CN112500421B - 一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该苯并吡喃脲类化合物具有结构

其中R₁为烷基或烯烃或带有不同取代基的芳基，苄基，杂环；R₂为氧或硫原子。本发明苯并二氢‑吡喃‑4‑酮为起始原料，经过多步反应得到一种苯并吡喃脲类化合物，不仅合成方法简单，而且反应收率很高。通过牛津杯琼脂扩散法进行抗菌活性测试，发现目标化合物对金黄色葡萄球菌的有一定的抑制效果，具有作为抗菌药物的潜质。

Description

一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及 应用

技术领域

本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用。

背景技术

消毒供应中心是医院内的一个重要科室，是对医院内承担各科室所有重复使用诊疗器械、器具和物品清洗、消毒、灭菌以及无菌物品供应的部门。通过加强复用器械的清洗管理，能够保证医院诊疗活动的安全性，由此可见，消毒供应中心就是医院的“心脏”。对于各类复用器械，必须选用适宜的清洗技术，保证医疗器械质量.

为了减少医院感染几率，必须做好消毒工作。消毒供应中心作为医院的专业消毒部门，在控制医院感染中发挥着重要的作用。当前，随着新技术、新器械的广泛应用，加大了医院感染几率，给医护人员、患者的身心健康带来了危害。同时，很多消毒供应中心依然采用传统的管理模式，不能做到彻底消毒，存在很大的缺陷。

消毒药品是消毒供应中心最常用也是重要的材料，例如现在各大医院常用的季铵盐消毒液，是一类表面活性消毒剂，其消毒杀菌机制是季铵盐阳离子在静电力、氢键力以及表面活性剂分子的作用下聚集到细胞壁上，导致菌体内重要蛋白分子及营养物质外渗，细菌呼吸及糖代谢过程受阻，从而产生室阻效应，导致菌体蛋白变性，抑制细菌生长，导致细菌死亡。铵盐烷基通过与细菌表面蛋白质分子结合，改变细菌胞膜的通透性，继而发生溶胞作用，破坏细菌细胞结构，引起细菌死亡，达到灭菌的效果。

杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，而且在自然界中分布十分广泛，其化学结构也千变万化，各自有着独特的性质和用途。含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在农药和医药等农业生产和人类健康中发挥着重要的作用，目前已经有许多含氮杂环化合物被开发成农药和医药新产品。苯色烯，即苯并吡喃，有α-和γ-两个异构体，其衍生物有重要的药理活性。许多具有良好生理及药理活性的天然化合物都具有色烯衍生物的结构。例如，维生素E属于色烯的二氢化物，其活性与生殖功能有关，还可以作为其他药物的抗氧剂使用；广泛存在于中草药植物中的香豆素，即苯并-α-吡喃酮，是色烯的羰基衍生物；像中药秦皮成分中发挥良好的抗菌药效的七叶内酯，中药蛇床子中具有抗菌和抗疟作用的蛇床子素，存在于假蜜环菌的菌丝体中的对胆道系统具有多方面作用的亮菌甲素，属香豆素苯并-α-吡喃酮衍生物。黄酮类化合物，即苯并-γ-吡喃酮，在许多中草药中也含有该类化合物的衍生物。像用于解痉，增加冠脉血流量的中药黄芩中的黄芩苷，中药葛根中含有的葛根素，用于治疗冠心病的银杏中白果素，都是黄酮类的化合物，均是中药药效的主要成分。因为自然界中存在的苯并吡喃类物质具有如此多的药理活性，科研工作者从自然界中大量提取了苯并吡喃类物质。此外，科研工作者还合成了许多新型的苯并吡喃类衍生物，且发现这些物质具有抗癌、抗高血压的活性，也可作为局部麻醉剂，中枢神经系统阿尔茨海默氏病和精神分裂症(CNS)的治疗药物。

