CN108329334A - 一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5‑a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5‑a]吡啶类药物分子，具有如下分子结构：

Description

一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及 其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤溃疡是常见的皮肤继发损害，皮肤缺损或破坏达真皮或真皮一下，单发或多发，急性期溃疡迅速扩大，表面覆有坏死组织、渗出物、结痂，溃疡周边皮肤红肿，具有病因复杂、病程长、易反复等特点。在对病人皮肤溃疡部位进行包扎后，如果溃疡缓解不好，会导致包扎绷带与溃疡伤口粘合，在换药过程中，更换绷带会给病人带来很大痛苦，因此，如何对病人皮肤溃疡进行有效护理，一直以来都是医护人员非常关心的问题。目前，为了减少病人在护理过程中的痛苦，医护人员一般采用银离子敷料在临床中应用，通过采用银离子具有杀菌作用，使溃疡部位进行快速结痂，减少绷带与伤口的粘性，可以减少病人在更换绷带过程中的痛苦，比较典型的银离子敷料是磺胺嘧啶银。
含氮杂环化合物因具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。特别是吡唑和吡啶就是两种重要的含氮杂环化合物，吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用上吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，吡唑类药物具有广阔的研究和开发前景。喹啉基团是非常重要的苯并含氮杂环，对氧自由基有明显的清除作用，在制备抗感染和抗溃疡药物方面作用非常明显，比如抗溃疡药物瑞巴匹特。因此制备一些同时具有吡唑、吡啶和喹啉的药物分子具有广阔的药用前景。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种分子结构新颖且抗菌活性显著的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子及其制备方法，该吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子可用于制备用于皮肤溃疡护理的药物组合物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子，其特征在于该吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子具有如下分子结构：
本发明所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)在惰性气体保护下，把化合物加入到1,4-二氧六环中，再加入去离子水、2-噻吩硼酸和碱性化合物，该碱性化合物为磷酸钾、碳酸钾或碳酸氢钾，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2，继续用氮气置换反应体系中的空气后加热至90℃进行反应，反应至原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(2)在惰性气体保护下，把化合物加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在10℃条件下分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后升温至15～35℃反应直至原料反应完全后加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩后加入正己烷，在冷却条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物
(3)在惰性气体保护下，把化合物和二甲基亚砜加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，通入氢气置换反应体系气体多次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氢气置换反应体系气体多次后加热至100℃进行反应，反应至原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(4)在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶剂N-甲基吡咯烷酮和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐加入到反应瓶中，在室温条件下反应至原料反应完全，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷却条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(5)在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶加入到四氢呋喃、甲醇和去离子水的混合溶液中，再加入氢氧化锂，升温至20～50℃进行反应直至原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(6)把2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶和胺类化合物加入到甲苯中，该胺类化合物为三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺，加热至40～80℃搅拌反应后开启真空，蒸除甲苯加入量的三分之一后得到溶液A；把苄醇加入到甲苯中，常压蒸除甲苯加入量的五分之一得到溶液B；把溶液A置于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯的甲苯溶液滴加到溶液A中，滴加完后升温至室温，继续搅拌反应至原料反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液A反应液，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，滴加滤液A，滴加完后补加甲苯，继续反应，然后向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水和甲醇洗涤后烘干得到化合物
(7)在高压反应釜中，把化合物加入到甲醇中，再加入饱和氢氧化钠溶液和质量百分含量为5％的钯碳，用氮气置换反应瓶内气体多次，再用氢气置换反应瓶内气体多次，通入氢气使反应釜内压强达到0.1MPa，在室温条件下进行反应直至原料反应完全，过滤反应液，再往滤液中加入活性炭，搅后过滤，浓缩滤液得到化合物
(8)把化合物和3,3-二甲氧基丙酸甲酯加入到四氢呋喃中，混合均匀后在0℃条件下加入氢化钠的THF溶中，滴加完后反应，然后升温至25℃继续反应，再降温至5℃加入质量百分含量为20％的柠檬酸钠水溶液，搅拌均匀后分出有机相，浓缩后加入二氯甲烷，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物
(9)在0～5℃反应条件下，把溶有化合物的二氯甲烷溶液滴加到酸性溶液中，该酸性溶液为浓硫酸或浓硫酸和浓磷酸的混合酸，滴加完后升温至60℃进行反应后真空浓缩反应液，然后降温至0℃，加入冰和水，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水和叔丁醇洗涤，烘干滤饼得到化合物
