CN103664910B - 含1，4‑苯并二噁烷的1，2，4‑三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性 - Google Patents

含1，4‑苯并二噁烷的1，2，4‑三氮唑类衍生物及其制法与其抗菌活性 Download PDF

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Abstract

一类含1，4‑苯并二噁烷的1，2，4‑三氮唑类衍生物，具有如下通式：式中R为：

Description

含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制法与其抗 菌活性
技术领域
本发明涉及一类新型含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的用途。
背景技术
过去的几十年中，多药耐药微生物的问题在全球已经达到令人震惊的程度。因此，寻找高效、低副作用的抗微生物感染的新药物成为一个重要和迫切的任务。
1，4-苯并二噁烷衍生物是许多药物和天然产物中常见的结构单元，并且有着重要的生物活性，它们可以作为临床医疗阻滞剂，在抗高血压、抗高血糖等疗法中扮演着日益重要的角色。并且近年来，有文献报道，1，4-苯并二噁烷衍生物具有一定的抗菌、抗炎、抗肿瘤的活性。
三氮唑是生产酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等抗真菌药物的重要中间体，由于该类药物具有抗菌谱广、抗真菌活性好、吸收好，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使用。因此，对1，4-苯并二噁烷结构进行修饰，形成含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑结构，能增强其抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物及其制备方法和用途。本发明的技术方案如下：
一类新型的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，它具有如下通式：
式中R为：
一种制备权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.于50ml乙醇中加入10g 1，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10h。反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯。
步骤2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯，然后加入水合肼(85％)30ml，80℃回流，反应24h。反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g。
步骤3：1.6g KOH溶于20ml乙醇，加入6g上步得到的酰肼，冰浴搅拌， 加入2mlCS2，冰浴反应15h。反应结束后，无水乙醚稀释，抽滤，得白色钾盐6.4g。然后将得到的盐溶于10ml水，加入30ml水合肼(85％)，回流6-7h。反应结束后，冷却至室温，100ml水稀释，盐酸调PH至无固体析出。抽滤，水洗，乙醇重结晶得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸三氮唑3.6g。
步骤4：用10ml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的苯甲醛，80℃回流，反应12h。反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到产物，含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物。
实验结果表明，本发明的新型含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物对细菌具有明显的抑制作用。因此本发明的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-氟亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备
用10ml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的对氟苯甲醛，80℃回流，反应12h。反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到目标化合物。得到白色或浅黄色粉末，产率89％，mp：201-202℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.23-4.26(d，J＝8.92Hz，2H)；4.28-4.29(d，J＝3.96Hz，2H)；6.82-6.97(m，2H)；7.24-7.36(m，3H)；7.82(m，2H)；9.78(s，1H)；13.52(s，1H).MS(ESI)：386.40(C17H13FN4O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H12FN4O2S：C，57.29；H，3.68；N，15.72％；Found：C，57.22；H，3.61；N，15.69％.
实施例2：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-氯亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备
制备方法同实施例1。以对氯苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率76％，mp：207-208℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.21-4.24(d，J＝8.22Hz，2H)；4.27-4.30(d，J＝7.38Hz，2H)；6.88-6.94(m，2H)；7.23-7.34(m，3H)；7.86(m，2H)；9.92(s，1H)；13.41(s，1H).MS(ESI)：372.83(C17H13FN4O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H12FN4O2S：C，54.77；H，3.51；N，15.03％；Found：C，54.82；H，3.52；N，15.24％.
实施例3：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-溴亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备
制备方法同实施例1。以对溴苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，mp：213-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.22-4.24(d，J＝5.21Hz，2H)；4.25-4.28(d，J＝8.51Hz，2H)；7.04-7.08(m，2H)；7.46-7.51(d，J＝14.72Hz，2H)；7.58(m，2H)；9.98(s，1H)；13.29(s，1H).MS(ESI)：417.28(C17H13BrN4O2S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H12BrN4O2S：C，48.93；H，3.14；N，13.43％；Found：，C，48.88；H，3.13；N，13.29％.
实施例4：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-甲基亚苄基)氨基)-4H-1，2，4- 三氮唑-3-巯基的制备
制备方法同实施例1。以对甲基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，mp：203-205℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：3.56(s，3H)；4.25-4.27(d，J＝4.67Hz，2H)；4.34-4.37(d，J＝7.85Hz，2H)；6.85-6.89(m，2H)；7.28-7.35(m，3H)；7.76(m，2H)；9.89(s，1H)；13.64(s，1H).MS(ESI)：352.41(C18H16N4O2S，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H15N4O2S：C，61.35；H，4.58；N，15.90％；Found：C，61.41；H，4.57；N，15.78％.
