CN102206191B - 1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯及其制备方法和用途 - Google Patents

1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯；本发明还涉及该化合物的制备方法及应用；属于药物合成领域；旨在提供一种具有抗菌活性的化工产品及其制制备方法；其制备方法是：以对苯二甲酸二肼、氢氧化钾、二硫化碳和水合肼为原料，经环化、脱硫和酸化制得粗产品，粗产品经重结晶到产品；活性测试表明该产品对枯草杆菌、大肠杆菌、金色葡萄球菌具有不同程度的抑制能力。

Description

1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯；本发明还涉及该化合物的制备方法及用途，属于药物合成领域。 
背景技术
近年来，唑类化合物以其良好的生物活性及广阔的应用前景受到人们的青睐，特别是1，2，4-三唑类化合物，由于具有杀虫、杀菌、消炎、抗肿瘤、除草及调节植物生长等多种药理活性，已成为生物医药领域研究的热点，例如：含1，2，4-三唑的氟康唑、伊曲康唑、阿那曲唑等已作为抗菌剂在临床上广泛应用。从分子结构上看，在1，2，4-三唑化合物中引入了S原子，而S原子可参与生物体中弱作用的形成，与生物环境有较好的亲和性，在生物体内易发生相互作用而使活性因子叠加；将含杂原子基团引入到1，2，4-三唑母体中也有可能增强此类化合物的生物活性；活性测试表明，同时含巯基、氨基和芳基的1，2，4-三唑化合物对枯草杆菌、大肠杆菌、金色葡萄球菌具有不同程度的抑制能力，可作为医药、农药等合成的中间体；另外，将巯基、氨基等配位基团引入到1，2，4-三唑母体中增强了三唑的配位能力，它又是一种优良的有机配体。 
基于此，本发明制备了一种新的同时含巯基和氨基的1，2，4-三唑，对其结构进行了表征，测试了该化合物的生物活性，活性表明其可用于抗菌类药物的制备。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的化合物，其具有如下的结构式， 
根据国际化合物系统命名法该化合物命名为：1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯。本发明还提供1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯的制备方法，其合成路线表述如下： 
Figure BDA0000054302500000021
上述合成路线包括苯二甲酸二肼、二硫化碳和氢氧化钾发生碳化反应得到三唑的钾盐，该钾盐再与水合肼发生环化反应得到的产物再酸化即可得到产物1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯。 
进一步的，该化合物的合成路线具体包括以下步骤： 
（1）将氢氧化钾置于反应器，加无水乙醇溶解，再将反应器置于冰浴中，加入苯二甲酸二肼，搅拌状态下滴加二硫化碳； 
（2）将步骤（1）所得混合物用乙醇稀释，常温搅拌，反应完成后加入无水乙醚，析出沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，干燥滤液； 
（3）将步骤（2）所得钾盐加入水中，再加入水合肼，回流，得到黄绿色溶液三唑的钾盐； 
（4）将步骤（3）所得溶液用2～4℃冷水稀释，冰浴，再用盐酸酸化，析出沉淀； 
（5）将步骤（4）所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，最后在乙醇中重结晶，得到产物1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯。 
更进一步的，上述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯制备方法，其中步骤（1）中所述的氢氧化钾、对苯二甲酸二肼与二硫化碳的摩尔比为3:1:3。 
更进一步的，上述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯制备方法，其中步骤（2）中所述的搅拌时间为8～10小时。 
更进一步的，上述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯制备方法，其中步骤（2），步骤（5）中所述的干燥采用真空干燥，干燥温度为65℃。 
更进一步的，上述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯制备方法，其中步骤（3）中所述的水合肼为50%水合肼，回流反应时间为2～3h。 
更进一步的，上述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯制备方法，其中步骤（4）中所述的酸化后的溶液pH为4～6。 
本发明还提供了1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯作为抑制枯草杆菌、大肠杆菌和金色葡萄球菌的抑菌剂。 
本发明具有如下有益效果： 
1.制备出一种含有巯基、氨基和芳香基的1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯，该三唑上共有10个潜在的配位点(8个氮原子和2个硫原子)，是合成配位聚合物材料的优良配体。 
2.在1,2,4-三唑化合物中引入了芳香基，提高了其结晶性能； 
3.巯基上S原子与生物环境有亲和性，将巯基导入到1,2,4-三唑母体中活性测试表明，此类化合物具有较强的生物活性，对枯草杆菌、大肠杆菌和金色葡萄球菌有抑制作用。 
4.该制备路线简单，产物收率高，具有较好的应用前景。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地详细说明，但并不构成对本发明的任何限制。 
实施例1 
首先将8.4g氢氧化钾(0.15mol)加入500mL烧瓶，用150mL无水乙醇溶解，在冰浴条件下中加入9.71g对苯二甲酸二肼(0.05mol)，边搅拌边滴9.04mL二硫化碳(0.15mol)，常温下搅拌8h，反应结束后加入向反应器中150mL无水乙醚，生成沉淀；将所得的沉淀过滤，用无水乙醚洗涤滤饼3次，在65℃，真空干燥，得到三唑的钾盐；再将所得的钾盐放入10mL水中，加入10.12g 50％水合肼(0.2mol)；回流2h得到淡黄绿色溶液；将该淡黄绿色溶液用2℃，80mL的水稀释，在冰浴条件下加入盐酸酸化，pH约为5，有淡黄色沉淀生成，过滤并水洗滤饼，真空干燥，得到粗产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，将该粗产品在乙醇中重结晶，得到无色晶体即产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，产率为62％。 
所得产物的元素分析结果为：C39.31％(39.20％)，H3.34(3.29％)，N36.65％(36.57％)(括号内数据C10H10N8S2理论计算值，其中FW＝306.37g·mol-1)。 
IR(KBr，4000-400cm-1)分析结果：3448cm-1(m，唑环N-H伸缩震动)，3287cm-1(s，氨基N-H伸缩震动)，3134cm-1，3005(vs，苯环C-H伸缩震动)，1642cm-1(s，氨基N-H弯曲震动震动)，1504cm-1(vs，唑环C＝N伸缩震动)，1319cm-1(vs，氨基N-H弯曲震动)1235cm-1(w，三唑环的骨架伸缩)，945cm-1(s，苯环C-H伸缩震动)。 
实施例2 
首先将5.6g氢氧化钾(0.1mol)放入500mL，加入100mL无水乙醇溶解，在冰浴条件下中加入6.41g对苯二甲酸二肼(0.033mol)，边搅拌边滴6.7mL二硫化碳(0.10mol)，常温下搅拌9h，反应结束后加入200mL无水乙醚，有沉淀生成；将所得的沉淀过滤，用无水乙醚洗涤滤饼3次，在65℃，真空干燥12h，得到三唑的钾盐；再将所得的钾盐放入8mL水中，加入50％水合肼0.2mol；回流2h得到淡黄绿色溶液；将该淡黄绿色溶液用去3℃、80mL稀释，在冰浴条件下用盐酸酸化，溶液pH约为4，有淡黄色沉淀生成，过滤并水洗滤饼，在，65℃真空干 燥得到粗产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，将该粗产品在乙醇中重结晶，得到无色晶体即产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，产率为67％。 
实施例3 
首先将13.44g氢氧化钾(0.24mol)放入500mL烧瓶，加入200mL无水乙醇溶解，在冰浴条件下中加入13.54g对苯二甲酸二肼(0.08mol)，边搅拌边滴15mL二硫化碳(0.15mol)，常温下搅拌10h，反应结束后加入向反应器中150mL无水乙醚，有沉淀生成；将所得的沉淀过滤，用无水乙醚洗涤滤饼3次，在65℃，真空干燥，得到三唑的钾盐；再将所得的钾盐放入10mL水中，加入10.12g 50％水合肼(0.2mol)；回流3h得到淡黄绿色溶液；将该淡黄绿色溶液用4℃的去离子水80mL稀释，在冰浴条件下盐酸酸化，溶液pH约为6，有淡黄色沉淀生成，过滤并水洗滤饼，在65℃，真空干燥得到粗产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，将该粗产品在乙醇中重结晶，得到无色晶体即产品1，4-双(4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑)苯，产率为69％。 
实施例4 
采用滤纸片法测试该产品的抑菌活性，主要步骤如下：制备马铃薯葡萄糖(真菌)和牛肉膏蛋白胨(细菌)培养基；制作培养基斜面；对培养基斜面进行灭菌，将活化菌种接种到培养基斜面上培养，将培养的指示菌分别与灭菌后的马铃薯葡萄糖培养基、牛肉膏蛋白胨培养基混合后倒入培养皿，待凝，制得平板；将10μg/mL的待测样品用微量注射器注射到己灭菌的滤纸片上，吹干，贴到平板上，倒置培养皿于37℃恒温培养箱中，真菌培养两天，细菌培养一天，测量抑菌圈直径大小。测试结果枯草杆菌抑菌圈直径为9mm，大肠杆抑菌圈直径为8mm，金色葡萄球菌抑菌圈直径为10mm，白色假丝酵母和黑曲霉的抑菌圈直径小于7mm，表明产品对枯草杆菌、大肠杆菌、金色葡萄球菌具有不同程度的抑制能力。 

