CN101747290B - 一种n取代基噻唑酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N取代基噻唑酮衍生物，该种噻唑酮衍生物化学结构如下述通式(I)或通式(II)：
其中R1、R2、R3、R4、X、Y基团见说明书，本发明所合成的N-取代基噻唑酮衍生物对油菜菌核病菌和小麦白粉病菌等都有杀菌活性，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草杆菌等都有抗菌活性，且活性均高于相应的噻唑酮化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种N取代基噻唑酮衍生物，特别涉及一种具有杀菌作用的N取代基噻唑酮衍生物，属于有机化学技术领域。
背景技术
农用杀菌剂是指能直接杀死真菌或细菌的孢子和菌丝体，或抑制病菌生长发育的化学药剂。杀菌的原则是以预防为主，防治为辅，即在病菌发生危害之前或发生危害初期就应进行积极防治。如病害已发生危害或造成危害时，再进行防治，即使使用最好的杀菌药剂，效果也不会令人满意。有时甚至会达到难易控制的程度，给农业生产造成减收或绝收。国际上杀菌剂市场增长较快，近5年的年均增长率为2％，一方面是由于导致作物病害的病菌容易获得抗性新产品有持续的需求；另一方面是由于全球农作物种植结构的以及各类经济作物种植种类和种植面积的扩大，增加了对杀菌剂的需求。目前我国的杀菌剂品种较少，苯并咪唑类、三唑类等一些传统产品仍占有较大的市场份额。这些产品已使用了十几年甚至几十年，已造成有关菌类产生严重的抗药性。为此，开发具有不同作用机理、结构新颖的杀菌剂应是当今我国杀菌剂产业研究开发的重点。
杂环化合物已经成为新农药品种发展的主流。20多年来开发的含氮杂环化合物主要有烟碱类似物、吡唑类化合物、吡嗪酮类化合物、哒嗪酮类化合物、咪唑啉酮类化合物、三唑类化合物、三嗪类化合物、嘧啶类化合物、噁唑化合物、咪唑化合物和噻唑类化合物等。在众多的含氮杂环化合物中，噻唑类化合物在农药和医药等的创制研究中具有重要意义，目前已经在农药和医药中得到了较为广泛的应用。
2-噻唑烷(硫)酮是有机中间体，其衍生物有报道N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物(CN1760189A)具有杀菌作用，CN1033625A专利公开了一种具有细胞保护和胃酸分泌的抑制作用的2-噻唑烷酮类衍生物。
有关文献有：杀菌剂CN101151968A；一种杂环有机硫杀菌剂及其制法CN101147485A；噻唑烷酮化合物或以其作为有效成分的心绞痛治疗剂或预防剂CN1092649C；噻唑烷衍生物CN1101911A；含新的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物的药物组合物的制备方法CN1096265C；新型杂环杀菌剂及其组合物CN101091490A；杀菌剂CN101066054A；噻唑林类农用杀菌剂CN1020249C；农用杀菌剂CN10102799A；吡吗啉一种新的农用杀菌剂CN1939128A；异噁唑类化合物作为杀菌剂的应用CN1927847A；硫醚类杀菌剂CN1657522A；WO9715189A；WO9956551；WO0101779；EP278595；噻唑衍生物及其应用CN101258149A；噻唑衍生物及其应用CN101248054A ；噻唑化合物及使用方法CN101247807A ；噻唑衍生物CN101228143A；噻唑鎓化合物及其应用CN101119723A；噻唑烷酮衍生物作为抗血管生成剂的用途CN101083989A；噻唑化合物及其用途CN1953968A；噻唑衍生物CN1956979A；噻唑衍生物及其应用CN1926121A；新型噻唑衍生物CN1890236A；噻唑衍生物CN1902196A；噻唑衍生物的制备方法CN1878778A；噻唑衍生物及其作为VAP-1抑制剂的用途CN1761655A；N-烃氧羰基-2-噻唑硫酮衍生物、制备方法及其用途CN1760189A；噻唑衍生物CN1675188A；作为磷酸二酯酶IV抑制剂的噻唑衍生物CN1662529A；2-硫代噻唑衍生物、其制备方法及含有其的药用组合物CN1662513A；噻唑衍生物的制备方法和用于制备噻唑衍生物的中间体化合物CN1649854A；噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用CN1649853A；N-烃氧羰基-2-噻唑烷酮衍生物、制备方法及其用途CN1644579A；噻唑衍生物CN1636563A；噻唑烷衍生物及其医药用途CN