CN108785739A - 一种多功能液体创可贴及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种多功能液体创可贴及其制备方法，涉及医疗卫生领域。多功能液体创可贴的原料按重量份数计包括：5~15份的成膜材料、0.1~4份的局部麻醉剂、0.5~1.5份的抗氧化剂、2~15份的增塑剂、1~20份的皮肤柔润剂、0.1~1份的芳香剂、20~85份的快干溶剂。具有以下特点：1.制备的液体创可贴呈胶黏状，能在伤口处迅速成膜，具有极佳的防水性；2.局部麻醉剂利多卡因和抗氧化剂维生素E发挥协同作用，缓解创面疼痛、有效抑菌、加速伤口愈合；3.适用于各种复杂形状的伤口，具有一定的韧性和透气性；4.所成薄膜透明规整，可以随时观察伤口愈合情况；5.本发明安全性高，无毒无明显皮肤刺激性。

Description

一种多功能液体创可贴及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种液体创可贴，具体涉及一种多功能液体创可贴及其制备方法。

背景技术

皮肤损伤在生活中极为常见，常采用创可贴进行伤口处理。但是，普通创可贴不具有防水透气性，长时间覆盖可能会导致伤口溃烂；形状固定，在狭窄处、关节处不易粘贴，无法适用于各个部位的伤口；撕除创可贴时可能造成伤口二次损伤和疼痛。因此，理想的创可贴应具有防水、透气、止痛、抑菌、拉伸、抗张、易粘贴、不影响关节活动、无需撕除、气味佳等优点。近年来液体创可贴研究较多，在使用前为液体形态，涂抹在伤口后有机溶剂迅速挥发，短时间覆盖伤口形成保护膜，具有防水、杀菌、预防伤口感染等优点，是较为理想的创可贴类型。以知名度最高的日本小林液体创可贴为例，硝化纤维作为成膜材料，防水透气性良好，但具有气味刺鼻、无明显抑菌作用等缺点；国内液体创可贴相关专利也存在多种不足：以水为溶剂，成膜速度慢，使用不便（201410616668.9，201510484327.5）；含乙醚，气味差，生产过程中易产生安全性问题（201510776194.9，201610004155.1，201610583947.9）；不具有抑菌成分，抑菌效果不明（201610578173.0，201610560489.7）；含生长因子，成本高，不稳定，易变性失活，不易保存（201510416237.2，201510070878.7）。

上述现有技术中，具备液体创可贴的基本要求，但未见添加止痛剂以缓解创面疼痛的技术。擦伤、割伤、撕裂伤等皮肤软组织创伤虽不危及生命，但皮肤感觉神经末梢丰富，患者对痛觉十分敏感。创面快速止痛成为必要处理，局部麻醉剂是首选药物。利多卡因为酰胺类局麻药，通过阻断神经冲动的产生和传导而发挥局麻/止痛作用，安全范围大。局部外用利多卡因浓度为0.5~4%时，对受损的皮肤或黏膜有效，可通过创面上的毛细血管和组织细胞直接吸收，在短时间内阻滞伤口周围的神经末梢而减轻疼痛，为患者提供了一种近似无痛，无损伤性局部镇痛的方法。不仅显著减轻患者创面疼痛，也缓解患者的心理压力。同时，利多卡因在临床常用剂量下（0.5~1%）即有显著的抑菌作用，最小抑菌浓度为0.2%，常见的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌属的生长均有明显的抑制作用。维生素E作为抗氧化剂，可延缓薄膜的老化和蓖麻油的酸败，还可改善局部血液循环，加速伤口愈合。

本发明在保持液体创可贴原有优点的基础上，提高其防水透气性，改善刺鼻气味。利多卡因和维生素E的联用，能够局部止痛、有效抑菌和加速伤口愈合，得到一种具有全面功效的液体创可贴及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种快速成膜，可防水透气，可抑菌，具有局部麻醉作用，拉伸抗张性能好，不影响关节活动，无需撕除，气味佳的多功能液体创可贴。本发明的另一个目的是提供该多功能液体创可贴的制备方法。

