CN109232649B - 一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂及其制备方法 - Google Patents
一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂及其制备方法，属于饲料添加剂合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂合成技术领域，具体涉及一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂及其制备方法。
背景技术
脲酶又称尿素水解酶，它是一种含镍寡聚酶，具有绝对的专一性，它可以特异性地催化脲水解为氨和二氧化碳，其水解产物氨可以为许多微生物体和植物的新陈代谢提供氮源，并对它们周围环境的pH值起着关键性调节作用；同时，这也引起自然界中许多负面效应。如脲酶可过度催化降解尿素生产挥发性的氨气和二氧化碳，而引起氮肥肥效的丢失和导致土壤中氨离子浓度增加及pH值升高，影响植物的正常生长；脲酶也可作为一种病原体的毒素引发胃炎、胃溃疡及胃癌等疾病。如幽门螺杆菌利用自身产生的大量脲酶去催化水解脲，导致其周围的pH值升高，来抵抗胃酸的杀灭作用。因此，有必要寻找合适的脲酶抑制剂来科学调控脲酶的活性，消除其产生的负面效应，目前已报到的脲酶抑制剂主要有两类，分别为过渡金属离子类脲酶抑制剂和有机化合物类脲酶抑制剂，前者由于重金属离子具有较大的毒性，而受到一定的应用限制；后者又因有效抑制时间短、效率低及有毒副作用，应用上也有局限性。如果把有机小分子和重金属离子形成配合物后，有机配体和金属离子均被固定在配合物骨架中，其毒性大大降低，发挥作用时间也会延长，具有很好的潜质。
反刍动物胃内广泛存在脲酶，它分解尿素为NH3的速率是未经催化分解的1014倍，是瘤胃微生物利用NH3的速率的4倍，极大地降低了氮素的利用率，通常只有30％～40％，这不仅造成农牧业资源的严重浪费，增加生产成本，而且对动植物的生长和生态环境等也有严重的危害，并会引起严重的水源污染和水体富营养化等。因此，如何解决脲酶所引起的经济、环境和健康等问题，已成为当今世界经济和农业、畜牧业可持续发展中的一个迫切需要解决的挑战性课题。
四氮唑类杂环化合物是含有四个氮原子的五元芳杂环化合物，是一类在有机合成中极其重要的中间体，可用来合成医药、衣药及工业用的发泡剂等产品。此外，可用来取代药物中的羧基以缓解羧基在体内引起的不良反应，且可大大提高药物的脂溶性，进而增加药物的生物利用度。如头孢菌素的7－位酰胺基是抗菌谱的决定基团，用N-甲基四氮唑取代，合成了第一代头孢菌素、头孢唑林，扩人了抗菌谱并提高了活性。5-位取代四氮唑具有显著的生物活性，常川于头孢菌素类杭生素，血管紧张素受体抑制剂及抗肿瘤药物等的修饰改造，故近年来四氮唑类芳杂环化合物在医药领域的应用越来越广泛。被科学家认为是最具发展前景的一类。尽管四氮唑在自然界中还没有被发现且难以生物降解，但是绝大多数的四氮唑类化合物都表现出生物活性，在有关生物降解的研究中发现.在N未取代四唑类化合物，可以看作羧酸的类似物。它们的pKa值很接近，与羧酸基团具有类似的性质。能表现出弱酸性。并且具有大约相同空间要求的平面离域体系。四氮唑官能团在生物代谢过程中扮演了羧酸稳定的电子等排物的角色，是羧酸基团的生物等排体。正是这种特性，使得四唑类化合物在医药领域引起科学家越来越多的关注。四唑类化合物衍生物对新陈代谢的降解途径有阻碍作用。作为一类重要的前体化合物，在药物化学中有广泛的应用。一些四唑衍生物己作为抗高血压、抗过敏、抗生素药物用于临床，四唑衍生物也可以作为肽键的类似物和羧酸的生物电子等排体。还可以作为不对称合成的催化剂。在有机金属化学中作为肽的金属配合物结构的有效稳定剂以及肽的螯合剂