1606549A；噻唑衍生物CN1359381A；噻唑烷类衍生物及其医药用途CN1253136A；噻唑衍生物CN1227225A；噻唑衍生物CN1224718A；噻唑衍生物CN1198160A；噻唑啉衍生物CN1190396A；噻唑衍生物CN1184478A；新的噻唑烷酮衍生物含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法CN1052480A；噻唑化合物及其制备方法CN1043936A；噻唑衍生物CN1033626A；2-噻唑烷酮类衍生物、含有该衍生物的药学组合物及其制造方法CN1033625A；2-噻唑烷酮类衍生物制备方法CN1019196B；JP601365960；JP63088193；JP02078692；EP146748。
发明内容
本发明的目的是提供具有新型结构的N取代基噻唑酮衍生物，这类化合物具有良好的生物活性，杀菌能力强、安全的特点，可以用作杀菌剂、抗菌药物和有机中间体，具有良好的应用前景。
一种N取代基噻唑酮衍生物，化学结构如下述通式(I)或通式(II)：
(I)
其中R1、R2是氢或烃基或卤代烃基或芳烃基或取代芳烃基或苄基或取代苄基；
其中R3是烃基或卤代烃基或芳烃基或取代芳烃基或苄基或取代苄基；
其中X是氧或硫；
(II)
其中R1、R2是氢或烃基或卤代烃基或芳烃基或取代芳烃基或苄基或取代苄基；
其中R3是烃基或卤代烃基或芳烃基或取代芳烃基或苄基或取代苄基；
其中R4是H或烃基或卤代烃基或芳烃基或取代芳烃基或苄基或取代苄基；
其中X是氧或硫；
其中Y是卤素或HSO4 -1或H2PO4 -1或硝酸根或脂肪酸根或取代基脂肪酸根或氨基酸根或苯甲酸根或取代基苯甲酸根或磺酸根。
N取代基噻唑酮衍生物的制备工艺
通式(I)化合物的制备过程：
通式(I)化合物由2-噻唑烷(硫)酮衍生物与卤代烃等烃化试剂在催化剂存在下反应，如化学反应(1)制得。
化学反应(1)：
步骤为：
(1)将2-噻唑烷酮衍生物或2-噻唑硫酮衍生物溶于溶剂中，在搅拌或超声波振荡的条件下，加入催化剂并加热至10℃～120℃；
(2)在密闭条件下滴加反应物ZR3，继续混合并保温0.5h～72h，精制，即制得通式(I)化合物。
步骤(1)所述的溶剂为水或醇或酯或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或DMSO。
所用的催化剂为三乙胺或三甲胺或吡啶或氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氧化钠或氧化钾或氧化钙或碳酸钾或碳酸钠或有机碱。
所述的2-噻唑烷酮衍生物与催化剂与溶剂的用量比例关系为1g∶(1～10)g∶(5～20)ml，2-噻唑硫酮衍生物与催化剂与溶剂的用量比例关系为1g∶(1～10)g∶(5～20)ml。
步骤(2)反应物ZR3为卤代烃或烷基化物，ZR3的加入量与2-噻唑硫酮衍生物的物质量之比为1∶0.5～2，ZR3的加入量与2-噻唑烷酮衍生物的物质量之比也为1∶0.5～2，所述的精制是过滤、抽滤、树脂吸附、蒸馏、真空蒸馏、萃取中的一种或多种操作。
通式(II)化合物的制备过程：
通式(II)化合物由通式(I)化合物与卤化氢或无机酸或有机酸或氨基酸或磺酸或卤代烃等在催化剂存在下反应，如化学反应(2)制得。
化学反应(2)：
步骤为：
将上述制得的通式(I)化合物溶于溶剂中，在搅拌或超声波振荡的条件下，加入适量催化剂，加热至25℃～220℃，滴入反应试剂无机酸或有机酸或氨基酸或磺酸或卤代烃，并继续反应0.5h～72h，经过精制，即制得通式(II)化合物。
所述的溶剂为水或醇或酯或四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或DMSO，通式(I)化合物与溶剂的用量比例关系为每1g通式(I)化合物用1～20ml溶剂。
所述的催化剂为过渡金属或过渡金属氧化物或过渡金属盐或过渡金属络合物或过渡金属组合物，通式(I)化合物与催化剂的重量之比为1∶0.1～5。
所述的反应试剂YR4与通式(I)化合物的物质量之比为1∶0.5～2。
本发明N取代基噻唑酮衍生物在制备杀菌剂或杀微生物剂中的应用。
本发明N取代基噻唑酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。
本发明所合成的N-取代基噻唑酮衍生物对油菜菌核病菌和小麦白粉病菌等都有杀菌活性，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草杆菌等都有抗菌活性。其中通式(I)化合物的杀菌活性高于相应的噻唑酮化合物，通式(II)化合物的杀菌活性又高于通式(I)化合物；通式(I)化合物的抗菌活性高于相应的噻唑酮化合物，通式(II)化合物的抗菌活性又高于通式(I)化合物。
