CN101172974A - 氨曲南氨基酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氨曲南盐的合成方法。该方法是将氨曲南溶于有机溶剂，滴加氨基酸的水溶液，反应完后，冷却过滤得到氨曲南盐。本发明方法制备利用有机溶剂作为反应溶液，使氨曲南的成盐反应更彻底，反应收率高，所用的溶剂可以回收套用，所得氨曲南氨基酸盐其水溶性好，更容易做成制剂，由于不需再与氨基酸混合，药用更方便。方法操作简单，纯度高，成本低，适合大规模生产。

Description

氨曲南氨基酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗菌药物的制备方法，尤其涉及一种氨曲南氨基酸盐的制备方法。

背景技术

氨曲南是由美国施贵宝公司最早开发的一种单环类的新型β-内酰胺抗生素，1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。是第一个用于临床的单环β-内酰胺抗生素，目前临床上应用较好，国内外对其疗效十分肯定。

氨曲南的化学名称为：[2s-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，并具有如下化学结构：

其药理作用为：氨曲南通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白3(PBP3)高度亲合而抑制细胞壁的合，导致细胞溶解和死亡。与大多数β-内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生β-内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定。氨曲南抗菌谱广，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。

氨曲南在临床上适应症范围很广，疗效确切：适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、肺炎、胸膜炎、胆道感染、骨和关节感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等，也用于治疗医院内感染中的上述类型感染(如免疫缺陷病人的医院内感染)。氨曲南具有较好的耐酶性能，因此，当微生物对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等药物不敏感时，应用本品常有效。

氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α，β，γ，δ等型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不能用来做制剂，β型不容易吸湿，且流动性好，其固态稳定性更好，故药用的氨曲南一般为β型，但β型氨曲南在水中的溶解度很小，因此药用氨曲南常要制成其精氨酸的混合物，才能用于临床。

美国专利US4775670公开了一种氨曲南的制备方法，用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸在脱水剂DCC存在下进行缩合反应后，再用三氟乙酸脱保护得到氨曲南，在说明书中记载了用该方法制得的氨曲南在药用时应制成氨曲南盐，但没有公开如何获得氨曲南盐。

为了解决氨曲南低水溶性的问题，中国专利CN1030238公开了一种配制氨曲南L-精氨酸的混合物，是将L-精氨酸和氨曲南混合，再将其溶于水并冷冻干燥而得L-精氨酸和氨曲南的混合物，但存在冷冻干燥的设备投资和运转费用高，冻干过程长，产品成本高，并且存在水份不均等问题。

文献WO2005/005424报道了一种制备氨曲南赖氨酸盐的方法，是将氨曲南溶于水，再将赖氨酸水溶液滴加入制得，该方法制备过程简单，也无须特殊设备，由于氨曲南赖氨酸盐在水溶液中稳定性较差，有部份分解为氨曲南和赖氨酸，使其反应收率不高，不到70％。

以上方法比较普遍的问题是并未制成氨曲南盐，而是直接将其混合作为药用，或是混合后再泠冻干燥制得其混合物，或在水中制得其赖氨酸盐，收率不高。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种反应收率高，所得产品水溶性好、纯度高的氨曲南氨基酸盐的制备方法。

本发明采用的技术方案是这样的：即一种氨曲南氨基酸盐的制备方法，方法包括以下步骤：

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品溶于有机溶液中，配制成0.05g/ml～0.3g/ml氨曲南有机溶液待用；

步骤(2)：制备氨基酸溶液

将氨基酸溶于水中，配制成5～50％的氨基酸水溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南氨基酸盐

将步骤(2)的氨基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液的PH值为4.0～6.0，在0～60℃条件下，反应1～4小时，将所得反应物进行冷却，过滤，干燥后，即得氨曲南氨基酸盐。

步骤(1)中所述的氨曲南为α型氨曲南或β型氨曲南，或它们的混合物；

步骤(1)中所述的氨曲南为氨曲南粗品或氨曲南成品；

步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈中的中的一种；

步骤(2)中所述的氨基酸为碱性氨基酸；所述氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸中的一种；

步骤(2)中所述的氨基酸有机溶液的浓度优选地为5～30％；

步骤(3)中所述的反应条件优选地为温度在0～30℃条件下，反应时间为1～2小时。

所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.5～2.5，优选摩尔配比为1.8～2.2。

本发明由于上述步骤而取得的有益效果是显著的：一是利用有机溶剂作为反应溶液，使氨曲南的成盐反应更彻底，反应收率高，所用的溶剂可以回收套用，二是所得氨曲南氨基酸盐其水溶性好，更容易做成制剂，药用更方便，不需再与氨基酸混合。三是操作简单，纯度高，成本低，适合大规模生产。