金黄色葡萄球菌是临床上重要的病原菌，常可导致创面伤口、皮肤软组织及血流感染。该菌适应能力强，常可存在于人体体表及各类环境中，例如医院内的水、空气及物体表面等。目前，苯并吡喃类衍生物的合成及活性研究依旧是研究热点，科学工作者期望合成更加高效的具有抗菌活性的药物，特别是开发对金黄色葡萄球菌具有抑制作用的苯并吡喃类药物具有很强的现实意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且对金黄色球菌具有良好抑制效果的苯并吡喃脲类化合物及其制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物，其特征在于具有如下结构：

其中R₁为烷基或烯烃或带有不同取代基的芳基，苄基，杂环；R₂为氧或硫原子。

本发明所述的苯并吡喃脲类化合物的制备方法，其特征在于化合物

的具体制备过程包括以下步骤：

(1)、苯并二氢-吡喃-4-酮与乙二酸二乙酯在双(三甲基硅基)胺基锂作用下缩合得到化合物2；

(2)、化合物2与盐酸肼在碳酸铯作用下发生缩合反应得到化合物3；

(3)、化合物3在三氟甲磺酸银作用下与二氯异氰尿酸钠发生反应得到化合物4；

(4)、化合物4与三氟乙醇在碱性环境作用下发生反应得到化合物5；

(5)、化合物5与盐酸肼发生取代反应得到化合物6；

(6)、化合物6与原甲酸酯发生分子内重排缩合反应得到化合物7；

(7)、化合物7与异氰酸酯发生反应得到目标化合物。

进一步限定，步骤(1)的具体过程为：将一定量的双(三甲基硅基)胺基锂加入干燥的乙醇中，在氮气保护下搅拌均匀，保持氮气氛围，在-5℃条件下，缓慢滴加入溶有苯并二氢-吡喃-4-酮的乙醇溶液，滴加完后缓慢升至室温，再通过恒压滴液漏斗缓慢向反应体系中加入乙二酸二乙酯，滴加完后缓慢加热至一定温度反应一段时间，保持氮气氛围，然后反应体系降至室温，向反应体系中加入二氯甲烷，然后在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至6～7，浓缩反应液，再向浓缩物中加入二氯甲烷，使其完全溶解，用水洗涤多次后分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2；所述的苯并二氢-吡喃-4-酮与双(三甲基硅基)胺基锂与乙二酸二乙酯的投料量摩尔比为1:1.5:1；所述的反应温度为50～70℃。

进一步限定，步骤(2)的具体过程为：将一定量的化合物2加入干燥的甲苯中，再加入哌啶，碳酸铯和盐酸肼，搅拌均匀后加入沸石，缓慢升温至回流，通过分水器排除反应过程中产生的水分，等分水器中不再有水分出现，继续反应一段时间后过滤反应液，滤液再真空条件先浓缩后加入二氯甲烷，在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至8～9，分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物3；所述的化合物2与哌啶的投料量质量比为1：1；所述的化合物2与碳酸铯与盐酸肼的投料量摩尔比为1：1：1.5。

进一步限定，步骤(3)的具体过程为：把一定量的化合物3加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，室温搅拌反应一段时间后浓缩反应液，然后再加入二氯甲烷和三氟甲磺酸银，在氮气保护下，缓慢滴加溶有二氯异氰尿酸钠的乙腈溶液，滴加完后在氮气保护下缓慢升温至60℃，保持该温度搅拌反应8h，再加入磷酸钾，TLC监控化合物3反应完全；然后降温至0～10℃，在氮气保护下缓慢地滴加水，滴加完后过滤反应液，向反应液中加入活性炭，加热至40℃搅拌一段时间趁热过滤反应液，然后用稀盐酸调节反应液pH为4～5，加入氯仿和水，搅拌萃取，然后分出有机相；有机相用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤三次，最后经无水硫酸镁干燥，抽滤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到化合物4；所述的化合物3与三氟甲磺酸银与二氯异氰尿酸钠的投料量摩尔比为1：0.1：1；所述的化合物3与磷酸钾的投料量摩尔比为1：0.1。

