JPH09124629A - カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 - Google Patents
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法Info
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- JPH09124629A JPH09124629A JP31461295A JP31461295A JPH09124629A JP H09124629 A JPH09124629 A JP H09124629A JP 31461295 A JP31461295 A JP 31461295A JP 31461295 A JP31461295 A JP 31461295A JP H09124629 A JPH09124629 A JP H09124629A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 HIVプロテアーゼ阻害活性を有し、後天性
免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用なカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
を提供する。 【解決手段】 式 【化1】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体に、4−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的
誘導体またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化2】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体の製造方法。
免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用なカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
を提供する。 【解決手段】 式 【化1】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体に、4−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的
誘導体またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化2】 で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体の製造方法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造
方法に関するものである。
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造
方法に関するものである。
【0002】さらに詳しく述べれば、本発明はHIVプ
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式
【0003】
【化3】
【0004】(式中の(R)を付した炭素原子の配置は
R配置を示し、(S)を付した炭素原子の配置はS配置
を示す)で表されるN−〔(1S,2R)−3−(4−
アミノーN−イソブチルベンゼンスルホンアミド)−1
−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
(3S)−テトラヒドロ−3−フリルエステルの製造方
法に関するものである。
R配置を示し、(S)を付した炭素原子の配置はS配置
を示す)で表されるN−〔(1S,2R)−3−(4−
アミノーN−イソブチルベンゼンスルホンアミド)−1
−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
(3S)−テトラヒドロ−3−フリルエステルの製造方
法に関するものである。
【0005】
【従来の技術】前記式(I)で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法として、式
トラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法として、式
【0006】
【化4】
【0007】(式中の(R)および(S)は前記と同じ
意味をもつ)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体に、4−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドを反応させ、式
意味をもつ)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体に、4−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドを反応させ、式
【0008】
【化5】
【0009】(式中の(R)および(S)は前記と同じ
意味をもつ)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、この誘導体のニトロ基
を接触水添しアミノ基に変換する製造方法が知られてい
る(W094/05639号公報)。しかしながら、ニ
トロ基の接触水添自体工業的製造方法としては必ずしも
好ましい反応とは言えず、従って上記製造方法は工業的
製造方法として決して満足できる方法ではなかった。
意味をもつ)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、この誘導体のニトロ基
を接触水添しアミノ基に変換する製造方法が知られてい
る(W094/05639号公報)。しかしながら、ニ
トロ基の接触水添自体工業的製造方法としては必ずしも
好ましい反応とは言えず、従って上記製造方法は工業的
製造方法として決して満足できる方法ではなかった。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】本発明はHIVプロテ
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な、前記式(I)で表されるカ
ルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に
製造することができ、工業的製造方法として好適な製造
方法を提供することである。
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な、前記式(I)で表されるカ
ルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に
製造することができ、工業的製造方法として好適な製造
方法を提供することである。
【0011】
【課題を解決するための手段】一般に4−アミノベンゼ
ンスルホンアミド誘導体を製造する方法としては、4−
ニトロベンゼンスルホン酸を用い4−ニトロベンゼンス
ルホンアミド誘導体を製造した後に、ニトロ基をアミノ
基に変換する方法、または4−アミノベンゼンスルホン
酸のアミノ基を適当な保護基で保護した4−アシルアミ
ドベンゼンスルホン酸、4−フタルイミドベンゼンスル
ホン酸等を用いベンゼンスルホンアミド誘導体を製造し
た後に、アミノ基の保護基の除去を行ってアミノ基に変
換する方法が知られている。
ンスルホンアミド誘導体を製造する方法としては、4−
ニトロベンゼンスルホン酸を用い4−ニトロベンゼンス
ルホンアミド誘導体を製造した後に、ニトロ基をアミノ
基に変換する方法、または4−アミノベンゼンスルホン
酸のアミノ基を適当な保護基で保護した4−アシルアミ
ドベンゼンスルホン酸、4−フタルイミドベンゼンスル
ホン酸等を用いベンゼンスルホンアミド誘導体を製造し
た後に、アミノ基の保護基の除去を行ってアミノ基に変
