08(s,1H),8.70(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.34(m,2H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),4.29(s,2H),4.16(s,2H),3.92(s,4H),3.56-3.42(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.73(s,4H),1.90(s,4H),1.71(s,2H).
实施例36：化合物T-36
实施例36所述化合物的制备可参考化合物T-18的合成方法和路线，将该路线中的起始原料4-氟-3甲氧基苯硼酸替换为5-甲氧基吡啶-3-硼酸，linker连接链和倒数第二步反应中的氨基侧链替换为特定基团即可。
Figure BDA0003182269580000322
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.01(s,1H),8.73(s,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.35(m,2H),7.30(s,1H),6.91(s,1H),4.23(s,2H),4.15(s,2H),3.91-9.88(m,4H),3.58-3.44(m,3H),2.91-2.78(m,2H),2.71-2.68(m,4H),1.87(s,4H),1.69(s,4H).
实施例37：化合物T-37
实施例37所述化合物的制备可参考化合物T-18的合成方法和路线，将该路线中的起始原料4-氟-3甲氧基苯硼酸替换为5-甲氧基吡啶-3-硼酸，linker连接链和倒数第二步反应中的氨基侧链替换为特定基团即可。
Figure BDA0003182269580000331
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.1(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.68-7.54(m,2H),7.38(s,1H),6.98(s,1H),4.20(s,2H),3.87(m,4H),3.61-3.57(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.75(s,4H),2.12(s,2H),1.71(s,4H).
实施例38：化合物T-38
化合物T-38的合成路线：
Figure BDA0003182269580000332
中间体43的合成可参照中间体18的合成方法。
中间体45的合成：
将中间体44(30mmol)，2,4-二氯-5-氟嘧啶(20mmol)，碳酸钠(0.6mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.4mmol)加入到70ml的苯甲醚中，氮气置换空气三次。然后升温至130℃反应过夜，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却后抽滤，使用减压蒸馏(158℃)除去溶剂，然后使用柱层析分离纯化，得到中间体45，收率29％。HRMS[ESI]+,calcd forC8H6ClFN4O[M+H]+,229.0214,found 229.0209.
中间体46的合成可参照中间体19的合成方法。
后续中间体的合成方法可参考实施例25所述的化合物T-25的合成方法，最终获得化合物T-38。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.81(s,1H),8.74(s,1H),7.96-9.94(m,2H),7.34(m,2H),7.08(s,1H),4.21(s,2H),4.10(s,2H),3.87(s,4H),3.56-3.41(m,2H),3.35(s,3H),2.91-2.80(m,2H),2.71(s,4H),1.74(s,4H),1.35(s,4H).
实施例39-40所述化合物的制备可参照化合物T-5的制备方法，其中，将4-氟-3-甲氧基苯硼酸替换成相应的硼酸或硼酸酯，并参照中间体2的合成方法合成所需的起始原料。
实施例39：化合物T-39
Figure BDA0003182269580000341
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.67(s,1H),9.26(s,1H),8.93(s,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.50(s,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,4H),2.60(s,4H),2.16(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(t,J＝6.0Hz,2H),1.92-1.88(m,4H),1.74-1.68(m,4H).
实施例40：化合物T-40
Figure BDA0003182269580000342
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.47(s,1H),8.72(s,1H),8.26(d,J＝3.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.28(s,1H),6.99(d,J＝6.0Hz,1H),6.55(d,J＝3.0Hz,1H),4.44(s,2H),4.36(s,2H),3.89(s,3H),3.77-3.73(m,4H),2.60-2.55(m,4H),2.11-.2.05(m,4H),1.90-1.85(m,4H),1.72-1.67(m,4H).
实施例41-44所述化合物的制备可参照化合物T-5的制备方法，其中，可使用相应的二氯嘧啶衍生物参照中间体2的合成方法合成所需的起始原料。
实施例41：化合物T-41
Figure BDA0003182269580000351
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.36(s,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(d,J＝3.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.53(s,1H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝6.0Hz,4H),2.60(t,J＝6.0Hz,4H),2.15(q,J＝6.0Hz,2H),2.06(q,J＝6.0Hz,2H),1.90(t,J＝6.0Hz,4H),1.73(t,J＝6.0Hz,4H).
实施例42：化合物T-42
Figure BDA0003182269580000352
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.46(s,1H),8.89(s,1H),8.45(d,J＝3.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.48(s,1H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.73(t,J＝6.0Hz,4H),2.62-2.58(m,4H),2.15(q,J＝6.0Hz,2H),2.08(q,J＝6.0Hz,2H),1.91-1.86(m,4H),1.72-1.67(m,4H).
实施例43：化合物T-43
Figure BDA0003182269580000353
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.21(s,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,2H),8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.25(s,1H),6.93(d,J＝6.0Hz,1H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.29(s,2H),3.70-3.64(m,4H),2.55-2.50(m,4H),2.16(t,J＝6.0Hz,2H),2.12(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.86-1.82(m,4H),1.68-1.64(m,4H).