本发明的其它优点、目标、和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。

具体实施方式

以下结合优选的实施例对本发明进行详细的描述，而不是限制本发明。

实施例1：氨曲南精氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品20.0克(水份12.5％)溶于350ml乙醇中待用；

步骤(2)：制备L-精氨酸溶液

取L-精氨酸14.0克溶于水中配成15％的水溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南精氨酸盐

将步骤(2)的氨基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液的PH值为4.5，在0℃条件下，反应1小时，将所得反应物进行冷却，过滤，干燥后，即得到所得氨曲南精氨酸盐23.7g，收率为70.7％。

实施例2：氨曲南赖氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品25.0克(水份14.3％)溶于150ml乙醇中待用；

步骤(2)：制备L-赖氨酸溶液

取L-赖氨酸1 5.5克溶于水中配制成24％的水溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南赖氨酸盐

将步骤(2)的赖基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液的PH值为5.5，在20℃条件下，反应120分钟，将所得反应物进行冷却，过滤，干燥后，即得到所得氨曲南赖氨酸盐28.5g，收率为72.0％。

实施例3：氨曲南精氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品45.0克(水份11.5％)溶于270ml甲醇中待用；

步骤(2)：制备L-精氨酸溶液

取L-精氨酸31.9克溶于水中配制成34％的溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南精氨酸盐

将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4.7，在40℃条件下，反应2小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南精氨酸盐65.3g，收率为91.0％。

实施例4：氨曲南精氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品20.0克(水份13.2％)溶于226ml95％乙醇中待用；

步骤(2)：制备L-精氨酸溶液

取L-精氨酸14.0克溶于水中配配制成20％的溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南精氨酸盐

将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4.5，在40℃条件下，反应4小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南精氨酸盐29.7g，收率为95.0％。

实施例5氨曲南精氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品33.2克(水份10.7％)溶于226ml乙醇中待用；

步骤(2)：制备L-精氨酸溶液

取L-精氨酸25.0克溶于水中配制成20％的溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南精氨酸盐

在20℃条件下，将上述L-精氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为5.0，反应4小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南精氨酸盐43.6g，收率为90.8％。

实施例6氨曲南赖氨酸盐的的制备

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品20.0(水份8.5％)溶于70ml甲醇中待用；

步骤(2)：制备L-赖氨酸溶液

取L-赖氨酸12.8克溶于水中配制成42％的溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南赖氨酸盐

将上述L-赖氨酸水溶液滴加到氨曲南溶液中，至反应液的Ph值为4.5，在40℃条件下，反应4小时，冷却，过滤，干燥后，得到氨曲南赖氨酸盐23.0g，收率为74.9％。

尽管通过参照本发明的某些优选实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围

Claims (9)

1.一种氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于：该方法包括下列步骤：

步骤(1)：制备氨曲南溶液

取氨曲南粗品溶于有机溶剂中，制成浓度为0.05g/ml-0.3g/ml氨曲南有机溶液待用；

步骤(2)：制备氨基酸溶液

将氨基酸溶于水中，配制成10-50％的氨基酸水溶液待用；

步骤(3)：制备氨曲南氨基酸盐溶液

将步骤(2)的氨基酸水溶液滴加到步骤(1)的氨曲南溶液中，至反应液的PH值为4.0～6.0，在0～60℃条件下，反应1～4小时，将所得反应物进行冷却，过滤，干燥后，即得到所需的氨曲南氨基酸盐。

2.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氨曲南为α型氨曲南或β型氨曲南或者他们的混合物。

3.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氨曲南为氨曲南粗品或氨曲南成品。

4.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、DMF或乙腈。

5.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，，其特征在于：步骤(2)中所述的氨基酸为碱性氨基酸。

6.根据权利要求5所述的氨曲南氨基酸盐的制备方法，其特征在于：所述氨基酸选自L-精氨酸、L-赖氨酸中的一种。

7.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.5～2.5。

8.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述氨曲南与氨基酸的摩尔投料配比为1.8～2.2。

9.根据权利要求1所述的氨曲南氨基酸盐制备方法，其特征在于：步骤(3)中的反应条件为温度在0～30℃条件下，反应时间为1～2小时。