因此，我们在四氮唑化合物上进行了修饰，使其与铜离子进行了配位络合，合成了一种结构新颖的唑类化合物，该化合物能够作为非蛋白氮，并且可以对脲酶具有一定抑制作用，并且具有杀菌抗溃疡的作用，可作为优异的动物饲料添加剂。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的结构为：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、向反应瓶中分别加入载体和硝酸钠，并缓慢倒入浓硫酸，搅拌均匀后加入高氯酸，升温至40℃搅拌一段时间，再加入去离子水，升温至90℃搅拌一段时间后冷却至室温再加入适量去离子水、过氧化氢，静置沉淀，然后洗涤离心数次，连续超声，冷冻干燥得到氧化载体；把制得的氧化载体溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，进行超声分散，称量五水合硝酸铋和六水合硝酸钪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，称取三氟甲基磺酸钠溶于乙二醇，将上述溶液混合，搅拌一段时间后倒入聚四氟乙烯高压水热釜内，加热至140℃反应一段时间后自然冷却至室温，用乙醇与去离子水交替洗涤并离心，将沉淀物至于80℃鼓风干燥箱中干燥得到复合催化剂；所述的载体为活性炭；所述的五水合硝酸铋与三水合硝酸钪的投料量摩尔比为1:1.0～1.5。
(2)、在高压反应釜中，氩气保护下，在内温5～10℃条件下把1,3-二氯苯加入三氟乙酸酐，甲酸和二甲基亚砜的混合溶液中，保持温度不变，加入一定量的复合催化剂，缓慢升温至90℃搅拌一段时间后向反应釜内通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa，保持压力不变，继续升高温至140℃，反应至TLC监控原料反应完全，冷却至室温，过滤反应液，滤液加入水，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二氯苯甲酰胺；所述的1,3-二氯苯与三氟乙酸酐和甲酸的投料量摩尔比为1:2:2；所述的1,3-二氯苯与复合催化剂的投料量质量比为100:5。
(3)把3,5-二氯苯甲酰胺和苄胺加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热到100℃，反应至原料消失，反应液冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二苄胺基苯甲酰胺；所述的3,5-二氯苯甲酰胺与苄胺的投料量摩尔比为1:2～3。
(4)把3,5-二苄胺基苯甲酰胺和钯碳加入到甲醇中，高压釜内通入氢气，压力达到0.2MPa，反应温度为40℃，反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到3,5-胺基苯甲酰胺。
(5)把三氯氧磷加入到二氯甲烷中，在恒压滴液漏斗中加入溶有3,5-胺基苯甲酰胺的二氯甲烷混合溶液，在氮气保护下，在室温条件下滴加混合液，滴加完后，继续搅拌至原料反应完全，向反应瓶中通入氨气，有插入反应液的温度计可观察，反应温度急剧升高，然后迅速下降，反应温度下降到室温时，反应结束，过滤反应液，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二甲基脲基苯甲酰胺。
(6)把3,5-二甲基脲基苯甲酰胺加入1,4-二氧六环中，再加入三氟乙酸酐和三乙胺，在氮气保护下加热至90℃，TLC监控原料反应完全后，反应液冷却至室温，水洗后用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二甲基脲基苯腈；所述的3,5-二甲基脲基苯甲酰胺与三氟乙酸酐和三乙胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
(7)在反应瓶中把3,5-二甲基脲基苯腈和碘化亚铜加入N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮基三甲基硅烷，升温到95℃反应至原料反应完全，水洗后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得1-(1,2,3,4-四氮唑-5-基)-3,5-二甲基脲基苯。
(8)取硝酸铜溶于乙腈中，1-(1,2,3,4-四氮唑-5-基)-3,5-二甲基脲基苯溶于乙醇中，将上述溶液混合后加热至一定温度，搅拌一段时间后冷却至室温，再加入无水乙醚，静置放置缓慢挥发直至瓶中出现晶体，抽滤反应液，得到配合物