进一步限定，步骤(4)的具体过程为：把一定量的化合物4和叔丁醇钾和三氟乙醇加入四氢呋喃中，缓慢升温至回流，反应结束后浓缩反应液，再加入二氯甲烷完全溶解浓缩物，然后用水洗涤多次，分出有机相浓缩后在丙酮和正己烷的混合液中中重结晶得到化合物5；所述的化合物4与叔丁醇钾与三氟乙醇的投料量摩尔比为1：1：1.5。

进一步限定，步骤(5)的具体过程为：把一定量的化合物5和三乙胺加入到二甲基亚砜中，在室温条件下加入搅拌均匀，然后缓慢滴加溶有盐酸肼的二甲基亚砜溶液，滴加完后升温至80℃，TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，向滤液中加入水，搅拌后加入乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，在真空条件下浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物6；所述的化合物5与三乙胺与盐酸肼的投料量摩尔比为1：1：1～1.1。

进一步限定，步骤(6)的具体过程为：把一定量的化合物6和原甲酸酯加入到甲苯中，在室温条件下，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，向反应液中加入氢氧化钡，室温搅拌一段时间后向滤液中倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到化合物7；所述的化合物6与原甲酸酯与对甲苯磺酸的投料量摩尔比为1：1.1～1.5：0.1；所述的原甲酸酯为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯或原甲酸三丙酯；所述的化合物6与氢氧化钡的投料量摩尔比为1：0.3：0.5。

进一步限定，步骤(7)的具体过程为：把一定量的化合物7和异氰酸酯加入到二氯甲烷中，在室温条件下，搅拌均匀后加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后逐渐升温至回流，用稀盐酸调节反应液pH为中性，加入饱和氯化钠溶液后分出有机相，然后用二氯甲烷萃取水相多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到化合物7；所述的化合物7与异氰酸酯与三乙胺与4-二甲氨基吡啶的投料量摩尔比为1:1～1.1:1:0.1。

本发明通过把苯并吡喃和脲类化合物连接起来，得到了一系列结构新颖的化合物，该类化合物具有优异的抗菌性能，能够较好地应用于药物中，并且该类化合物制备过程中工艺简单，易于控制且目标产物收率较高。

附图说明

图1实施例11化合物的常规质谱及纯度图谱

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将双(三甲基硅基)胺基锂(25g)加入干燥的乙醇300mL中，在氮气保护下搅拌均匀，保持氮气氛围，在-5℃条件下，缓慢滴加入溶有苯并二氢-吡喃-4-酮(化合物1，14.8g)的乙醇溶液，滴加完后缓慢升至室温，再通过恒压滴液漏斗缓慢向反应体系中加入乙二酸二乙酯(15g)，滴加完后缓慢加热至50℃反应4h，保持氮气氛围，然后反应体系降至室温，向反应体系中加入二氯甲烷450mL，然后在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至6～7，浓缩反应液，再向浓缩物中加入二氯甲烷，使其完全溶解，用水洗涤多次后分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2(17.5g)；LC-MS(ESI):m/z 249[M+H]⁺。

实施例2

在带有分水器的反应瓶中，将化合物2(25g)加入干燥的甲苯500mL中，再加入哌啶25g，碳酸铯(32g)和盐酸肼(15g)，搅拌均匀后加入沸石2.5g，缓慢升温至回流，通过分水器排除反应过程中产生的水分，等分水器中不再有水分出现，继续反应11h，趁热过滤反应液，滤液再真空条件先浓缩后加入二氯甲烷500mL，在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至8～9，分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物3(14.4g)；LC-MS(ESI):m/z 245[M+H]⁺。