本发明的主要技术方案是以硝化纤维作为成膜材料，硝化纤维素又名硝化棉、火棉，是纤维素与硝酸酯化反应的产物，其为白色或微黄色棉絮状。本发明中，优选使用低氮硝化纤维棉，此处的低氮是指硝化纤维棉的含氮量低于12.5％，其溶剂挥干后能在伤口处形成透明薄膜保护伤口；以蓖麻油、樟脑、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯及乙酰柠檬酸三乙酯作为增塑剂，由此提高所成薄膜的机械强度及抗张性能；采用利多卡因作为局部麻醉剂，减轻创面带来的局部疼痛，以维生素E为抗氧化剂，可显著延缓薄膜老化，利多卡因和维生素E的合用，能够显著提高液体创可贴的止痛作用和加速伤口愈合，维生素E对利多卡因的局麻效果有增效作用；采用薄荷油和丁香花蕾油对产品气味进行改善，同时丁香花蕾油对皮肤创面具有一定程度的抗炎及杀菌效果；采用棕榈酸异丙酯作为皮肤柔润剂，使液体创可贴涂布更加均匀、流动性更强；采用异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯作为快干溶剂，提高成膜速度。

本发明的第一方面，是提供一种快速成膜，可防水透气，抑菌，止痛，拉伸和抗张性能好，不影响关节活动，无需撕除，气味佳的液体创可贴。其原料按重量份数计包括： 5~15份的成膜材料、0.1~4份的局部麻醉剂、0.5~1.5份的抗氧化剂、1~20份的皮肤柔润剂、2~15份的增塑剂、0.1~1份的芳香剂、20~85份的快干溶剂。

优选的，所述的多功能液体创可贴，其原料按重量份数计包括：6~10份的成膜材料、0.1~2份的局部麻醉剂、0.5~1份的抗氧化剂、2~10份的增塑剂、10~20份的皮肤柔润剂、0.1~0.5份的芳香剂、20~85份的快干溶剂。

所述成膜材料为硝化纤维，其含氮量<12.5％。

所述局部麻醉剂为利多卡因。

所述抗氧化剂为维生素E。

所述增塑剂为蓖麻油、樟脑、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

所述皮肤柔润剂为棕榈酸异丙酯。

所述芳香剂为丁香花蕾油和薄荷油中的至少一种。

所述快干溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种。

本发明的第二方面，是提供一种制备所述多功能液体创可贴的工艺，其具体步骤包括：

1）按配比将局部麻醉剂、抗氧化剂、增塑剂、皮肤柔润剂、芳香剂混合，将快干溶剂加入其中，充分搅拌使其澄清透明均一；

2）将成膜材料加入到上述混合液体中，密封；

3）硝化纤维高分子的孵化：将步骤2）获得的混合液于20℃ 静置12小时，待白色硝化纤维变透明后待用，此时为不均一透明液体；

4）将步骤3）的不均一透明液体于密封环境下，室温下搅拌，搅拌速度控制在100 r/min以内，直至液体呈均一粘稠状，即得多功能液体创可贴。

本发明的一种多功能液体创可贴，经成膜实验显示，可在30~60 s之间迅速成膜。

经拉力机测试显示，所成膜的抗张强度能够达到5.0 MPa以上，其断点伸长百分率在160.0%以上。

经透气性测定显示，所成膜在24小时内的水蒸气透过率可达220 g·(m²·24h)^-1。

经防水性测定显示，所成膜在24小时内的水渗漏率少于5.0%。

经体外抑菌实验显示，所成膜对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌有明显的抑制作用。

经局部止痛试验显示，所成膜可显著提高大鼠对辐射热的痛阈。

经皮肤刺激性试验显示，单次和多次涂抹后均未产生皮肤刺激性。

经皮肤变态反应试验显示，本发明的液体创可贴没有皮肤变态反应。

本发明与现有技术相比的优点在于：本发明液体创可贴涂抹在伤口后能够迅速成膜，能够隔绝细菌、水分、灰尘等入侵伤口，有抑菌、镇痛、促进伤口愈合等全面功效，同时具有良好的机械性能和防水透气性能，无皮肤刺激性，稳定性良好。特别适用于划伤、割伤、擦伤、皲裂和倒刺等小伤口，不影响伤口处的活动且不易脱落。利多卡因和维生素E的合用，能够显著提高液体创可贴的止痛作用和加速伤口愈合，维生素E对利多卡因的局麻效果有增效作用。