(10)在氮气保护下，把化合物加入到1,4-二氧六环和去离子水中，再加入化合物和磷酸钾，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应，反应至原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后经饱和氯化钠溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离提纯得到目标产物
进一步优选，步骤(1)中所述化合物与碱性化合物的投料摩尔比为1:1.5。
进一步优选，步骤(3)中所述化合物联硼酸频那醇酯与醋酸钾的投料摩尔比为1:1:3。
进一步优选，步骤(4)中所述2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶与溶剂N-甲基吡咯烷酮的投料质量比为1:5～15，优选1:10。
进一步优选，步骤(6)中所述2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶与胺类化合物的投料摩尔比为1:1.5；所述2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:1。
进一步优选，步骤(9)中所述浓硫酸和浓磷酸的混合酸中浓硫酸与浓磷酸的质量比为1:2；所述化合物与酸性溶液的投料质量比为1:20～40。
本发明所述的用于皮肤溃疡护理的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由质量比为5:4:12:4:0.5:20:1.5:5:3:3:2:40的化合物单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油和水配制成的药物软膏。
进一步优选，所述皮肤溃疡是由炭疽杆菌或/和金黄葡萄球菌引起的。
本发明综合硫氮杂卓类化合物具有镇静、促进生长激素分泌、抗溃疡、杀菌等优点，合成了一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子并进行了抗菌活性测试，发现该类化合物对容易引起皮肤溃疡的炭疽杆菌和金黄葡萄球菌都具有较好的抑制活性，进而制成药物软膏并进行临床护理实验，发现护理效果比较明显。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在氮气保护下，把化合物15g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环150mL中，再加入去离子水30g、2-噻吩硼酸15g(0.12mol)和磷酸钾32g(0.15mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2 0.3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(V甲醇:V二氯甲烷＝2:1)分离提纯得到化合物16g，收率为80％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例2
在氮气保护下，把化合物15g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环150mL中，再加入去离子水30g、2-噻吩硼酸15g(0.12mol)和碳酸钾20.7g(0.15mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2 0.3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(V甲醇:V二氯甲烷＝2:1)分离提纯得到化合物15g，收率为75％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例3
在氮气保护下，把化合物15g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环150mL中，再加入去离子水30g、2-噻吩硼酸15g(0.12mol)和碳酸氢钾15g(0.15mol)，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2 0.3g，继续用氮气置换反应体系中的气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后LCMS监控原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL萃取反应液三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤有机相一次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析(V甲醇:V二氯甲烷＝2:1)分离提纯得到化合物9g，收率为45％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.46(s,1H),6.34-6.33(m,1H)。
实施例4
在氮气保护下，把化合物20g(0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺200mL中，反应温度冷却至10℃后分三批分别加入N-氯代琥珀酰亚胺6.5g(共19.5g，0.15mol)，加完后恢复至15℃反应12h，LCMS监控原料反应完全后加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁30g干燥，浓缩后加入正己烷100mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物21g，收率为75％，HPLC纯度为98.7％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98-8.97(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.70-7.69(m,1H),6.95-6.94(m,1H)。
实施例5
在氮气保护下，把化合物20g(0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺200mL中，反应温度冷却至10℃后分三批分别加入N-氯代琥珀酰亚胺6.5g(共19.5g，0.15mol)，加完后恢复至25℃反应12h，LCMS监控原料反应完全后加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁30g干燥，浓缩后加入正己烷100mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物23g，收率为82％，HPLC纯度为96.9％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98-8.97(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.70-7.69(m,1H),6.95-6.94(m,1H)。
实施例6
在氮气保护下，把化合物20g(0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺200mL中，反应温度冷却至10℃后分三批分别加入N-氯代琥珀酰亚胺6.5g(共19.5g，0.15mol)，加完后恢复至35℃反应12h，LCMS监控原料反应完全后加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁30g干燥，浓缩后加入正己烷100mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物25g，收率为89.2％，HPLC纯度为94.7％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.98-8.97(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.70-7.69(m,1H),6.95-6.94(m,1H)。