实施例3

在带有氮气保护装置的反应瓶中，把化合物3(25g)加入二氯甲烷500mL和三氟乙酸250mL的混合液中，室温搅拌均匀反应12h后浓缩反应液，然后再加入二氯甲烷400mL和三氟甲磺酸银(2.6g)，在氮气保护下，缓慢滴加溶有二氯异氰尿酸钠(22g)的乙腈溶液300mL，滴加完后在氮气保护下缓慢升温至60℃，保持该温度搅拌反应8h，再加入磷酸钾(2g)，TLC监控化合物3反应完全；然后降温至0～10℃，在氮气保护下缓慢地滴加水100mL，滴加完后过滤反应液，向反应液中加入活性炭10g，加热至40℃搅拌20min，趁热过滤反应液，然后用稀盐酸调节反应液pH为4～5，加入氯仿300mL和水150mL，搅拌萃取，然后分出有机相；有机相用水30mL洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠溶液50mL洗涤三次，最后经无水硫酸镁干燥，抽滤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到化合物4(13.8g)；LC-MS(ESI):m/z 207[M+H]⁺。

实施例4

在反应瓶中，把化合物4(20g)和叔丁醇钾(11g)和三氟乙醇(15g)加入四氢呋喃500mL中，缓慢升温至回流，反应6h，TLC监控原料化合物4反应完全，浓缩反应液，再加入二氯甲烷300mL完全溶解浓缩物，然后用水50mL洗涤多次，分出有机相浓缩后在丙酮和正己烷的混合液中(V_丙酮：V_正己烷＝5:1)200mL中重结晶得到化合物5(20.93g)；LC-MS(ESI):m/z 271[M+H]⁺；元素分析计算值[C₁₂H₉F₃N₂O₂]:C,53.34；H,3.36；N,10.37.实测值:C,53.46；H,3.31；N,10.45。

实施例5

在反应瓶中，把化合物5(27g)和三乙胺(10g)加入到二甲基亚砜400mL中，在室温条件下加入搅拌均匀，然后缓慢滴加溶有盐酸肼(11g)的二甲基亚砜溶液150mL，滴加完后升温至80℃，TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，向滤液中加入水700mL，搅拌后加入乙酸乙酯100mL萃取5次，合并有机相，在真空条件下浓缩(真空用油泵实现)，浓缩物经硅胶柱层析分离得到化合物6(17.46g)；元素分析计算值[C₁₀H₁₀N₄O]:C,59.40；H,4.98；N,27.71.实测值:C,59.27；H,4.94；N,27.76。

实施例6

在反应瓶中，把化合物6(20g)和原甲酸三乙酯(16g)加入到甲苯300mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(1.8g)，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应3h后停止渐热，向反应液中加入氢氧化钡(5.0g)，室温搅拌2h，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到化合物7(12.4g)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.11(s,1H),9.06(s,1H),7.97(d,J＝4.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H)。

实施例7

在反应瓶中，把化合物6(20g)和原甲酸三甲酯(11.5g)加入到甲苯300mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(1.8g)，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应3h后停止渐热，向反应液中加入氢氧化钡(5.0g)，室温搅拌2h，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到化合物7(17.25g)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ12.11(s,1H),9.06(s,1H),7.97(d,J＝4.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H)。

实施例8

在反应瓶中，把化合物6(20g)和原甲酸三丙酯(21g)加入到甲苯350mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(1.8g)，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，大约回流反应5h后停止渐热，向反应液中加入氢氧化钡(5.0g)，室温搅拌1h，然后向滤液中倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到化合物7(16.63g)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ12.11(s,1H),9.06(s,1H),7.97(d,J＝4.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H)。

实施例9

在反应瓶中，把化合物7(21g)和2,4-二氟异氰酸苯酯(17g)加入到二氯甲烷300mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入三乙胺(10g)和4-二甲氨基吡啶(1.2g)，然后逐渐升温至回流，反应1.5h后用稀盐酸调节反应液pH为中性，加入饱和氯化钠溶液200mL，分出有机相，然后用二氯甲烷50mL萃取水相多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到2,4-二氟苯基化合物29.31g，纯度为97.43％；LC-MS(ESI):m/z 368[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.64(s,1H),8.71(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),7.06-7.03(m,1H),5.27(s,2H)。