換する方法が知られている。
【0012】これは、4−アミノベンゼンスルホン酸の
反応性官能的誘導体、例えば4−アミノベンゼンスルホ
ニルクロリドまたはその塩酸塩が結晶状態では安定であ
るが、容易にポリマー化する性質を有するため、4−ア
ミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体から4−
アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を製造できなかっ
ためである。
反応性官能的誘導体、例えば4−アミノベンゼンスルホ
ニルクロリドまたはその塩酸塩が結晶状態では安定であ
るが、容易にポリマー化する性質を有するため、4−ア
ミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体から4−
アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を製造できなかっ
ためである。
【0013】本発明者らは前記式(I)で表されるカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を効率よく
製造すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式(II)で表
されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体
に、塩基性物質の存在下、4−アミノベンゼンスルホン
酸の反応性官能的誘導体またはその塩を反応させた所、
驚くべきことに容易に前記式(I)で表されるカルバミ
ン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造できるこ
とを見出し、本発明を成すに至った。
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を効率よく
製造すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式(II)で表
されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体
に、塩基性物質の存在下、4−アミノベンゼンスルホン
酸の反応性官能的誘導体またはその塩を反応させた所、
驚くべきことに容易に前記式(I)で表されるカルバミ
ン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造できるこ
とを見出し、本発明を成すに至った。
【0014】すなわち、本発明の製造方法は4−アミノ
ベンゼンスルホン酸を用い、アミノ基の保護を必要とせ
ずに一工程で前記式(I)で表されるカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造する製造方法であ
る。
ベンゼンスルホン酸を用い、アミノ基の保護を必要とせ
ずに一工程で前記式(I)で表されるカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造する製造方法であ
る。
【0015】本発明の製造方法の原料である4−アミノ
ベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体またはその塩
としては、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド、4
−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩等をあげる
ことができるが、4−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩が好ましい。
ベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体またはその塩
としては、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド、4
−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩等をあげる
ことができるが、4−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩が好ましい。
【0016】本発明の製造方法において、塩基性物質と
しては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基またはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、
ピリジン等の有機塩基をあげることができる。この際、
無機塩基は水溶液として使用しても構わない。
しては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基またはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、
ピリジン等の有機塩基をあげることができる。この際、
無機塩基は水溶液として使用しても構わない。
【0017】本発明の製造方法において、使用できる有
機溶媒としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化
メチレン等をあげることができる。
機溶媒としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化
メチレン等をあげることができる。
【0018】本発明の製造方法を好適に実施するには、
前記式(II)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフ
リルエステル誘導体を有機溶媒、例えば酢酸エチルに溶
解し、塩基性物質、例えば飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の存在下、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩
酸塩の結晶を加え、−10〜50℃、好ましくは0〜2
5℃で、0.5〜15時間反応させるか、または、前記
式(II)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
に溶解後、塩基性物質、例えばトリエチルアミンの存在
下、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩の結
晶を加え、−20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、
0.5〜15時間反応させる。反応終了後有機溶媒、例
えば酢酸エチルで抽出することにより単離した後、再結
晶することにより前記式(I)で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造する。
前記式(II)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフ
リルエステル誘導体を有機溶媒、例えば酢酸エチルに溶
解し、塩基性物質、例えば飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の存在下、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩
酸塩の結晶を加え、−10〜50℃、好ましくは0〜2
5℃で、0.5〜15時間反応させるか、または、前記
式(II)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
に溶解後、塩基性物質、例えばトリエチルアミンの存在
下、4−アミノベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩の結
晶を加え、−20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、
