CN117643584A - 一种磺胺色酮类化合物用于抗白色念珠菌药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺胺色酮类化合物用于抗白色念珠菌药物的制备方法，该磺胺类色酮化合物为以下任意一种：6‑(苄氧基)‑4‑氧代‑N‑(苯磺酰基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑(苄氧基)‑4‑氧代‑N‑(对甲苯磺酰基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑(苄氧基)‑N‑((4‑氟苯基)磺酰基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑(苄氧基)‑N‑((2‑氯苯基)磺酰基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑(苄氧基)‑N‑((4‑溴苯基)磺酰基)‑4‑氧代‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺。本发明还公开了该磺胺色酮类化合物的制备方法。本发明的化合物具有较好的抗白色念珠菌作用，同时能够避免更多的毒副作用，提高用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于药用化合物技术领域，具体涉及一种磺胺色酮类化合物用于制备抗白色念珠菌药物的用途及其制备方法。
背景技术
白色念珠菌是一种常见的真菌，通常存在于人体的皮肤、消化道和生殖器官等部位。在正常情况下，它不会对健康造成影响，但如果人体免疫力下降或受到其他感染的影响，它就可能导致严重的疾病。可以通过血液、伤口和耳部感染，或者接触受污染的物体或设备，经由血液蔓延到感染者的全身。它可以引起皮肤、黏膜、内脏和骨骼等多个部位的感染，甚至导致败血症、脑膜炎和心内膜炎等危及生命的并发症。
由于白色念珠菌的传播途径多样，而且具有隐匿性和持久性，它很容易在医疗机构中形成交叉感染，并通过人员流动和物品运输扩散到其他地区。因此，白色念珠菌确实对全球健康构成了严重的威胁，尤其是对那些免疫力低下或长期接受侵入性医疗设备治疗的人群，以及那些医疗资源匮乏或监测能力不足的国家和地区。而且，由于白色念珠菌的抗药性很强，目前还没有有效的药物和疫苗可以预防和治疗它。
色酮类化合物是一类广泛存在且具有生物活性的物质，早在十九世纪末，人们便已经从广泛分布于地中海东部国家的伞形科阿米芹的果实中提取出Khelin，并被作为第一个色酮类药物临床应用。活性研究表明，具有抗过敏、抗菌、抗癌等广泛生理活性，尤其作为抗真菌药物，目前研究较为活跃，已成为抗真菌药物研发的热点之一。目前，磺胺类药物为人工合成的广谱抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。
通过对磺胺色酮类化合物不同位置的结构修饰，可以达到抗真菌改性的目的，随着计算机辅助分子设计技术、生物活性筛选技术日渐成熟，有力推动抗真菌药物研发的进度，有望未来会有更多高效、低毒、广谱的抗真菌药物被研发并造福于人类。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种用于制备抗白色念珠菌药物的磺胺色酮类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有良好的抑菌作用，同时能够避免更多的毒副作用，提高用药安全性。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种磺胺色酮类化合物用于制备抗白色念珠菌药物的用途。
进一步，所诉的磺胺色酮类化合物为以下任意一种：
6-(苄氧基)-4-氧代-N-(苯磺酰基)-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G1，结构式为：
6-(苄氧基)-4-氧代-N-(对甲苯磺酰基)-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G2，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G3，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((2-氯苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G4，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G5，结构式为：
本发明还提供一种用于上述用途的磺胺色酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将5-溴-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经二氯甲烷萃取、冰乙酸洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；
S2：将第一产物与加入冰乙酸、浓硫酸混合，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出混合液并抽滤，烘箱放置一夜，得到第二产物；
S3：第二产物中加入氢溴酸，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出混合液并抽滤，烘箱放置一夜，得到第三产物；
S4：将色酮-2-甲酸产品、4-苄氧基苯硼酸、异丙醇、十二水合磷酸钠、Pd/C混合，回流，反应结束后，然后经萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得到色酮-2-甲酸产品；
S5：将色酮-2-甲酸产品、苯磺酰胺/对甲苯磺酰胺/4-氟苯磺酰胺/2-氯苯磺酰胺/4-溴苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下反应；