实施例7
在氮气保护下，把化合物28g(0.1mol)和二甲基亚砜250mL加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯25g(0.1mol)和醋酸钾30g(0.3mol)，通入氢气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2 0.5g，再次通过氢气置换反应体系气体三次后加热至100℃进行反应，反应2h后通过LCMS监控原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯150mL，搅拌30min后用饱和氯化钠溶液50mL洗涤反应液四次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到化合物26g，收率78.8％；–HRMS((+)-ESI):m/z＝328.1697(calcd.328.1707 for C16H19BN3O2S,[M+H]+)。
实施例8
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶20g(0.1mol)和N-甲基吡咯烷酮100g，3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐12g(0.1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应10h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚100mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶15g，收率为26％；–HRMS((+)-ESI):m/z＝257.6957(calcd.257.6955 for C11H14ClN2O3,[M+H]+)。
实施例9
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶20g(0.1mol)和N-甲基吡咯烷酮200g，3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐12g(0.1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应10h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚100mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶21g，收率为84％；–HRMS((+)-ESI):m/z＝257.6957(calcd.257.6955 for C11H14ClN2O3,[M+H]+)。
实施例10
在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶20g(0.1mol)和N-甲基吡咯烷酮300g，3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐12g(0.1mol)加入到反应瓶中，在室温条件下反应10h，LCMS监控原料反应完全，加入乙酸乙酯1000mL，搅拌10min后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液，直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚100mL，置于10℃条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶18g，收率为69％；–HRMS((+)-ESI):m/z＝257.6957(calcd.257.6955for C11H14ClN2O3,[M+H]+)。
实施例11
在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶25g(0.1mol)加入到四氢呋喃400mL、甲醇400mL和去离子水200mL的混合液中，再加入氢氧化锂5g(0.2mol)，缓慢升温至20℃，反应2h后LCMS监控原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷400mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶22g，收率为92％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.32(s,2H),7.79(s,1H),6.74-6.73(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.52-3.50(m,1H),3.29(s,3H),–HRMS((+)-ESI):m/z＝241.6681(calcd.241.6673 forC10H10ClN2O3,[M-H]-)
实施例12
在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶(0.1mol)加入到四氢呋喃400mL、甲醇400mL和去离子水200mL的混合液中，再加入氢氧化锂5g(0.2mol)，缓慢升温至30℃，反应2h后LCMS监控原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷400mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶17g，收率为71％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.32(s,2H),7.79(s,1H),6.74-6.73(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.52-3.50(m,1H),3.29(s,3H),–HRMS((+)-ESI):m/z＝241.6681(calcd.241.6673 forC10H10ClN2O3,[M-H]-)。
实施例13
在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶(0.1mol)加入到四氢呋喃400mL、甲醇400mL和去离子水200mL的混合液中，再加入氢氧化锂5g(0.2mol)，缓慢升温至50℃，反应2h后LCMS监控原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷400mL，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶14g，收率为58％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.32(s,2H),7.79(s,1H),6.74-6.73(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.52-3.50(m,1H),3.29(s,3H),–HRMS((+)-ESI):m/z＝241.6681(calcd.241.6673 forC10H10ClN2O3,[M-H]-).