所述的反应温度为50℃。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向反应瓶中分别加入活性炭10g和硝酸钠10g，至于0℃条件下缓慢加入浓硫酸150mL，机械搅拌10min，加入高氯酸50g，升温至50℃，搅拌1h，加入去离子水500mL，升温至80℃，搅拌50min，取出反应瓶室温下加入去离子水200mL和过氧化氢100mL，静置沉淀冷却至室温，洗涤离心数次，连续超声8h，冷冻干燥10h既得氧化活性炭；把所得氧化活性炭全部加入N,N-二甲基甲酰胺60mL中，进行超声分散，称量五水合硝酸铋4.8g和六水合硝酸钪2.3g溶于N,N-二甲基甲酰胺40mL中，称取三氟甲基磺酸钠10g溶于乙二醇40mL后搅拌1.5h将上述溶液混合，搅拌1h后停止。将混合后溶液倒入聚四氟乙烯高压水热釜内，140℃水热反应24h，反应停止后自然冷却至室温，用乙醇与去离子水交替洗涤并离心。将沉淀物至于80℃鼓风干燥箱中干燥12h，得到活性炭负载铋/钪催化剂A13g。
实施例2
向反应瓶中分别加入活性炭10g和硝酸钠10g，至于0℃条件下缓慢加入浓硫酸150mL，机械搅拌10min，加入高氯酸50g，升温至50℃，搅拌1h，加入去离子水500mL，升温至80℃，搅拌50min，取出反应瓶室温下加入去离子水200mL和过氧化氢100mL，静置沉淀冷却至室温，洗涤离心数次，连续超声8h，冷冻干燥10h既得氧化活性炭；把所得氧化活性炭全部加入N,N-二甲基甲酰胺60mL中，进行超声分散，称量五水合硝酸铋4.8g和六水合硝酸钪3.5g溶于N,N-二甲基甲酰胺40mL中，称取三氟甲基磺酸钠10g溶于乙二醇40mL后1.5h将上述溶液混合，搅拌1h后停止。将混合后溶液倒入聚四氟乙烯高压水热釜内，140℃水热反应24h，反应停止后自然冷却至室温，用乙醇与去离子水交替洗涤并离心。将沉淀物至于80℃鼓风干燥箱中干燥12h，得到活性炭负载铋/钪催化剂B15g。
实施例3
在高压反应釜中，氩气保护下，开动冷却，内温5～10℃，把1,3-二氯苯15g加入三氟乙酸酐42g，甲酸9.2g和二甲基亚砜150mL的混合溶液中，保持温度不变，加入活性炭负载铋/钪催化剂A0.7g；缓慢升温至90℃搅拌50min，向反应釜内通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa；保持压力不变，继续升高温至140℃，反应2h后TLC监控原料反应完全，冷却至室温，过滤反应液，滤液加入水100mL，用二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二氯苯甲酰胺17g；Anal.Calcd for C7H5NCl2O:C,44.24；H,2.65；N,7.37.Found:C,44.51；H,2.69；N,7.32。
实施例4
在高压反应釜中，氩气保护下，开动冷却，内温5～10℃，把1,3-二氯苯15g加入三氟乙酸酐42g，甲酸9.2g和二甲基亚砜150mL的混合溶液中，保持温度不变，加入活性炭负载铋/钪催化剂B0.7g；缓慢升温至90℃搅拌50min，向反应釜内通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa；保持压力不变，继续升高温至140℃，反应2h后TLC监控原料反应完全，冷却至室温，过滤反应液，滤液加入水100mL，用二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二氯苯甲酰胺16g；Anal.Calcd for C7H5NCl2O:C,44.24；H,2.65；N,7.37.Found:C,44.51；H,2.69；N,7.32。
实施例5
在反应瓶中，把3,5-二氯苯甲酰胺19g和苄胺21g加入到N,N-二甲基甲酰胺130mL中，加热到100℃，反应1h后TLC监控显示原料消失，反应液冷却到室温，倒入水100mL中；用乙酸乙酯100mL萃取反应液三次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二苄胺基苯甲酰胺22g；1H NMR(400M,CDCl3):7.98(s,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,4H),7.33-7.32(m,2H),7.27(s,2H),6.89(s,2H),6.77(s,1H),4.38(s,4H)；MS(ESI)m/z:332.4[M+H]+.Anal.Calcd for C21H21N3O:C,76.11；H,6.39；N,12.68.Found:C,76.35；H,6.32；N,12.57。
实施例6