具体实施方式
实施例1
2-噻唑硫酮11.9g溶于150ml无水乙醇中，加入4.0g NaOH并加热至60℃，NaOH完全溶解后，滴加12.0g溴代乙烷和150ml乙醇的混合溶液。待滴加完毕，升温至70℃，继续搅拌反应6h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥6h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分即得产品，产品为淡黄色油状液体，收率为96％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为N-乙基-2-噻唑硫酮。FAB-MS：147.25(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(t，3H，CH3)，3.02(q，2H，CH 2 CH3)，3.32(t，2H，SCH2)，4.15(t，2H，NCH2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：23.17(CH3)，34.91(SCH2)，38.14(NCH 2 CH3)，64.41(NCH2)，165.05(C＝S)。
实施例2
2-噻唑烷酮10.5g溶于50ml DMF中，加入5.5g NaOCH3，放入超声震荡仪中并加热至20℃，反应物完全溶解后，滴加15.6g氯代正辛烷和60ml DMF的混合溶液。待滴加完毕，升温至60℃，继续超声震荡反应6h。冷却至室温，调至pH值为中性，用分子筛干燥12h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分即得产品，产品为淡黄色油状液体，收率为93％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为N-正辛基-2-噻唑烷酮。FAB-MS：215.35(M+)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85(t，3H，CH3)，1.26～1.39(m，12H，(CH 2 ) 6 CH3)，1.68(t，2H，CH 2 (CH2)6CH3)，3.57(t，2H，SCH2)，4.03(t，2H，NCH2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：14.03(CH3)，22.59～37.94((CH 2 ) 7 CH3，SCH2)，64.33(NCH2)，175.73(C＝O)。
实施例3
4-甲基-2-噻唑烷酮11.7g溶于200ml乙酸乙酯中，加入12ml三乙胺并加热至50℃，反应物完全溶解后，滴加35.5g溴代正十八烷和200ml乙酸乙酯的混合溶液。待滴加完毕，加热至回流，继续搅拌反应70h。冷却至室温，调至pH值为中性，用H型阳离子交换树脂吸附，3％食盐水解析，再用乙酸乙酯萃取，最后减压下蒸除低沸物即得产品，产品为淡黄色油状液体，收率为72％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为4-甲基N-正十八烷基-2-噻唑烷酮。FAB-MS：369.65(M+)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92～1.15(2×t，6H，2×CH3)，1.26～2.68(m，34H，(CH 2 ) 17 CH3)，3.41(d，2H，SCH2)，4.02(t，1H，NCH)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：12.47(CH3)，14.03(CHCH 3 )，22.59～36.73((CH 2 ) 17 CH3，SCH2)，64.65(NCH)，177.35(C＝O)。
实施例4