实施例14
在反应瓶中，把化合物24g(0.1mol)和二异丙基乙胺20g(0.15mol)加入到甲苯300mL中，加热至80℃，搅拌反应1h后开启真空，蒸除甲苯100mL后得到溶液A；把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000mL中，加热至130℃，蒸除甲苯200mL，得到混合液B；把溶液A至于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000mL缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至室温，继续搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，缓慢滴加滤液A，滴加完后补加甲苯100mL，继续反应5h，相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000mL，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水1000mL和甲醇300mL洗涤后烘干得到化合物20g，收率为57％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝348.8033(calcd.348.8029 for C17H19ClN3O3,[M+H]+)。
实施例15
在反应瓶中，把化合物24g(0.1mol)和乙二胺8g(0.15mol)加入到甲苯300mL中，加热至40℃，搅拌反应1h后开启真空，蒸除甲苯100mL后得到溶液A；把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000mL中，加热至130℃，蒸除甲苯200mL，得到混合液B；把溶液A至于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000mL缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至室温，继续搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，缓慢滴加滤液A，滴加完后补加甲苯100mL，继续反应5h，相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000mL，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水1000mL和甲醇300mL洗涤后烘干得到化合物31g，收率为85％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝348.8033(calcd.348.8029 for C17H19ClN3O3,[M+H]+)。
实施例16
在反应瓶中，把化合物24g(0.1mol)和三乙胺15g(0.15mol)加入甲苯300mL中，加热至60℃，搅拌反应1h后开起真空，蒸除甲苯100mL后得到溶液A；把苄醇32g(0.3mol)加入到甲苯1000mL中，加热至130℃，蒸除甲苯200mL，得到混合液B；把溶液A至于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯27g(0.1mol)的甲苯溶液1000mL缓慢滴加到溶液A中，滴加完后缓慢升至室温，继续搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤溶液A反应液三次，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，缓慢滴加滤液A，滴加完后补加甲苯100mL，继续反应5h，相反应液中加入饱和氢氧化钠溶液1000mL，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水1000mL和甲醇300mL洗涤后烘干得到化合物29g，收率为82.8％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝348.8033(calcd.348.8029 for C17H19ClN3O3,[M+H]+)。
实施例17
在高压反应釜中，把35g(0.1mol)加入甲醇500mL中，再加入饱和氢氧化钠溶液1000mL，再加入含量为5％的钯碳2g，用氮气置换反应瓶内气体三次，再用氢气置换两次，通入氢气使釜内压强达到0.1MPa，在室温条件下反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再往滤液中加入活性炭10g，搅拌20min后过滤，浓缩滤液得到17g，收率为81％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.55(s,2H),6.17(s,1H),5.86(d,J＝8.0,1H),3.79-3.78(m,1H),3.64-3.61(m,4H),3.22(s,3H).。
实施例18
在反应瓶中，把化合物21g(0.1mol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯18g(0.12mol)加入到四氢呋喃80mL中，混合均匀后在0℃条件下加入氢化钠6g(0.15mol)的THF溶液50mL中，滴加完后反应30min，升温至25℃继续反应5h，然后降温至5℃，加入质量百分含量为20％的柠檬酸钠水溶液60mL，搅拌30min后分出有机相，浓缩后加入二氯甲烷100mL，用水50mL洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物
29g，收率为87.8％,–HRMS((+)-ESI):m/z＝330.7862(calcd.330.7855 forC14H21ClN3O4,[M+H]+).
实施例19
在反应瓶中，在0～5℃条件下，把溶有化合物33g(0.1mol)的二氯甲烷溶液700mL，缓慢滴加到浓硫酸1000g中，滴加完后升温至60℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至0℃，加入冰2000g和水500g，搅拌1h后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水1000mL和叔丁醇1000mL洗涤一次，烘干滤饼得到化合物22g，收率为83％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J＝8.0,1H),3.80(s,1H),3.56-3.53(m,4H),3.53(s,3H)。
实施例20
在反应瓶中，在0～5℃条件下，把溶有化合物33g(0.1mol)的二氯甲烷溶液700mL，缓慢滴加到浓硫酸660g中，滴加完后升温至60℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至0℃，加入冰2000g和水500g，搅拌1h后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水1000mL和叔丁醇1000mL洗涤一次，烘干滤饼得到化合物14g，收率为52％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J＝8.0,1H),3.80(s,1H),3.56-3.53(m,4H),3.53(s,3H)。