在反应瓶中，把3,5-二氯苯甲酰胺19g和苄胺25g加入到N,N-二甲基甲酰胺130mL中，加热到100℃，反应1h后TLC监控显示原料消失，反应液冷却到室温，倒入水100mL中；用乙酸乙酯100mL萃取反应液三次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二苄胺基苯甲酰胺31g；1H NMR(400M,CDCl3):7.98(s,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,4H),7.33-7.32(m,2H),7.27(s,2H),6.89(s,2H),6.77(s,1H),4.38(s,4H)；MS(ESI)m/z:332.4[M+H]+.Anal.Calcd for C21H21N3O:C,76.11；H,6.39；N,12.68.Found:C,76.35；H,6.32；N,12.57。
实施例7
在反应瓶中，把3,5-二氯苯甲酰胺19g和苄胺32g加入到N,N-二甲基甲酰胺130mL中，加热到100℃，反应1h后TLC监控显示原料消失，反应液冷却到室温，倒入水100mL中；用乙酸乙酯100mL萃取反应液三次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二苄胺基苯甲酰胺29g；1H NMR(400M,CDCl3):7.98(s,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,4H),7.33-7.32(m,2H),7.27(s,2H),6.89(s,2H),6.77(s,1H),4.38(s,4H)；MS(ESI)m/z:332.4[M+H]+.Anal.Calcd for C21H21N3O:C,76.11；H,6.39；N,12.68.Found:C,76.35；H,6.32；N,12.57。
实施例8
在500mL反应瓶中，把3,5-二苄胺基苯甲酰胺33g和钯碳(含量5％)1.6g加入到200mL甲醇中，高压釜内通入氢气，压力达到0.2MPa，反应温度为40℃，反应12h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到纯净的3,5-胺基苯甲酰胺12g；Anal.Calcd forC7H9N3O:C,55.62；H,6.00；N,27.80.Found:C,55.83；H,6.13；N,27.54。
实施例9
在反应瓶中，把三氯氧磷30g加入到二氯甲烷300mL中，在恒压滴液漏斗中加入溶有3,5-胺基苯甲酰胺15g的二氯甲烷100mL混合溶液，在氮气保护下，在室温条件下滴加混合液，滴加完后，继续搅拌1h，TLC监控原料反应完全，向反应瓶中通入氨气，有插入反应液的温度计可观察，反应温度急剧升高，然后迅速下降，反应温度下降到室温时，反应结束，过滤反应液，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二甲基脲基苯甲酰胺29g；Anal.Calcdfor C7H15N7O3P2:C,27.37；H,4.92；N,31.92.Found:C,27.14；H,4.81；N,31.76。
实施例10
在反应瓶中，把3,5-二甲基脲基苯甲酰胺30g加入1,4-二氧六环120mL中，再加入三氟乙酸酐21g和三乙胺15g，在氮气保护下加热至90℃，TLC监控原料反应完全后，反应液冷却至室温，再加入水100mL中，用乙酸乙酯100mL萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二甲基脲基苯腈23g；1H NMR(400M,DMSO-d6):7.11(s,2H),6.94(s,1H),4.29(s,2H),2.17-2.16(m,8H)；MS(ESI)m/z:290.1[M+H]+.Anal.Calcd forC7H13N7O2P2:C,29.07；H,4.53；N,33.91.Found:C,29.11；H,4.46；N,33.75。
实施例11