2-噻唑硫酮11.9g溶于70ml正丙醇中，加入5.6g KOH并加热至60℃，KOH完全溶解后，滴加25.0g对硝基苄基溴和220ml正丙醇的混合溶液。待滴加完毕，升温至85℃，继续搅拌反应8h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥8h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分即得产品，产品为淡黄色油状液体，收率为82％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为N-对硝基苄基-2-噻唑硫酮。FAB-MS：254.32(M+)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：3.43(t，2H，SCH2)，4.22(t，2H，NCH2)，4.42(s，2H，CH 2 -Ar)，7.51～8.12(m，4H，Ar-H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)：35.80(SCH2)，35.98(CH 2 -Ar)，63.59(NCH2)，123.74～147.24(Ar-C)，165.46(C＝S)。
实施例5
5-苄基-2-噻唑烷酮19.3g溶于300ml无水乙醇中，加入12ml三乙胺并加热至50℃，反应物完全溶解后，滴加9.2g氯代异丙烷和60ml乙醇的混合溶液。待滴加完毕，升温至78℃，继续搅拌反应12h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水氯化钙干燥8h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分即得产品，产品为淡黄色油状液体，收率为76％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为N-异丙基-5-苄基-2-噻唑烷酮。FAB-MS：235.34(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29～1.37(2×d，6H，2×CH3)，3.32(t，1H，SCH)，3.74(m，1H，CH(CH3)2)，4.19(d，2H，NCH2)，4.45(s，2H，CH 2 -Ar)，7.11～7.75(m，5H，ArH)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：19.56～23.17(2×CH3)，34.78(SCH)，38.13(NCH(CH3)2)，64.17(NCH2)，121.23～135.81(Ar-C)，177.01(C＝O)。
实施例6
2-噻唑硫酮11.9g溶于100ml异丙醇中，加入4.0gNaOH并加热至55℃，NaOH完全溶解后，滴加26.5g溴代正十二烷和300ml异丙醇的混合溶液。待滴加完毕，升温至80℃，继续搅拌反应12h。冷却至室温，调至pH值为中性，用分子筛干燥24h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分。在搅拌下滴加氢溴酸至pH值6.0，常温反应8h即得产品，产品为淡黄色结晶，收率为63％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为3-正十二烷基-2-噻唑硫酮溴化物。FAB-MS：287.53(M+-1)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.07(t，3H，CH3)，1.21～2.77(m，22H，(CH 2 ) 11 CH3)，3.37(t，2H，SCH2)，4.21(t，2H，NCH2)，6.97(s，1H，N-H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：13.66(CH3)，21.43～35.71((CH 2 ) 11 CH3，SCH2)，64.35(NCH2)，157.32(C＝S)。
实施例7
2-噻唑硫酮11.9g溶于150ml异丙醇中，加入20ml吡啶并加热至60℃，反应物完全溶解后，滴加22.5g氯代正十二烷和200ml异丙醇的混合溶液。待滴加完毕，加热至回流，继续搅拌反应36h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分。在搅拌下加入无水CuSO45.0g和水杨酸12g(溶于40ml DMSO溶液)，80℃下反应36h，用H型阳离子交换树脂吸附，3％食盐水解析，再用乙酸乙酯萃取，最后减压下蒸除低沸物即得产品，产品为淡黄色粉末，收率为55％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为3-正十二烷基-2-噻唑硫酮水杨酸。FAB-MS：376.64(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.05(t，3H，CH3)，1.21～2.73(m，22H，(CH 2 ) 11 CH3)，3.39(t，2H，SCH2)，4.25(t，2H，NCH2)，6.86～7.81(m，5H，Ar-H，N-H)，10.75(s，1H，-OH)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：13.82(CH3)，21.12～37.11((CH 2 ) 11 CH3，SCH2)，64.77(NCH2)，118.42～147.82(Ar-C)，158.37(C＝S)，176.55(C＝O)。