实施例21
在反应瓶中，在0～5℃条件下，把溶有化合物33g(0.1mol)的二氯甲烷溶液700mL，缓慢滴加到浓硫酸1320g中，滴加完后升温至60℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至0℃，加入冰2000g和水500g，搅拌1h后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水2000mL和叔丁醇1500mL洗涤一次，烘干滤饼得到化合物20g，收率为74％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J＝8.0,1H),3.80(s,1H),3.56-3.53(m,4H),3.53(s,3H)。
实施例22
在反应瓶中，在0～5℃条件下，把溶有化合物33g(0.1mol)的二氯甲烷溶液700mL，缓慢滴加到浓硫酸和浓磷酸的混合酸(m(浓硫酸)：m(浓磷酸)＝1:2)660g中，滴加完后升温至60℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至0℃，加入冰2000g和水500g，搅拌1h后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水500mL和叔丁醇1000mL洗涤一次，烘干滤饼得到化合物23g，收率为85％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J＝8.0,1H),3.80(s,1H),3.56-3.53(m,4H),3.53(s,3H)。
实施例23
在反应瓶中，在0～5℃条件下，把溶有化合物33g(0.1mol)的二氯甲烷溶液700mL，缓慢滴加到浓硫酸和浓磷酸的混合酸(m(浓硫酸)：m(浓磷酸)＝1:2)1000g中，滴加完后升温至60℃，搅拌2h后真空浓缩反应液，降温至0℃，加入冰2000g和水500g，搅拌1h后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水800mL和叔丁醇1200mL洗涤一次，烘干滤饼得到化合物25g，收率为93％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J＝8.0,1H),3.80(s,1H),3.56-3.53(m,4H),3.53(s,3H)。
实施例24
在氮气保护下，把化合物33g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环1000mL和去离子水500mL中，再加入化合物32g(0.12mol)和磷酸钾42g(0.2mol)，通过氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2 1.6g，再次通过氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应，反应3h后通过LCMS监控原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯1000mL萃取反应液3次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析(VPE:VEA＝5:1)分离提纯得到化合物34g，收率79％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.24(d,J＝12.0,1H),9.13-9.12(m,1H),8.97(s,1H),8.62-8.60(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.16-7.15(m,1H),6.82(s,1H),5.82(s,1H),3.98-3.95(m,4H),3.80(s,1H),3.74(d,J＝8.0,2H),3.53(s,3H)；MS m/z＝431.5023(Calcd 431.5036for C22H18N6O2S+H).Anal.Calcd forC22H18N6O2S:C,61.38；H,4.21；N,19.52.Found:C,61.45；H,4.27；N,19.66。
实施例25
本实施例选用炭疽杆菌和金黄葡萄糖球菌作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100mL蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为0.1mg/mL的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
实施例26
在10℃条件下，在搅拌容器中加入水40g和丙二醇20g，再加入丙三醇5g和薄荷油2g，开动搅拌，加入化合物5g，再依次加入单甘脂4g、IPP 12g、白凡士林4g、尼泊尔金丙酯0.5g、尼泊尔金甲酯1.5g、MAP乳化剂3g和香精3g，保持在10℃条件下搅拌2h，即得到药物软膏。
实施例27
使用实施例26制备的药物软膏，对30例糖尿病病人因压疮导致的皮肤溃疡进行护理治疗。皮肤溃疡多位于胫前、小腿下部、足背部及足趾部。溃疡面积最大4.0cm×5.0cm，最小为1.0cm×1.5cm，深度为0.2～1.0cm，部分溃疡基底部有不同程度的化脓或脓血性分泌物及少量坏死组织。
首先进行常规碘伏消毒，如创面感染，先用3wt％双氧水清洁其浓性分泌物后再按程序清创，坏死组织过多的创面，宜采用少量多次的清创方法。治疗组中医护人员将软膏敷于创面，外用无菌纱布覆盖，固定，隔两日换药一次，重度感染者每日换药一次，直至愈合。空白对照组采用凡士林油纱布，浸湿1wt％庆大霉素后覆盖于创面，每日换药一次。
治疗效果通过溃疡面愈合速度来看，治疗组第7天平均愈合速度为(0.39±0.15)cm2/天，明显快于空白对照组的(0.33±0.15)cm2/天。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子，其特征在于该吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子具有如下分子结构：
2.一种权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)在惰性气体保护下，把化合物加入到1,4-二氧六环中，再加入去离子水、2-噻吩硼酸和碱性化合物，该碱性化合物为磷酸钾、碳酸钾或碳酸氢钾，用氮气置换反应体系中的气体三次，再加入催化剂Pd(dppf)Cl2，继续用氮气置换反应体系中的空气后加热至90℃进行反应，反应至原料反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(2)在惰性气体保护下，把化合物加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在10℃条件下分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后升温至15～35℃反应直至原料反应完全后加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液至有机相中不含N,N-二甲基甲酰胺，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩后加入正己烷，在冷却条件下搅拌打浆，抽滤后干燥得到化合物