S6：反应结束后，依次进行乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩、干燥；色谱分离，得到目标产物G1-G5。
进一步，步骤进一步，步骤S1中，乙醇钠溶液浓度为20％。
进一步，步骤S1中，回流温度为90℃，时间为2小时。
进一步，步骤S2、S3中回流温度为100℃，时间为4小时。
进一步，洗涤用冰乙酸浓度为10％。
进一步，步骤S2中，冰乙酸、浓硫酸体积比为100∶1。
进一步，步骤S3氢溴酸浓度为40％。
进一步，步骤S4异丙醇溶液浓度为50％，Pd/C 0.5％，PH＝10，回流温度90℃，时间为4小时。
进一步，步骤S5中，室温搅拌过夜。
本发明具有以下有益效果：
本发明创新性地合成了一种磺胺色酮类化合物，并探究其抗真菌活性，证明其具有良好的抑菌作用。
本发明巧妙地设计了磺胺色酮类化合物的制备方法，并制备带有目标取代基的色酮-2-甲酸产品，再以色酮-2-甲酸产品、苯磺酰胺/对甲苯磺酰胺/4-氟苯磺酰胺/2-氯苯磺酰胺/4-溴苯磺酰胺为反应物，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，进行反应。
本发明制备获得的化合物具有很好的抑菌作用，同时低毒性，提高药物安全性。本发明为新型磺胺色酮类衍生物的研发提供试验依据和理论基础。
附图说明
图1为本发明实施例1化合物G1-G5的12小时抑菌效果
图2为本发明实施例1化合物G1-G5的24小时抑菌效果
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，通过以下实施例加以说明，这些实例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
实施例1
其合成路线如下：
化合物G1，R1＝H，R2＝H
化合物G2，R1＝-CH3，R2＝H
化合物G3，R1＝F，R2＝H
化合物G4，R1＝H，R2＝Cl
化合物G5，R1＝Br，R2＝H
其制备方法包括以下步骤：
S1：称取5-溴-2-羟基苯乙酮，草酸二乙酯，20％乙醇钠，90℃回流2小时，反应结束后，冷却至室温，旋蒸干溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤，萃取分液后用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸浓缩得第一步产物；
S2：将第一步的产物与冰乙酸，浓硫酸，100℃回流4小时，反应结束后，冷却至室温。加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥箱放置一夜，抽滤后得到第二步产物；
S3：将第二步产物、40％氢溴酸，130℃回流4小时；反应结束后，冷却至室温；加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥放置一夜，得到第三产物；
S4：将第三产物，4-苄氧基苯硼酸、异丙醇、十二水合磷酸钠、Pd/C，90℃回流，反应结束后，用10％HCl调节pH≤2，旋蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，分液后用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸浓缩得到第四产物；
S5：将第四产物，苯磺酰胺/对甲苯磺酰胺/4-氟苯磺酰胺/2-氯苯磺酰胺/4-溴苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护，室温搅拌过夜；
S6：反应结束后，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，用0.1M HCl、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤后旋蒸浓缩；通过柱色谱分离，得到目标产物，简称G1/G2/G3/G4/G5。
产品G1为黄色粉末固体，产率46％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，2H)，7.49(d，J＝2.1Hz，2H)，7.41(t，J＝4.0Hz，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(s，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.22(s，2H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ178.33，162.52，159.41，155.53，140.46，137.74，137.51，133.74，131.50，130.78，128.93，128.24，127.65，124.33，122.59，113.53，69.73.
产品G2为米白色粉末固体，产率75％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.71(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.38(d，J＝2.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.07(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.22(s，2H)，2.38(d，J＝7.1Hz，3H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ177.80，159.44，155.26，140.32，137.51，134.03，129.78，128.92，128.24，126.08，124.40，122.60，119.89，113.58，69.74，21.39.