实施例10

在反应瓶中，把化合物7(21g)和异氰酸乙酯(8g)加入到二氯甲烷300mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入三乙胺(10g)和4-二甲氨基吡啶(1.2g)，然后逐渐升温至回流，反应2h，用稀盐酸调节反应液pH为中性，加入饱和氯化钠溶液200mL，分出有机相，然后用二氯甲烷50mL萃取水相多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到乙基化合物17.75g，纯度为98.52％；LC-MS(ESI):m/z 284[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.14(s,1H),8.97(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),5.23(s,2H),3.19(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝8.0Hz,2H),1.31-1.27(m,3H)。

实施例11

在反应瓶中，把化合物7(21g)和2-氟-4-乙基异氰酸苄酯(20g)加入到二氯甲烷300mL中，在室温条件下，搅拌均匀后加入三乙胺(10g)和4-二甲氨基吡啶(1.2g)，然后逐渐升温至回流，反应1.5h，用稀盐酸调节反应液pH为中性，加入饱和氯化钠溶液200mL，分出有机相，然后用二氯甲烷50mL萃取水相多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到2-氟-4-乙基苄基化合物30.82g，纯度为98.17％；LC-MS(ESI):m/z 392[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.53(s,1H),8.76(s,1H),8.03(d,J＝12.0Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.31(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝4.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),7.07-7.02(m,2H),5.27(s,2H),4.33(s,2H),2.82(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝12.0Hz,2H),1.26(t,J₁＝8.0Hz,J₂＝8.0Hz,3H)。

实施例12

抗菌活性测试：通过牛津杯琼脂扩散法测试了目标化合物对金黄葡萄球菌的抑菌活性；配制化合物浓度为1mg/mL的二甲基亚砜溶液，以浓度为1mg/mL的比西林的二甲基亚砜溶液为阳性对照，溶剂二甲基亚砜为空白对照；各样品均重复5次与37℃培养24h，在培养中，一方面试验菌开始生长，另一方面抗生素呈球面扩散，离杯越近，抗生素浓度越大，离杯越远抗生素浓度越小。随着抗生素浓度减小，有一条最低抑菌浓度带，在带范围内细菌不能生长，而呈透明的圆圈，这就叫“抑菌圈”，抑菌直径取其平均值。

经重复五次实验，求平均值后所得到的实施例9化合物，实施例10化合物和实施例11化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为分别为23.70mm，13.46mm和25.94mm，与比西林(22.50mm)相比，带有芳香环取代基的化合物对金黄色葡萄球菌的抑制效果优于比西林，带烷烃和烯烃取代基的效果弱于比西林。

以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物，其特征在于该苯并吡喃脲类化合物结构为：

其中R₁为乙基、

R₂为氧原子。

2.一种制备如权利要求1所述的苯并吡喃脲类化合物的方法，其特征在于，制备过程如下：

(1)、苯并二氢-吡喃-4-酮与乙二酸二乙酯在双(三甲基硅基)胺基锂作用下缩合得到化合物2；

(2)、化合物2与盐酸肼在碳酸铯作用下发生缩合反应得到化合物3；

(3)、化合物3在三氟甲磺酸银作用下与二氯异氰尿酸钠发生反应得到化合物4；

(4)、化合物4与三氟乙醇在碱性环境作用下发生反应得到化合物5；

(5)、化合物5与盐酸肼发生取代反应得到化合物6；

(6)、化合物6与原甲酸酯发生分子内重排缩合反应得到化合物7；

(7)、化合物7与异氰酸酯发生反应得到目标化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：将一定量的双(三甲基硅基)胺基锂加入干燥的乙醇中，在氮气保护下搅拌均匀，保持氮气氛围，在-5℃条件下，缓慢滴加溶有苯并二氢-吡喃-4-酮的乙醇溶液，滴加完后缓慢升至室温，再通过恒压滴液漏斗缓慢向反应体系中加入乙二酸二乙酯，滴加完后缓慢加热至一定温度反应一段时间，保持氮气氛围，然后反应体系降至室温，向反应体系中加入二氯甲烷，然后在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至6～7，浓缩反应液，再向浓缩物中加入二氯甲烷，使其完全溶解，用水洗涤多次后分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到