实施例8
5-氯甲基-2-噻唑硫酮15.8g溶于200ml正丁醇中，加入5.6g KOH并加热至90℃，KOH完全溶解后，滴加26.5g溴代正十二烷和300ml正丁醇的混合溶液。待滴加完毕，升温至110℃，继续搅拌反应8h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分。加热至110℃，加入镍粉1.0g，在搅拌下滴加溴化苄16.5g并保温24h，抽滤后制得液相即产品，产品为淡黄色油状物，收率为61％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为3-正十二烷基-3-苄基-5-氯甲基-2-噻唑硫酮溴化物。FAB-MS：427.13(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.05(t，3H，CH3)，1.20～2.75(m，22H，(CH 2 ) 11 CH3)，3.26(m，1H，SCH)，3.34(d，2H，CH2Cl)，4.20(d，2H，NCH2)，4.47(s，2H，CH 2 -Ar)，7.33～8.02(m，5H，Ar-H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：13.54(CH3)，21.43～35.71((CH 2 ) 11 CH 3 ，SCH，CH2Cl)，35.98(CH 2 Ar)，64.35(NCH2)，121.23～135.81(Ar-C)，158.55(C＝S)。
实施例9
4-甲基-2-噻唑硫酮13.2g溶于150ml DMF中，加入6.8g乙醇钠并加热至20℃，反应物完全溶解后，滴加32.0g氯代正十八烷和300ml DMF的混合溶液。待滴加完毕，升温至110℃，继续搅拌反应12h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分。加热至70℃，加入无水CuCl2 26.5g，在搅拌下滴加溴乙烷11.2g和50mlDMF的混合溶液，并保温24h，减压蒸除溶剂等轻组分，过滤后制得液相即产品，产品为淡黄色油状物，收率为65％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为3-乙基-3-正十八烷基-4-甲基-2-噻唑硫酮溴化物。FAB-MS：414.77(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98～1.21(3×t，9H，3×CH3)，1.31～2.97(m，36H，(CH 2 ) 17 CH3，CH 2 CH3)，3.15(d，2H，SCH2)，4.32(t，1H，NCH)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：11.25～15.23(3×CH3)，22.64～37.15((CH 2 ) 17 CH3，SCH2，CH 2 CH3)，64.66(NCH)，157.45(C＝S)。
实施例10
2-噻唑硫酮11.9g溶于100ml DMF中，加入4.0g NaOH并加热至55℃，NaOH完全溶解后，滴加22.5g氯代正十二烷和200ml DMF的混合溶液。待滴加完毕，升温至100℃，继续搅拌反应10h。冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h。过滤，减压蒸除溶剂等轻组分。然后在搅拌下加入CuO 12.0g和氯代正十二烷20.0g，加热至90℃反应12h，过滤后制得液相即产品，产品为淡黄色粘稠液体，收率为62％。目的产物经1HNMR、13CNMR和MS谱图确认为3，3-二正十二烷基-2-噻唑硫酮氯化物。FAB-MS：456.83(M+)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.07～1.19(2×t，6H，2×CH3)，1.22～2.91(m，44H，2× (CH 2 ) 11 CH3)，3.34(t，2H，SCH2)，4.20(t，2H，NCH2)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：11.77～13.02(2×CH3)，22.21～35.65(2×(CH 2 ) 11 CH3，SCH2)，63.65(NCH2)，157.22(C＝S)。