产品G3为淡黄色粉末固体，产率43％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(t，J＝2.6Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43(d，J＝3.3Hz，2H)，7.41(d，J＝3.3Hz，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝3.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.22(s，2H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ177.91，159.44，155.33，140.35，137.98，137.52，133.97，128.92，128.24，124.39，122.61，119.89，116.23，116.01，113.57，111.84，69.74.
产品G4为黄色粉末固体，产率56％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(t，J＝2.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，2H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.22(s，2H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ177.91，159.45，155.36，140.34，138.02，134.00，132.19，131.80，131.12，130.78，128.92，128.24，124.41，122.61，113.58，112.02，69.75.
产品G5为白色粉末固体，产率10％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.82(s，2H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.22(s，2H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ159.44，138.04，137.51，134.05，132.23，130.21，128.93，128.24，119.90，113.57，112.00，69.74.
抗白色念珠菌效果实验
以下生物学测试实例描述解释本发明。
1.本发明中化合物的抑菌活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
培养白色念珠菌。量取100μL菌种接种于装有200mL配置好的YM肉汤培养基中，置于30℃恒温水浴摇床中，培养12-24小时。从培养瓶中挑取适量菌液加入烧杯中，加入适量的无菌水，对比0.5麦氏比浊管配制成108CFU//mL左右的悬浊液，将配制好的悬浊液稀释100倍，即浓度约为106CFU/mL。
使用100μL移液枪吸取浓度为106CFU/mL的菌悬液100μL，将其接种到制备好的含有固体培养基的培养皿内，并用灭菌过的棉棒涂布在培养基表面。用镊子夹取无菌药敏纸片将其轻放置在固体培养基的表面上。加入10μL 2.5mg/mL G1、G2、G3、G4、G5、酮康唑，将培养皿正置于30℃的生化培养箱中，进行培养。
结果如表1所示
表1抑菌圈实验结果
结果如表2所示
表2最小抑制浓度MIC
| 化合物 | 抑菌率 |
| G1 | 80.23％ |
| G2 | 66.14％ |
| G3 | 71.09％ |
| G4 | 71.42％ |
| G5 | 54.78％ |
| P(酮康唑) | 63.10％ |
由图1、图2、表1及表2可知，本发明的磺胺色酮类化合物具有良好的抗白色念珠菌效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磺胺色酮类化合物用于制备抗白色念珠菌药物的用途。
2.根据权利要求1所述的磺胺色酮类化合物用于制备抗白色念珠菌药物的用途，其特征在于，所述磺胺色酮类化合物为以下任意一种：
6-(苄氧基)-4-氧代-N-(苯磺酰基)-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G1，结构式为：
6-(苄氧基)-4-氧代-N-(对甲苯磺酰基)-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G2，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G3，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((2-氯苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G4，结构式为：
6-(苄氧基)-N-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺，简称为G5，结构式为：
3.一种用于如权利要求1或2所述用途的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将5-溴-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；
S2：将第一产物与加入冰乙酸、浓硫酸混合，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出抽滤后，放置一夜，取出抽滤，得到第二产物；
S3：第二产物中加入氢溴酸，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出抽滤后，放置一夜，得到第三产物；
S4：将第三产物、4-苄氧基苯硼酸、异丙醇、十二水合磷酸钠、Pd/C混合，回流，反应结束后，然后经萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得到第四产物；
S5：将第四产物、苯磺酰胺/对甲苯磺酰胺/4-氟苯磺酰胺/2-氯苯磺酰胺/4-溴苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺，反应；
S6：反应结束后，依次进行萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩、干燥；色谱分离，得到目标产物G1-G5。
4.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中，乙醇钠溶液浓度为20％。
5.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中，回流温度为90℃，时间为3小时。
6.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S2、S3中回流温度为100℃，时间为4小时。
7.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中，冰乙酸、浓硫酸体积比为100∶1。
8.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S2、S3中冷藏静置温度为4℃。
9.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S4中，异丙醇溶液浓度为50％，Pd/C 0.5％，pH＝10，回流搅拌4小时。
10.根据权利要求3所述的磺胺色酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤S5，室温搅拌过夜。
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