JPH09124629A - カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天性
免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用なカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体に、４−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的
誘導体またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化２】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造
方法に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置は
Ｒ配置を示し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置
を示す）で表されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−
アミノーＮ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステルの製造方
法に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法として、式

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体に、４−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドを反応させ、式

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、この誘導体のニトロ基
を接触水添しアミノ基に変換する製造方法が知られてい
る（Ｗ０９４／０５６３９号公報）。しかしながら、ニ
トロ基の接触水添自体工業的製造方法としては必ずしも
好ましい反応とは言えず、従って上記製造方法は工業的
製造方法として決して満足できる方法ではなかった。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるカ
ルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に
製造することができ、工業的製造方法として好適な製造
方法を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】一般に４−アミノベンゼ
ンスルホンアミド誘導体を製造する方法としては、４−
ニトロベンゼンスルホン酸を用い４−ニトロベンゼンス
ルホンアミド誘導体を製造した後に、ニトロ基をアミノ
基に変換する方法、または４−アミノベンゼンスルホン
酸のアミノ基を適当な保護基で保護した４−アシルアミ
ドベンゼンスルホン酸、４−フタルイミドベンゼンスル
ホン酸等を用いベンゼンスルホンアミド誘導体を製造し
た後に、アミノ基の保護基の除去を行ってアミノ基に変
換する方法が知られている。

【００１２】これは、４−アミノベンゼンスルホン酸の
反応性官能的誘導体、例えば４−アミノベンゼンスルホ
ニルクロリドまたはその塩酸塩が結晶状態では安定であ
るが、容易にポリマー化する性質を有するため、４−ア
ミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体から４−
アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を製造できなかっ
ためである。

【００１３】本発明者らは前記式（Ｉ）で表されるカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を効率よく
製造すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式（ＩＩ）で表
されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体
に、塩基性物質の存在下、４−アミノベンゼンスルホン
酸の反応性官能的誘導体またはその塩を反応させた所、
驚くべきことに容易に前記式（Ｉ）で表されるカルバミ
ン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造できるこ
とを見出し、本発明を成すに至った。

【００１４】すなわち、本発明の製造方法は４−アミノ
ベンゼンスルホン酸を用い、アミノ基の保護を必要とせ
ずに一工程で前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造する製造方法であ
る。

【００１５】本発明の製造方法の原料である４−アミノ
ベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体またはその塩
としては、４−アミノベンゼンスルホニルクロリド、４
−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩等をあげる
ことができるが、４−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩が好ましい。

【００１６】本発明の製造方法において、塩基性物質と
しては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン等の有機塩基をあげることができる。この際、
無機塩基は水溶液として使用しても構わない。

【００１７】本発明の製造方法において、使用できる有
機溶媒としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化
メチレン等をあげることができる。

【００１８】本発明の製造方法を好適に実施するには、
前記式（ＩＩ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフ
リルエステル誘導体を有機溶媒、例えば酢酸エチルに溶
解し、塩基性物質、例えば飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の存在下、４−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩
酸塩の結晶を加え、−１０〜５０℃、好ましくは０〜２
５℃で、０．５〜１５時間反応させるか、または、前記
式（ＩＩ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
に溶解後、塩基性物質、例えばトリエチルアミンの存在
下、４−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩の結
晶を加え、−２０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、
０．５〜１５時間反応させる。反応終了後有機溶媒、例
えば酢酸エチルで抽出することにより単離した後、再結
晶することにより前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造する。

【００１９】本発明の製造方法において、出発原料であ
る４−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体
は、ザ ブリティッシュ ポリマー ジャーナル（Ｔｈ
ｅＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ）
１９２〜１９８頁 １９８０年、記載の方法により４−
アミノベンゼンスルホン酸と塩化チオニル等により製造
することができる。

【００２０】本発明の製造方法において、もう一方の出
発原料である前記式（ＩＩ）で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体は、一般式