附图说明

图1为实施例1薄膜外观图；

图2为实施例1防水性试验（水蒸气倒杯法测定薄膜防水性能试验）示意图；

图3为液体创可贴对三种细菌的抑菌圈大小（I：金黄色葡萄球菌；II：大肠杆菌；III：铜绿假单胞菌；A：阴性对照组；B：小林液体创可贴；C：实施例1；左侧为成膜前，右侧为成膜后）；

图4实施例1和实施例2小鼠在体伤口愈合试验（A：实施例1组，B：实施例2组；1：第0天；2：第2天；3：第7天；4：第15天；5：第30天）；

图5为实施例1单次刺激性实验兔子表皮HE染色（A：空白对照组 B：给药组）；

图6 为实施例1多次刺激性实验兔子表皮HE染色（A：空白对照组 B：给药组）。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以及结合实施方式予以说明。

实施例1

一种多功能液体创可贴的制备方法，包括如下步骤：

按重量份数计，将50份的异丙醇、20份的乙酸乙酯、5份的乙酸丙酯、2份的利多卡因，0.5份的维生素E，10份的棕榈酸异丙酯，4份的蓖麻油，0.3份的樟脑，2份的柠檬酸三丁酯，0.1份的薄荷油和0.1份的丁香花蕾油混合均匀，再加入6份的硝化纤维，密封，于20℃静置12小时使充分溶胀，然后在室温下，控制搅拌速度为90 r/min，搅拌至澄清透明均一，即得。

实施例2（不添加维生素E）

一种多功能液体创可贴的制备方法，包括如下步骤：

按重量份数计，将50.5份的异丙醇、20份的乙酸乙酯、5份的乙酸丙酯、2份的利多卡因，10份的棕榈酸异丙酯，4份的蓖麻油，0.3份的樟脑，2份的柠檬酸三丁酯，0.1份的薄荷油和0.1份的丁香花蕾油混合均匀，再加入6份的硝化纤维，密封，于20℃静置12小时使充分溶胀，然后在室温下，控制搅拌速度为90 r/min，搅拌至澄清透明均一，即得。

实施例3

一种多功能液体创可贴的制备方法，包括如下步骤：

按重量份数计，将40份的异丙醇、20份的乙酸乙酯、5份的乙酸丙酯、2份的利多卡因，0.5份的维生素E，16份的棕榈酸异丙酯， 4份的蓖麻油，0.3份的樟脑，2份的柠檬酸三丁酯，0.1份的薄荷油和0.1份的丁香花蕾油混合均匀，再加入10份的硝化纤维，密封，于20℃静置12小时使充分溶胀，然后在室温下，控制搅拌速度为90 r/min，搅拌至澄清透明均一，即得。

实施例4

一种多功能液体创可贴的制备方法，包括如下步骤：

按重量份数计，将20份的异丙醇、30份的乙酸乙酯、10份的乙酸丁酯、3份的利多卡因，0.5份的维生素E，20份的棕榈酸异丙酯，4份的蓖麻油，0.3份的樟脑，2份的柠檬酸三丁酯，0.1份的薄荷油和0.1份的丁香花蕾油混合均匀，再加入10份的硝化纤维，密封，于20℃静置12小时使充分溶胀，然后在室温下，控制搅拌速度为90 r/min，搅拌至澄清透明均一，即得。

实施例5

一种多功能液体创可贴的制备方法，包括如下步骤：

按重量份数计，将40份的异丙醇、20份的乙酸乙酯、5份的乙酸丙酯、4份的利多卡因，0.5份的维生素E，10份的棕榈酸异丙酯，4份的蓖麻油，0.3份的樟脑，2份的柠檬酸三丁酯，0.1份的薄荷油和0.1份的丁香花蕾油混合均匀，再加入14份的硝化纤维，密封，于20℃静置12小时使充分溶胀，然后在室温下，控制搅拌速度为90 r/min，搅拌至澄清透明均一，即得。

抗张强度测试

1.分别取实施例1~5样品约2g，流延成膜，如图1。

2.采用拉力试验机测定所制薄膜的抗张强度与断点伸长百分率。抗张强度：薄膜在拉伸断裂瞬间所承受的力量与薄膜面积的比值，该参数是评价创伤辅料能承受的最大拉力的标准；断点伸长百分率：薄膜在拉伸断裂瞬间其伸长的长度与薄膜初始长度的比值，该参数是评价创伤敷料韧性的标准。