在100mL反应瓶中加入3,5-二甲基脲基苯腈3g，碘化亚铜0.15g和N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合液(VDMF：VCH3OH＝2:1)30mL，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮基三甲基硅烷1.5g，升温到95℃，搅拌24h，降温，加入水200mL，乙酸乙酯300mL萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析(VCH3OH：VDCM＝1:20)，得1-(1,2,3,4-四氮唑-5-基)-3,5-二甲基脲基苯2.8g；1H NMR(400M,DMSO-d6):10.95(s,1H),6.96(s,2H),6.67(s,1H),4.29(s,2H),2.26-2.23(m,8H)；13C NMR(100M,DMSO-d6):151.9,136.7,127.2,103.4,91.7；MS(ESI)m/z:333.2[M+H]+.Anal.Calcd for C7H14N10O2P2:C,25.31；H,4.25；N,42.16.Found:C,25.44；H,4.29；N,42.41。
实施例12
取硝酸铜19g溶于500mL乙腈中，
34g溶于乙醇500mL中，将上述溶液混合后加热至50℃，搅拌30min后冷却至室温，再加入无水乙醚800mL，静置放置缓慢挥发，24h后瓶中出现晶体，抽滤反应液，得到配合物
29g。
元素分析
通过元素分析仪测定碳、氢、氮的含量，通过铜氨络合法测定铜离子的含量，元素分析结果见表1。
表1产品元素分析结果
结论：样品的元素分析结果与理论值符合。
实施例13
体外脲酶抑制实验
牛饲喂1h后，用特制瘤胃液采集器经人工瘤胃瘘管采集瘤胃液400mL，通过4层纱布过滤后备用。每个培养管按表1中的量加入相应的试剂后，滴加4滴液体石蜡，置(39.0±0.5)℃恒温水浴振荡器上轻摇。分别在培养的1,2,4,6和8h，从各组取出部分培养管，立即加入4滴饱和氯化汞溶液并摇匀，以终止反应。用凯氏半微量-饱和氧化镁蒸馏法测定各管氨态氮含量。
抑制率(％)＝(对照组氨含量-试验组氨含量)÷对照组氨含量×100％
| 时间(h) | 对照组抑制率 | 试验1组抑制率 | 试验2组抑制率 | 试验3组抑制率 |
| 1 | 0％ | 9.2％ | 12.6％ | 19.2％ |
| 2 | 0％ | 15.7％ | 19.7％ | 22.9％ |
| 4 | 0％ | 21.3％ | 29.6％ | 34.6％ |
| 6 | 0％ | 36.2％ | 44.5％ | 53.4％ |
| 8 | 0％ | 44.8％ | 56.9％ | 64.2％ |
实施例14
生物活性测定
我们选用大肠杆菌(革兰氏阴性短杆菌)和金黄葡萄糖球菌(革兰氏阳性菌)作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100mL蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为1mg/mL的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
实施例15
新型饲料添加剂依据新兽药一般毒性试验技术要求和GB15193.3-2003进行经口急性毒性试验：在预试验基础上,分别用20只小鼠和20只大鼠，采用间隔4h两次经口灌服，给药剂量均为16.0g/kg，给药体积为0.2mL/10g体重，结果在14d内动物采食、饮水、粪便及行为均正常，未见任何毒性反应，新型饲料添加剂对小鼠和大鼠口服LD50均大于16.0g/kg。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂，其特征在于该饲料添加剂的分子结构为：
。
2.一种权利要求1所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
（1）向反应瓶中分别加入载体和硝酸钠，并缓慢倒入浓硫酸，搅拌均匀后加入高氯酸，升温至40℃搅拌一段时间，再加入去离子水，升温至90℃搅拌一段时间后冷却至室温再加入适量去离子水、过氧化氢，静置沉淀，然后洗涤离心数次，连续超声，冷冻干燥得到氧化载体；把制得的氧化载体溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，进行超声分散，称量五水合硝酸铋和六水合硝酸钪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，称取三氟甲基磺酸钠溶于乙二醇，将上述溶液混合，搅拌一段时间后倒入聚四氟乙烯高压水热釜内，加热至140℃反应一段时间后自然冷却至室温，用乙醇与去离子水交替洗涤并离心，将沉淀物置于80℃鼓风干燥箱中干燥得到复合催化剂；