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中のＡはメチル基、フェニル基、４−
メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基または２−
ニトロフェニル基であり、（Ｓ）は前記と同じ意味をも
つ）で表されるスルホン酸エステル誘導体にイソブチル
アミンを反応させるかまたは、式

【００２３】

【化７】

【００２４】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるエポキシ誘導体にイソブチルアミンを反応さ
せることにより製造することができる。

【００２５】上記製造方法の出発原料である前記一般式
（ＩＶ）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、例え
ば、式

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体にＮ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネートを
反応させ、式

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体を製造後、一般式

【００３０】 Ａ−ＳＯ_３Ｈ （ＶＩＩＩ）

【００３１】（式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表
されるスルホン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体
を反応させることにより製造することができる。また、
前記式（ＶＩＩ）で表されるジオール誘導体は、式

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体にＮ−スクシンイミ
ジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネ
ートを反応させ、式

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造後、次いで還
元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を還元
することによっても製造することができる。

【００３６】上記製造方法の出発原料である前記式
（Ｖ）で表されるエポキシ誘導体は、例えば前記一般式
（ＩＶ）で表されるスルホン酸エステル誘導体をアルカ
リ条件下で反応させ閉環することにより製造することが
できる。

【００３７】本発明の製造方法により得られる前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天
性免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化
合物である。そして本発明の製造方法によれば、前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を容易に効率的に製造することができる。

【００３８】

【発明の作用効果】本発明の製造方法によれば、４−ア
ミノベンゼンスルホン酸のアミノ基を保護してない４−
アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体または
その塩を用いることにより、医薬品として有用である前
記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を簡便に製造することができるものであ
り、工業的製造方法として有用な方法である。

【００３９】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００４０】

【実施例】

参考例 １ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−フェニルブタン−１，２−ジオール６．
０ｇを塩化水素を飽和させたメタノール１０ｍｌに溶解
した。反応液を５０℃で２時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
フェニルブタン−１，２−ジオール 塩酸塩４．６ｇを
得た。

【００４１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ） δ：２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１４．３Ｈ
ｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈ
ｚ），３．３５〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．８
（ｍ，１Ｈ），４．９〜５．１（ｂｒ，１Ｈ），５．４
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２〜７．４
（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，３１５０，３０３０，２９
００ｃｍ^−１ 融点 １１４〜１１６℃

【００４２】参考例 ２ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩１．２４ｇをエタノール２０
ｍｌに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン０．９
５ｍｌを滴下し、続いて、Ｎ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネート
１．５７ｇを少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェ
ニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール１．
４７ｇを得た。

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０
５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．５（ｍ，１
Ｈ），３．６５〜４．０（ｍ，７Ｈ），４．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６８０ｃｍ^−１ 融点 １４９〜１５０℃

【００４４】参考例 ３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸５００ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール１．５ｍｌ
を加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍ
ｇを無色アモルファスとして得た。

【００４５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ） δ：２．８５〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３
Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，３０３０，１７４３ｃｍ
^−１

【００４６】参考例 ４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩４４２ｍｇを塩化メチレン２
０ｍｌに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４
ｍｌを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にＮ−スクシ
ンイミジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカ
ルボネート４２７ｍｇを少量ずつ１０分間かけて加え、
室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え、２規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキ
サンより結晶化させて、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−４−フエニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メ
チル５０１ｍｇを得た。

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９５〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．８
５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１ｇ．３Ｈｚ），３．８〜３．９５（ｍ，３Ｈ），
４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１７３５，１６９５ｃｍ
^−１ 融点 １２９〜１３０℃

【００４８】参考例 ５ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル６１８ｍｇをテトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素リ
チウム１２９ｍｇを少しずつ加えた。生じた懸濁液にエ
タノール１２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応混
合物に２規定塩酸を加えさらに３０分間攪拌し、水で希
釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）から
再結晶して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニルー３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール３９７ｍｇを得
た。物性値は、参考例２と一致した。