3.按公式计算：

抗张强度Tensile = F/S

断点伸长百分率Elongation=L_max/L₀×100%

F：拉伸力；S：薄膜面积；L_max：拉伸最大距离；L₀：初始膜长

4.经拉力机测试显示，实施例1~5所成膜的抗张强度能够达到5.0 MPa以上，其断点伸长百分率在160.0%以上，可认为有良好的机械性能。

防水性实验

1.分别取实施例1~5样品约2g，流延成膜。

2.倒杯法，采用口径为12 mm的西林瓶，加入5 mL蒸馏水，将薄膜覆盖西林瓶表面，采用皮筋固定。记录24 h后的重量差异。

3.测定方法如图2所示。

4.按公式计算：Loss Ratio=(M₀-M_24h)/M_w

其中，M₀：初始西林瓶重量；M_24h：24 h后西林瓶重量；M_W：西林瓶内水重量。

5.结果显示，实施例1~5所成膜在24小时内的水渗漏率均少于2.5%。

透气性试验

1.分别取实施例1~5样品约2g，流延成膜。

2.以水蒸气透过率(MVTR)为评价指标，考察单位时间内通过单位薄膜面积的水蒸气质量。在10 mL 西林瓶中加入适量蒸馏水，用薄膜覆盖密封，使水液面距薄膜5 mm±1mm，置干燥器中，记录24 h后的重量差异。

3.按公式计算：MVTR=(M₀-M_24h)/(s×t)

其中，M₀：初始西林瓶重量；M_24h：24 h后西林瓶重量；s：瓶口面积；t：时间24 h。

4.结果显示，实施例1~5所成膜在24小时内的水蒸气透过率可达0.8 mg·cm^-2·h^-1以上。

抑菌效力研究

1.菌株的活化：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌均采用营养肉汤培养基，于30 ~ 35℃培养1 ~ 3d。

2.培养基平板的制作：取直径90 mm的培养皿，加20 mL溶化营养琼脂培养液，待凝固后制作成培养基平板。

3.菌悬液的制备：采用无菌接种环挑取一定量的菌落，溶于1 mL灭菌蒸馏水，充分混合均匀，采用麦氏比浊仪确定菌液浓度，用生理盐水调节菌液浓度，相当于5×10⁶ CFU·mL^-1。

4.抑菌圈测试：以无菌接种环蘸取菌悬液，将菌悬液均匀涂布于实验用培养基表面，实验组分别取实施例1、小林液体创可贴10 μL于含菌平板上，滴加后加盖7 mm无菌空白滤纸片，空白组采用直径7 mm的无菌空白滤纸片。于隔水式恒温培养箱37℃培养3d，观察各抑菌圈大小并记录其直径，每株菌同时做三个平板。

5.成膜后的抑菌效力实验：以无菌接种环蘸取菌悬液，将菌悬液均匀涂布于实验用培养基表面。药敏纸片的制备：制备直径7 mm圆形滤纸片，经121℃高压灭菌20 min，再放入恒温干燥箱中干燥，灭菌镊子取滤纸片若干，实验组分别浸入实施例1、小林液体创可贴中，待药液完全被纸片吸收后，轻蘸去除多余药液，晾干备用。将药敏纸片置于含菌平板上，于隔水式恒温培养箱37℃培养3d，观察各抑菌圈大小并记录其直径，每株菌同时做三个平板。抑菌圈如图3所示。

表1 液体创可贴对三种细菌的抑菌圈直径比较（mm, ）

由图3和表1可知，仅有实施例1成膜前后均出现了抑菌圈，说明其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及铜绿假单胞菌均有一定的抑菌效力，可知实施例1在刚涂布于伤口时及成膜后粘附在伤口时都有抑菌效果。

局麻药镇痛试验

大鼠辐射热甩尾法：取体重200 g左右雄性SD大鼠，实验前检查尾部无伤，置于鼠固定装置中，尾部露出，自然下垂，待鼠安静后即可实验。实验前将仪器装置调整好，使热辐射光焦点照射在鼠尾下1/3处的位点，用计时器记录从照射开始到动物疼痛甩尾的时间作为痛阈（TEL）。