（2）在高压反应釜中，氩气保护下，在内温5~10℃条件下把1,3-二氯苯加入三氟乙酸酐，甲酸和二甲基亚砜的混合溶液中，保持温度不变，加入一定量的复合催化剂，缓慢升温至90℃搅拌一段时间后向反应釜内通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa，保持压力不变，继续升高温至140℃，反应至TLC监控原料反应完全，冷却至室温，过滤反应液，滤液加入水，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二氯苯甲酰胺；
（3）把3,5-二氯苯甲酰胺和苄胺加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热到100℃，反应至原料消失，反应液冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二苄胺基苯甲酰胺；
（4）把3,5-二苄胺基苯甲酰胺和钯碳加入到甲醇中，高压釜内通入氢气，压力达到0.2MPa，反应温度为40℃，反应至原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到3,5-胺基苯甲酰胺；
（5）把三氯氧磷加入到二氯甲烷中，在恒压滴液漏斗中加入溶有3,5-胺基苯甲酰胺的二氯甲烷混合溶液，在氮气保护下，在室温条件下滴加混合液，滴加完后，继续搅拌至原料反应完全，向反应瓶中通入氨气，由插入反应液的温度计可观察，反应温度急剧升高，然后迅速下降，反应温度下降到室温时，反应结束，过滤反应液，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩得到3,5-二甲基脲基苯甲酰胺；
（6）把3,5-二甲基脲基苯甲酰胺加入1,4-二氧六环中，再加入三氟乙酸酐和三乙胺，在氮气保护下加热至90℃，TLC监控原料反应完全后，反应液冷却至室温，水洗后用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，浓缩得到3,5-二甲基脲基苯腈；
（7）在反应瓶中把3,5-二甲基脲基苯腈和碘化亚铜加入N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液中，氮气保护，开始搅拌，再加入叠氮基三甲基硅烷，升温到95℃反应至原料反应完全，水洗后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得1-(1,2,3,4-四氮唑-5-基)- 3,5-二甲基脲基苯；
（8）取硝酸铜溶于乙腈中，1-(1,2,3,4-四氮唑-5-基)-3,5-二甲基脲基苯溶于乙醇中，将上述溶液混合后加热至一定温度，搅拌一段时间后冷却至室温，再加入无水乙醚，静置放置缓慢挥发直至瓶中出现晶体，抽滤反应液，得到配合物
。
3.根据权利要求2所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的载体为活性炭；所述的五水合硝酸铋与三水合硝酸钪的投料量摩尔比为1:1.0~1.5。
4.根据权利要求2所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的1,3-二氯苯与三氟乙酸酐和甲酸的投料量摩尔比为1:2:2；所述的1,3-二氯苯与复合催化剂的投料量质量比为100:5。
5.根据权利要求2所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的3,5-二氯苯甲酰胺与苄胺的投料量摩尔比为1:2~3。
6.根据权利要求2所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所述的3,5-二甲基脲基苯甲酰胺与三氟乙酸酐和三乙胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
7.根据权利要求2所述的四氮唑类脲酶抑制剂型饲料添加剂的制备方法，其特征在于：步骤（8）中所述的反应温度为50℃。
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