实施例44：化合物T-44
Figure BDA0003182269580000361
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝10.37(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.50(s,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝6.0Hz,4H),2.58(t,J＝6.0Hz,4H),2.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.03(t,J＝6.0Hz,2H),1.86(t,J＝6.0Hz,4H),1.70(t,J＝6.0Hz,4H).
实施例45：化合物T-45
Figure BDA0003182269580000362
化合物T-45的合成：
(1)T-45-1的合成参考实施例5中所述的合成路线。
(2)a：将中间体T-45-1(1mmol)溶解在4ml的无水四氢呋喃中，降温至-10℃，氮气保护下滴加三乙胺(2mmol)，然后再加入三甲基乙酰氯(1.2mmol)，控制温度在-10℃，并在此温度下反应约1小时备用；b：将乙酰胺(1mmol)溶解在3ml无水四氢呋喃，降温至-78℃，氮气保护下缓慢加入n-Bu-Li(1.2mmol，2.7M in hexane)，控制温度在-70℃以下，搅拌约1小时后，将a部分新制的反应液缓慢滴加进去，控制温度在-70℃以下，反应约2小时，TLC检测原料反应完全，反应液捉奸升至室温后倒入适量的氯化铵水溶液中，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并使用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，最后使用柱层析分离得化合物T-45，收率36％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.77(s,1H),8.18(s,2H),7.82(t,J＝6.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.44(s,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.09(s,2H),2.76(s,3H)1.94(s,4H),1.75(s,4H).
实施例46所述化合物的制备可参考实施例45中化合物T-45的合成方法与路线。
实施例46：化合物T-46
Figure BDA0003182269580000371
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.79(s,1H),8.21(s,2H),7.85(t,J＝6.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.45(s,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(s,2H),4.11(s,2H),3.75(t,J＝6Hz,4H),2.56-2.51(m,1H),2.12-1.94(m,8H),1.75-1.68(m,4H).
实施例47所述化合物的制备可参考实施例5中化合物T-5的合成方法与路线。
实施例47
Figure BDA0003182269580000372
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.80(s,1H),8.23(s,2H),7.84(t,J＝6.0Hz,2H),7.64(s,1H),7.46(s,J＝9.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.67(s,1H),4.25(s,2H),4.11(s,2H),3.75-3.68(m,3H),3.52-3.49(m,2H),1.97-1.93(m,4H),1.77-1.70(m,4H).
实施例48-49所述化合物的制备可参照实施例18所述的合成方法和路线。
实施例48：化合物T-48
Figure BDA0003182269580000381
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.82(s,1H),8.24(s,2H),7.87(t,J＝6.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.46(s,J＝9.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.12(s,2H),3.62-3.56(m,2H),3.01-2.89(m,2H),2.14-1.93(m,6H),1.76-1.69(m,4H).
实施例49：化合物T-49
Figure BDA0003182269580000382
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.74(s,2H),7.54(m,2H),7.49(s,1H),6.99(s,1H),4.18(s,2H),4.02(s,2H),3.64-3.34(m,2H),3.02-2.94(m,4H),2.5-2.34(m,6H),1.92-1.83(m,4H),1.69-1.47(m,6H).
实施例50：化合物T-50
实施例50的制备方法可参照实施例25所述的化合物T-25的合成方法与路线。
Figure BDA0003182269580000383
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.81(s,1H),8.24(s,2H),7.79(t,J＝6.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.46(s,J＝9.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.77(s,4H),3.69-3.63(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.03(s,2H),2.75(s,4H),1.94(s,4H),1.77(s,4H).
实施例51-54所述化合物的制备可参考化合物T-5的合成方法和路线。
实施例51：化合物T-51
Figure BDA0003182269580000391
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝9.03(s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),8.23-8.19(d,J＝9Hz,1H),8.16(s,1H),7.58(s,1H),4.41(s,2H),4.25(s,2H),3.91(s,4H),3.75-3.63(m,1H),2.13-1.96(m,6H),1.85-1.74(m,6H),1.54-1.40(m,4H).
实施例52：化合物T-52
Figure BDA0003182269580000392
1H NMR(300MHz,CDCL3):δ(ppm)＝8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),8.22-8.19(d,J＝9Hz,1H),8.12(s,1H),7.56(s,1H),4.36(s,2H),4.19(s,2H),3.97(s,4H),3.79-3.68(m,1H),2.15-1.99(m,6H),1.82-1.70(m,6H),1.53-1.41(m,6H).
实施例53：化合物T-53
Figure BDA0003182269580000393
1H NMR(300MHz,CDCL3):δ(ppm)＝8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.56(s,1H),7.23-7.16(m,1H),4.38(s,2H),4.19(s,2H),3.98(s,4H),3.77-3.67(m,1H),2.10-1.98(m,6H),1.80-1.1.71(m,6H),1.51-1.40(m,6H).