实施例5：(E)-4-(亚苄基)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备
制备方法同实施例1。以无取代苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率80％，mp：201-202℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.24-4.28(d，J＝9.59Hz，2H)；4.32-4.36(d，J＝8.32Hz，2H)；6.79-6.86(m，2H)；7.28-7.35(m，3H)；7.84(m，2H)；9.92(s，1H)；13.61(s，1H).MS(ESI)：338.38(C17H13N4O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H12N4O2S：C，60.34；H，4.17；N，16.56％；Found：C，62.41；H，4.16；N，16.47％.
实施例6：(E)-5-(2，3-二氢[b][1，4]二噁烷-5-基)-4-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-巯基的制备
制备方法同实施例1。以对甲氧基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，mp：197-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：3.67(s，3H)；4.13-4.16(d，J＝10.32Hz，2H)；4.31-4.35(d，J＝9.23Hz，2H)；6.88-6.92(m，2H)；7.34-7.39(m，3H)；7.81(m，2H)；9.72(s，1H)；13.49(s，1H).MS(ESI)：348.41(C18H16N4O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H15N4O3S：C，58.68；H，4.38；N，15.21％；Found：C，58.75；H，4.37；N，15.33％.
实施例7：含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物抗菌活性研究
1.实验材料和方法
1.1药品与试剂
Mueller-Hinton培养基(牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000mL蒸馏水中)、卡那霉素、青霉素、DMSO、MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝)、异丙醇、盐酸、均为分析纯试剂、合成的化合物1-6、PBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L，pH7.4，Na2HPO4.12H2O 2.9g，KH2PO4 0.2g，NaCl 8.0g，KCl0.2g，蒸馏水1000mL)。
1.2菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)
1.3实验方法
1.3.1培养基的配制
取牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000mL蒸馏水中，加热煮沸溶解，分装，121℃高压灭菌15分钟备用。
1.3.2试验菌的培养
在无菌室内，取大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌四种试验菌株，于酒精灯下用接种针分别在四种试验菌株斜面上，刮取少量斜面菌苔，用一定量的无菌水制成菌悬液，然后取一定量加到已融化又冷却至50℃左右的MH培养基中，摇匀，即刻倒入无菌培养皿中，待充分冷凝后用胶塞密封后，于37℃培养18-24小时备用。吸取菌液1mL，用MH培养基按1∶1000稀释，使菌液浓度约为105cfu/mL。
1.3.3抗菌实验：
将待测药品溶于DMSO中配制成2mg/mL的溶液，然后用二倍稀释法将药品稀释成一定浓度梯度(50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，3.125μg/mL)与DMSO中。于灭菌微量滴定板第一条中分别加入100μL的培养基，第二条为阳性对照，加入100μL菌悬液。其余的孔中加入90μL的菌悬液和10μL的药物溶液。每个药物溶液浓度平行3次。在微量滴定板底部标明细菌名称。将处理完的培养皿于37℃培养24h，观察。
1.3.4 MIC的测定
在每个微量滴定板都可以直观的测定其MIC值之后，在板的每个孔中加入50μLPBS缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/L，pH7.4，Na2HPO4.2H2O 2.9g，KH2PO4 0.2g，NaCl 8.0g，KCl 0.2g，蒸馏水1000mL)，其中包含2mg MTT/mL。在室温下继续孵育4-5h。将孔中的物质移出并加入100μL含有5％1mol/L HCl的异丙醇来萃取染料。继续在室温下孵育12h，用酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长550nm。根据各孔OD值计算药物对细菌生长的最小抑制浓度。
最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑制浓度，根据测定的光密度(OD值)，制作细菌生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的MIC见表1所示。
2.实验结果
表1本发明所列含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物对细菌的抑制MIC值(μg/mL)
Kanamycin；Penicillin：阳性对照。

Claims (3)

1.含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
2.一种制备权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.于50ml乙醇中加入10g 1，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10h，反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯；
步骤2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯，然后加入85％水合肼30ml，80℃回流，反应24h，反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g；
步骤3：1.6g KOH溶于20ml乙醇，加入6g上步得到的酰肼，冰浴搅拌，加入2ml CS2，冰浴反应15h，反应结束后，无水乙醚稀释，抽滤，得白色钾盐6.4g，然后将得到的盐溶于10ml水，加入30ml 85％水合肼，回流6-7h，反应结束后，冷却至室温，100ml水稀释，盐酸调PH至无固体析出，抽滤，水洗，乙醇重结晶得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸三氮唑3.6g；
步骤4：用10ml乙醇溶解步骤3所得三氮唑，然后加入几滴冰醋酸，再向反应液中加入等摩尔量的苯甲醛，80℃回流，反应12h，反应结束后，冷却至室温，有大量白色或黄色固体析出，过滤得到产物粗品，将粗品用乙醇重结晶，得到产物，含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物。
3.根据权利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的1，2，4-三氮唑类衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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