(3)在惰性气体保护下，把化合物和二甲基亚砜加入到反应瓶中，再加入联硼酸频那醇酯和醋酸钾，通入氢气置换反应体系气体多次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氢气置换反应体系气体多次后加热至100℃进行反应，反应至原料反应完全，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，再用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩后经柱层析分离提纯得到化合物
(4)在氮气保护下，把2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶剂N-甲基吡咯烷酮和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐加入到反应瓶中，在室温条件下反应至原料反应完全，加入乙酸乙酯，搅拌均匀后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液直至有机相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷却条件下进行搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(5)在氮气保护下，把2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶加入到四氢呋喃、甲醇和去离子水的混合溶液中，再加入氢氧化锂，升温至20～50℃进行反应直至原料反应完全，把反应液冷却至室温，过滤反应液后真空浓缩，再加入二氯乙烷，在0℃条件下搅拌打浆，抽滤烘干得到2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶；
(6)把2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶和胺类化合物加入到甲苯中，该胺类化合物为三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺，加热至40～80℃搅拌反应后开启真空，蒸除甲苯加入量的三分之一后得到溶液A；把苄醇加入到甲苯中，常压蒸除甲苯加入量的五分之一得到溶液B；把溶液A置于10℃条件下，把溶有叠氮磷酸二苯酯的甲苯溶液滴加到溶液A中，滴加完后升温至室温，继续搅拌反应至原料反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液A反应液，过滤除去洗涤过程产生的固体，保留滤液A；把溶液B加热至85℃，在氮气保护下，滴加滤液A，滴加完后补加甲苯，继续反应，然后向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液，降温至10℃，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤后滤饼经水和甲醇洗涤后烘干得到化合物
(7)在高压反应釜中，把化合物加入到甲醇中，再加入饱和氢氧化钠溶液和质量百分含量为5％的钯碳，用氮气置换反应瓶内气体多次，再用氢气置换反应瓶内气体多次，通入氢气使反应釜内压强达到0.1MPa，在室温条件下进行反应直至原料反应完全，过滤反应液，再往滤液中加入活性炭，搅后过滤，浓缩滤液得到化合物
(8)把化合物和3,3-二甲氧基丙酸甲酯加入到四氢呋喃中，混合均匀后在0℃条件下加入氢化钠的THF溶中，滴加完后反应，然后升温至25℃继续反应，再降温至5℃加入质量百分含量为20％的柠檬酸钠水溶液，搅拌均匀后分出有机相，浓缩后加入二氯甲烷，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物
(9)在0～5℃反应条件下，把溶有化合物的二氯甲烷溶液滴加到酸性溶液中，该酸性溶液为浓硫酸或浓硫酸和浓磷酸的混合酸，滴加完后升温至60℃进行反应后真空浓缩反应液，然后降温至0℃，加入冰和水，搅拌后有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼分别用水和叔丁醇洗涤，烘干滤饼得到化合物
(10)在氮气保护下，把化合物加入到1,4-二氧六环和去离子水中，再加入化合物和磷酸钾，通入氮气置换反应体系气体三次后加入催化剂Pd(dppf)Cl2，再次通入氮气置换反应体系气体三次后加热至90℃进行反应，反应至原料反应完全，反应温度冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后经饱和氯化钠溶液洗涤再用无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析分离提纯得到目标产物
3.根据权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述化合物与碱性化合物的投料摩尔比为1:1.5。
4.根据权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述化合物联硼酸频那醇酯与醋酸钾的投料摩尔比为1:1:3。
5.根据权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述2,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶与溶剂N-甲基吡咯烷酮的投料质量比为1:5～15。
6.根据权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶与胺类化合物的投料摩尔比为1:1.5；所述2-氯-4-羧基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷基)吡啶与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的用于皮肤溃疡护理的吡唑并[1,5-a]吡啶类药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(9)中所述浓硫酸和浓磷酸的混合酸中浓硫酸与浓磷酸的质量比为1:2；所述化合物与酸性溶液的投料质量比为1:20～40。
8.一种用于皮肤溃疡护理的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由质量比为5:4:12:4:0.5:20:1.5:5:3:3:2:40的化合物单甘脂、IPP、白凡士林、尼泊尔金丙酯、丙二醇、尼泊尔金甲酯、丙三醇、MAP乳化剂、香精、薄荷油和水配制成的药物软膏。
9.根据权利要求8所述的用于皮肤溃疡护理的药物组合物，其特征在于：所述皮肤溃疡是由炭疽杆菌或/和金黄葡萄球菌引起的。
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CN113754541A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 深圳湾实验室 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用

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