Claims (6)

1.一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的其制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）将氢氧化钾置于反应器，加无水乙醇溶解，再将反应器置于冰浴中，加入苯二甲酸二肼，搅拌状态下滴加二硫化碳；
（2）将步骤（1）所得混合物用乙醇稀释，常温搅拌，反应完成后加入无水乙醚，析出沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，干燥滤液；
（3）将步骤（2）所得钾盐加入水中，再加入水合肼，回流，得到黄绿色溶液三唑的钾盐；
（4）将步骤（3）所得溶液用2～4℃的水稀释，冰浴，再用盐酸酸化，析出沉淀；
（5）将步骤（4）所得沉淀过滤，水洗，真空干燥，最后在乙醇中重结晶，得到产物1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯。
2.根据权利要求1所述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的氢氧化钾、对苯二甲酸二肼与二硫化碳的摩尔比为3:1:3。
3.根据权利要求1所述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的搅拌时间为8～10小时。
4.根据权利要求1所述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的制备方法，其特征在于，步骤（2），步骤（5）中所述的干燥均采用真空干燥，干燥温度为65℃。
5.根据权利要求1所述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的水合肼为50%水合肼，回流反应时间为2～3h。
6.根据权利要求1所述的一种1,4-双(4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑)苯的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的酸化后的溶液pH为4～6。 
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Synthesis of 3,3"-(1,4-/1,3-/1,2-phenylene)bis[6-substituted phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles] and related compounds as potential pesticides;Dubey, Anand Kumar等;《Indian Journal of Heterocyclic Chemistry》;19941231;第3卷(第4期);277-80，特别是208页左栏2-9段 *

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