实施例54：化合物T-54
Figure BDA0003182269580000401
1H NMR(300MHz,CDCL3):δ(ppm)＝8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.55(s,1H),7.23-7.14(m,1H),4.32(s,2H),4.19(s,2H),3.97(s,4H),3.78-3.67(m,1H),2.05-1.93(m,6H),1.86-1.1.72(m,6H),1.50-1.41(m,4H).
以下为此发明部分化合物的生物活性评价，主要包括细胞水平与酶水平两个方面。
一、本发明部分化合物对多种癌细胞的增殖抑制活性
实验方法如下：
以MTT法测定化合物对CDK9高表达的肿瘤细胞(MV4-11，MCF7以及MOLM13)的细胞毒性：细胞以2000个/孔接种于96孔板中，待细胞贴壁后，吸除培养基，加入200uL稀释好的药物，37度，5％CO2培养72h，之后加入10uL/孔的MTT。37度孵育4个小时，吸去上清，每孔加入150uL的DMSO，多功能酶标仪492nm处检测吸光值。用GraphPad计算IC50并绘制细胞生长曲线。
二、本发明部分化合物对CDK9和CDK2蛋白的抑制活性
实验方法如下：
首先将化合物用100％DMSO配制成10mM储存液于低温下避光保存。激酶反应过程如下：
1)配制1×Kinase buffer。
2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为5nM,20nM或100nM，复孔检测。在384孔板中配置成100倍终浓度的化合物。然后用Echo550转移250nl到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nl的100％DMSO。
3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。
5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7)加入15μl的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
最后进行数据计算和分析：
1)抑制率计算公式：
Figure BDA0003182269580000411
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
2)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
公式如下：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
本发明中部分化合物对CDK9和CDK2的抑制活性和其对MV4-11，MCF-7，HCT116以及MOLM13细胞的抗增殖活性如下表1所示：
表1.本发明中部分化合物的酶活性和细胞活性
Figure BDA0003182269580000412
Figure BDA0003182269580000421
a：抑制率一栏中，括号内表示化合物浓度，单位为nM，如90(20)表示化合物在20nM浓度时对酶的抑制率为90％。
其中，TG-02的结构如下：
Figure BDA0003182269580000422
根据表1所示数据，本发明所述的化合物对CDK9显示出有效的抑制活性，大部分化合物在20nM浓度下对CDK9的抑制率在90％以上。同时，与目前唯一报道的处于临床研究阶段的大环类广谱CDK抑制剂TG02相比，本发明所述化合物显示出显著的CDK9选择性。同时，其对MV4-11，MCF-7，HCT-116以及MOLM13等多种肿瘤细胞具有显著的抗增殖抑制活性。其中，优势化合物T-9，T-10，T-52和T-53均是高选择性的CDK9抑制剂，对CDK2的选择性在50倍以上，同时均具有不错的抗肿瘤细胞增殖活性。化合物T-53对CDK9抑制IC50值为7nM，对CDK2抑制IC50值大于1000nM，选择性大于100倍，显著优于化合物TG02。

Claims (10)

1.一种如通式I所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐型，其特征在于：
Figure FDA0003182269570000011
其中，Ar选自如下基团：
Figure FDA0003182269570000012
X选自氢，氘，卤素，氰基，甲基，三氟甲基；
R1选自如下基团：
Figure FDA0003182269570000013
L选自如下结构：
Figure FDA0003182269570000021
2.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐型，其特征在于药学上可接受的盐型是指通式I所示的化合物和药学上可接受的酸形成的盐，所述的药学上可接受的酸为无机酸盐或有机酸盐；优选的，无机酸盐包括：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、碳酸氢根、硝酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根，氢溴酸或氢碘酸；优选的，有机酸盐包括：马来酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、琥珀酸、乙酸、对甲苯磺酸、扁桃酸、异丁酸或丙二酸。
3.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐型，其特征在于Ar选自
Figure FDA0003182269570000022
4.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐型，其特征在于X为卤素；优选X为F、Cl、Br、I；进一步优选X为F。
5.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐型，其特征在于L选自：
Figure FDA0003182269570000023
6.如下任一所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003182269570000031
Figure FDA0003182269570000041
Figure FDA0003182269570000051
Figure FDA0003182269570000061
7.一种制备权利要求1所述化合物的制备方法，
Figure FDA0003182269570000071
其中，Ar、X、R1、L定义如前所述。
8.药物组合物，其特征在于，包括权利权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐型。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐型在制备CDK9抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐型在制备抗病毒药物或者抗肿瘤药物中的应用；优选的，
所述的病毒包括：HIV病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒、疱疹、人T细胞淋巴细胞病毒；优选的，所述的肿瘤包括神经胶质瘤、各类白血病、淋巴癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌。
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