所述的苯并二氢-吡喃-4-酮与双(三甲基硅基)胺基锂与乙二酸二乙酯的投料量摩尔比为1:1.5:1；所述的一定温度为50～70℃。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)的具体过程为：将一定量的

加入干燥的甲苯中，再加入哌啶，碳酸铯和盐酸肼，搅拌均匀后加入沸石，缓慢升温至回流，通过分水器排出反应过程中产生的水分，等分水器中不再有水分出现，继续反应一段时间后过滤反应液，滤液在真空条件先浓缩后加入二氯甲烷，在0℃条件下缓慢滴加2N的盐酸溶液调节反应体系pH至8～9，分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到

所述的

与哌啶的投料量质量比为1：1；所述的

与碳酸铯与盐酸肼的投料量摩尔比为1：1：1.5。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)的具体过程为：把一定量的

加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，室温搅拌反应一段时间后浓缩反应液，然后再加入二氯甲烷和三氟甲磺酸银，在氮气保护下，缓慢滴加溶有二氯异氰尿酸钠的乙腈溶液，滴加完后在氮气保护下缓慢升温至60℃，保持该温度搅拌反应一段时间加入磷酸钾，反应完全后降温至0～10℃，在氮气保护下缓慢地滴加水，滴加完后过滤反应液，向反应液中加入活性炭，加热至40℃搅拌一段时间趁热过滤反应液，然后用稀盐酸调节反应液pH为4～5，加入氯仿和水，搅拌萃取，然后分出有机相；有机相用水洗涤多次，再用饱和氯化钠溶液洗涤多次，最后经无水硫酸镁干燥，抽滤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到

所述的

与三氟甲磺酸银与二氯异氰尿酸钠的投料量摩尔比为1：0.1：1；所述的

与磷酸钾的投料量摩尔比为1：0.1。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)的具体过程为：把一定量的

和叔丁醇钾和三氟乙醇加入四氢呋喃中，缓慢升温至回流，反应结束后浓缩反应液，再加入二氯甲烷完全溶解浓缩物，然后用水洗涤多次，分出有机相浓缩后在丙酮和正己烷的混合液中重结晶得到

所述的

与叔丁醇钾与三氟乙醇的投料量摩尔比为1：1：1.5。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(5)的具体过程为：把一定量的

和三乙胺加入到二甲基亚砜中，在室温条件下加入搅拌均匀，然后缓慢滴加溶有盐酸肼的二甲基亚砜溶液，滴加完后升温至80℃，TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，向滤液中加入水，搅拌后加入乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，在真空条件下浓缩后经硅胶柱层析分离得到

所述的

与三乙胺与盐酸肼的投料量摩尔比为1：1：1～1.1。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(6)的具体过程为：把一定量的

和原甲酸酯加入到甲苯中，在室温条件下，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸，然后逐渐升温至回流，及时除去反应过程中生成的水，向反应液中加入氢氧化钡，室温搅拌一段时间后向滤液中倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析得到

所述的

与原甲酸酯与对甲苯磺酸的投料量摩尔比为1：1.1～1.5：0.1；所述的原甲酸酯为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯或原甲酸三丙酯；所述的

与氢氧化钡的投料量摩尔比为1：0.3。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(7)的具体过程为：把一定量的

和异氰酸酯加入到二氯甲烷中，在室温条件下，搅拌均匀后加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后逐渐升温至回流，用稀盐酸调节反应液pH为中性，加入饱和氯化钠溶液后分出有机相，然后用二氯甲烷萃取水相多次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后浓缩经硅胶柱层析分离得到苯并吡喃脲类化合物；所述的异氰酸酯为2,4-二氟异氰酸苯酯、异氰酸乙酯或2-氟-4-乙基异氰酸苄酯；所述的

与异氰酸酯与三乙胺与4-二甲氨基吡啶的投料量摩尔比为1:1～1.1:1:0.1。

10.如权利要求1所述的苯并吡喃脲类化合物在制备抗菌药物方面的应用。

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