实施例11
杀菌活性试验
采用活体小株法，用盆栽小麦苗保存孢子对目标化合物进行油菜菌核病菌(Sclerotoniasclerotiorum)和小麦白粉病菌(Erisiphe griminis)杀菌活性的测定，普筛浓度为200mg/L，24h后检查结果。杀菌试验结果显示(1)所合成的N-取代基噻唑酮化合物对油菜菌核病菌和小麦白粉病菌都有杀菌活性；(2)N取代基噻唑酮化合物的杀菌活性高于相应的噻唑酮化合物，N，N双取代基噻唑酮化合物的杀菌活性又高于N取代基噻唑酮化合物；(3)N取代基噻唑酮化合物的杀菌活性以C12～C18取代基时的活性最强，取代基越小活性减弱。
表1N取代基噻唑酮化合物的杀虫杀菌活性
实施例12
体外抗菌试验用琼脂扩散法，首先将受试菌均匀地涂在普通琼脂培养基(牛肉膏、蛋白胨、氯化钠、血清、琼脂)的平板上，再将待测药液(N取代基噻唑酮化合物溶于10ml DMSO，加水稀释成500μg/ml的溶液)浸泡好的药片(直径5mm)放在带菌的培养基上，放入恒温箱内，于37℃孵育24h后观察抑菌圈大小。所用菌种有金黄色葡萄球菌(S.aureus)，大肠杆菌(E.coli)和枯草杆菌(B.subtilis)。
抗菌试验结果显示(1)所合成的N-取代基噻唑酮化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草杆菌都有抗菌活性，其中对大肠杆菌和枯草杆菌的抗菌活性强而对金黄色葡萄球菌较弱；(2)N取代基噻唑酮化合物的抗菌活性高于相应的噻唑酮化合物，N，N双取代基噻唑酮化合物的抗菌活性又高于N取代基噻唑酮化合物；(3)N取代基噻唑酮化合物的抗菌活性以C12～C18取代基时的活性最强，取代基越小活性减弱。
表2N取代基噻唑酮化合物的体外抗菌活性
注：“++：强活性；+：中等活性；-：活性弱或无活性”。
Claims (3)
1.一种N取代基噻唑酮衍生物，其特征是化学结构如下述通式(II)：
其中
R1为CH2Cl、R2为氢、R3为正十二烷基、R4为苄基、Y是溴，或者R1为氢、R2为CH3、R3为正十八烷基、R4为C2H5、Y是溴，或者R1为氢、R2为氢、R3为正十二烷基、R4为正十二烷基、Y是氯；
其中X是硫。
2.按照权利要求1所述的具有通式(II)结构的N取代基噻唑酮衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将5-氯甲基-2-噻唑硫酮15.8g溶于200ml正丁醇中，加入5.6g KOH并加热至90℃，KOH完全溶解后，滴加26.5g溴代正十二烷和300ml正丁醇的混合溶液，待滴加完毕，升温至110℃，继续搅拌反应8h，冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h，过滤，减压蒸除溶剂等轻组分，加热至110℃，加入镍粉1.0g，在搅拌下滴加溴化苄16.5g并保温24h，抽滤后制得液相即产品；
或者
将4-甲基-2-噻唑硫酮13.2g溶于150ml DMF中，加入6.8g乙醇钠并加热至20℃，反应物完全溶解后，滴加32.0g氯代正十八烷和300ml DMF的混合溶液，待滴加完毕，升温至110℃，继续搅拌反应12h，冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h，过滤，减压蒸除溶剂等轻组分，加热至70℃，加入无水CuCl2 26.5g，在搅拌下滴加溴乙烷11.2g和50mlDMF的混合溶液，并保温24h，减压蒸除溶剂等轻组分，过滤后制得液相即产品；
或者
将2-噻唑硫酮11.9g溶于100ml DMF中，加入4.0g NaOH并加热至55℃，NaOH完全溶解后，滴加22.5g氯代正十二烷和200ml DMF的混合溶液，待滴加完毕，升温至100℃，继续搅拌反应10h，冷却至室温，调至pH值为中性，用无水硫酸镁干燥12h，过滤，减压蒸除溶剂等轻组分，然后在搅拌下加入CuO 12.0g和氯代正十二烷20.0g，加热至90℃反应12h，过滤后制得液相即产品。
3.按照权利要求1所述的N取代基噻唑酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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