【００４９】参考例 ６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール３３８ｍｇをピリジン７ｍｌに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
９８μｌを少しずつ滴下した。氷冷下で６時間攪拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（７：１０）より再結晶し、白色
結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート２１０
ｍｇを得た。

【００５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．
９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．２Ｈｚ），３．
０８（ｓ，３Ｈ），３．２〜３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７５〜
４．０５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１０．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．３，１０．８Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．１５〜５，２（ｍ，１Ｈ），７．２
〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５，１３５５ｃｍ
^−１ 融点 １３１〜１３２℃

【００５１】参考例 ７ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート１００ｍｇを
テトラヒドロフラン１．６ｍ１に溶解し、氷冷下で撹拌
しながら５規定水酸化ナトリウム水溶液１７６μｌを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく３時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：４）で精製し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−
４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ〕−１，２−エポキシブ
タン６６ｍｇを得た。

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．７
〜３．９（ｍ，５Ｈ），４．５５〜４．７５（ｍ，１
Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．
３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５ｃｍ^−１ 融点 １０４〜１０５℃

【００５３】参考例 ８ （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン４８ｍｇをイソブチルアミン２
ｍｌに溶解し、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物か
ら過剰のイソブチルアミンを減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色結晶の
（２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール４８ｍｇを得た。

【００５４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６５〜１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５
〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），２．６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８〜
２．９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
９，１４．０Ｈｚ），３．４５〜３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．
７５〜３．９（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜
７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８５ｃｍ^−１ 融点 １１３〜１１４℃

【００５５】参考例 ９ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール１．３０ｇをピリジン１５ｍｌに
溶かし、０℃で攪拌下、４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド１．０１ｇを加えた。０℃で３時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）一テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル４−メトキシベンゼンスルホ
ネート１．７０ｇを得た。

【００５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ： １．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
１０（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
０Ｈｚ），３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ）３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０
５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）７．２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．
８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８０，１３６０，１２
６０，１１６０ｃｍ^−１ 融点 １０７〜１０９℃

【００５７】参考例 １０ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、室
温で攪拌下、５規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加
えた。３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕
−１，２−エポキシブタン５９ｍｇを得た。物性値は参
考例７と一致した。

【００５８】参考例 １１ （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３，〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをイソブチルアミン０．２２ｍ１に溶か
し、８０℃で攪拌した。３時間攪拌後、反応混合物に酢
酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、（２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブ
チルアミノ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−２−ブ
タノール７１ｍｇを得た。物性値は参考例８と一致し
た。

【００５９】実施例 １ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール４１ｍｇを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、酢酸エチル１ｍｌ
に溶かし、攪拌下４−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩２８ｍｇを加えた。４時間後、反応液に酢酸エ
チルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒 塩化
メチレン：エーテル＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１
Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼ
ンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フ
リルエステル４７ｍｇを白色結晶として得た。

【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ） δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），２．８
〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，１５．４Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６Ｈ），４．１５
（ｓ，２Ｈ），４．８〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０
１〜５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８３Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３３９７，１７１９，１３
０７，１１４２ｃｍ^−１ 融点 １３０〜１３２℃

【００６１】実施例 ２ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｒ，３Ｓ）−１−イソブチルアミノ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−２−ブタノール４０ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１ｍｌに溶かし、トリエチルアミン３
５μｌを加え、攪拌下４−アミノベンゼンスルホニルク
ロリド塩酸塩２８ｍｇを加えた。４時間後、反応液に酢
酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：エーテル＝１：１）で精製し、Ｎ−
〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチル
ベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フリルエステル４６ｍｇを白色結晶として得た。物
性値は、実施例１と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 秀樹 長野県松本市野溝木工１−２−34 キッセ イ薬品第二青友寮

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置を示
   し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示す）で
   表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
   体に、４−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘
   導体またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化２】 （式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置を示
   し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示す）で
   表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
   体の製造方法。