调节光照射强度，选用在5s以内引起甩尾反应的热辐射强度为宜。给药前可连续3次，每次间隔5 min，取平均值为基础阈值。在小鼠尾部均匀涂抹0.2g实施例1、实施例2、小林液体创可贴、阴性对照组(不添加利多卡因的实施例1)，5min后测定甩尾时间。如动物20s仍不甩尾则光照停止，以免烫伤。间隔5 min再次测试，以测定药物镇痛作用的时效关系，每组药物测定5只大鼠。按下公式计算镇痛反应百分率和痛阈提高百分率，用以评定药物的镇痛强度。

镇痛反应率%=(给药后TEL-基础TEL)/(光照截止时间-基础TEL) ×100%

痛阈提高率%=（给药后TEL-基础TEL）/基础TEL×100%

表2 液体创可贴对大鼠痛阈的影响（s，）

由结果可看出，实施例1和实施例2对鼠尾产生了明显局部麻醉的作用，辐射热甩尾时间明显延长，镇痛反应率和镇痛提高率都较小林液体创可贴和阴性对照高，说明添加利多卡因的液体创可贴能有效提高大鼠的痛阈值。实施例1较实施例2镇痛提高率更高，说明维生素E的添加能够提高利多卡因的局麻效果。

小鼠在体伤口愈合试验

采用体重为20g左右的KM小鼠，雌雄各半。将小鼠全身麻醉后背部剃毛，在背部左右两侧各种1cm×1cm的皮肤全切除，切除部位包括毛发、角质层直至真皮层。以右侧为自身对照，仅以纱布覆盖，不做其他处理；左侧用药，包括实施例1和实施例2。每组动物5只，分笼饲养，实验组每两天换一次药，分别于第0天、第2天、第7天、第15天、第30天观察每只小鼠的伤口愈合情况，记录伤口愈合进程，见图4。

由结果可知，在伤口愈合过程中，30天时小鼠皮肤基本愈合，只有毛发生长尚未完全。前7天两组小鼠的左侧伤口组织液的渗出量少于右侧，愈合情况略好于右侧，7天后两侧愈合进展趋于一致，看不出区别。实施例1组左侧伤口的结痂速度略早于实施例2组。

皮肤刺激性试验

取实施例1约0.5 g涂布于家兔右侧皮肤上，分别作单次和多次皮肤刺激性试验，涂完后观察是否出现红斑及水肿。按表3皮肤刺激反应评分标准计算积分均值，按表4判断皮肤刺激强度，并对受试部位皮肤进行病理学检查，HE染色结果见图5、图6。

表3 皮肤刺激反应评分

表4 皮肤刺激强度分级

结果表明，单次和多次刺激试验家兔皮肤均未出现红斑、充血、水肿等刺激症状，实验组和空白对照组受试皮肤的病理学检查无显著差异。根据表评分，单次和多次刺激性实验的皮肤刺激反应总积分值为0，判断其皮肤刺激强度为无刺激性，局部使用是安全的。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种多功能液体创可贴，其特征在于，其原料按重量份数计包括：5~15份的成膜材料、0.1~4份的局部麻醉剂、0.5~1.5份的抗氧化剂、2~15份的增塑剂、1~20份的皮肤柔润剂、0.1~1份的芳香剂、20~85份的快干溶剂。

2.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，其原料按重量份数计包括：6~10份的成膜材料、0.1~2份的局部麻醉剂、0.5~1份的抗氧化剂、2~10份的增塑剂、10~20份的皮肤柔润剂、0.1~0.5份的芳香剂、20~85份的快干溶剂。

3.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述成膜材料为硝化纤维，其含氮量<12.5％。

4.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述局部麻醉剂为利多卡因。

5.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素E。

6.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述增塑剂为蓖麻油、樟脑、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述皮肤柔润剂为棕榈酸异丙酯。

8.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述芳香剂为丁香花蕾油和薄荷油中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的多功能液体创可贴，其特征在于，所述快干溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种。

10.一种如权利要求1或2所述的多功能液体创可贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）按配比将局部麻醉剂、抗氧化剂、增塑剂、皮肤柔润剂、芳香剂混合，将快干溶剂加入其中，充分搅拌使其澄清透明均一；

2）将成膜材料加入到上述混合液体中，密封，然后于20℃ 静置12小时，待白色硝化纤维变透明后待用，此时为不均一透明液体；

3）将步骤2）的不均一透明液体于密封环境下，室温下搅拌，搅拌速度控制在100 r/min以内，直至液体呈均一粘稠状，即得多功能液体创可贴。