0.5〜15時間反応させる。反応終了後有機溶媒、例
えば酢酸エチルで抽出することにより単離した後、再結
晶することにより前記式(I)で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造する。
【0019】本発明の製造方法において、出発原料であ
る4−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体
は、ザ ブリティッシュ ポリマー ジャーナル(Th
eBritish Polymer Journal)
192〜198頁 1980年、記載の方法により4−
アミノベンゼンスルホン酸と塩化チオニル等により製造
することができる。
る4−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体
は、ザ ブリティッシュ ポリマー ジャーナル(Th
eBritish Polymer Journal)
192〜198頁 1980年、記載の方法により4−
アミノベンゼンスルホン酸と塩化チオニル等により製造
することができる。
【0020】本発明の製造方法において、もう一方の出
発原料である前記式(II)で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体は、一般式
発原料である前記式(II)で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体は、一般式
【0021】
【化6】
【0022】(式中のAはメチル基、フェニル基、4−
メトキシフェニル基、4−メチルフェニル基または2−
ニトロフェニル基であり、(S)は前記と同じ意味をも
つ)で表されるスルホン酸エステル誘導体にイソブチル
アミンを反応させるかまたは、式
メトキシフェニル基、4−メチルフェニル基または2−
ニトロフェニル基であり、(S)は前記と同じ意味をも
つ)で表されるスルホン酸エステル誘導体にイソブチル
アミンを反応させるかまたは、式
【0023】
【化7】
【0024】(式中の(S)は前記と同じ意味をもつ)
で表されるエポキシ誘導体にイソブチルアミンを反応さ
せることにより製造することができる。
で表されるエポキシ誘導体にイソブチルアミンを反応さ
せることにより製造することができる。
【0025】上記製造方法の出発原料である前記一般式
(IV)で表されるスルホン酸エステル誘導体は、例え
ば、式
(IV)で表されるスルホン酸エステル誘導体は、例え
ば、式
【0026】
【化8】
【0027】(式中の(S)は前記と同じ意味をもつ)
で表されるジオール誘導体にN−スクシンイミジル−
(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネートを
反応させ、式
で表されるジオール誘導体にN−スクシンイミジル−
(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネートを
反応させ、式
【0028】
【化9】
【0029】(式中の(S)は前記と同じ意味をもつ)
で表されるジオール誘導体を製造後、一般式
で表されるジオール誘導体を製造後、一般式
【0030】 A−SO3H (VIII)
【0031】(式中のAは前記と同じ意味をもつ)で表
されるスルホン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体
を反応させることにより製造することができる。また、
前記式(VII)で表されるジオール誘導体は、式
されるスルホン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体
を反応させることにより製造することができる。また、
前記式(VII)で表されるジオール誘導体は、式
【0032】
【化10】
【0033】(式中の(S)は前記と同じ意味をもつ)
で表されるアミノ酸エステル誘導体にN−スクシンイミ
ジル−(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネ
ートを反応させ、式
で表されるアミノ酸エステル誘導体にN−スクシンイミ
ジル−(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネ
ートを反応させ、式
【0034】
【化11】
【0035】(式中の(S)は前記と同じ意味をもつ)
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造後、次いで還
元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を還元
することによっても製造することができる。
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造後、次いで還
元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を還元
することによっても製造することができる。
【0036】上記製造方法の出発原料である前記式
(V)で表されるエポキシ誘導体は、例えば前記一般式
(IV)で表されるスルホン酸エステル誘導体をアルカ
リ条件下で反応させ閉環することにより製造することが
できる。
(V)で表されるエポキシ誘導体は、例えば前記一般式
(IV)で表されるスルホン酸エステル誘導体をアルカ
リ条件下で反応させ閉環することにより製造することが
できる。
【0037】本発明の製造方法により得られる前記式
(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、後天
性免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化
合物である。そして本発明の製造方法によれば、前記式
(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を容易に効率的に製造することができる。
(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体はHIVプロテアーゼ阻害活性を有し、後天
性免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化
合物である。そして本発明の製造方法によれば、前記式
(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を容易に効率的に製造することができる。
【0038】
【発明の作用効果】本発明の製造方法によれば、4−ア
ミノベンゼンスルホン酸のアミノ基を保護してない4−
アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体または
その塩を用いることにより、医薬品として有用である前
記式(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を簡便に製造することができるものであ
り、工業的製造方法として有用な方法である。
ミノベンゼンスルホン酸のアミノ基を保護してない4−
アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘導体または
その塩を用いることにより、医薬品として有用である前
記式(I)で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリル
エステル誘導体を簡便に製造することができるものであ
り、工業的製造方法として有用な方法である。
【0039】
【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【0040】
参考例 1 (2S,3S)−3−アミノ−4−フェニルブタン−
1,2−ジオール 塩酸塩 (2S,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)−4−フェニルブタン−1,2−ジオール6.
0gを塩化水素を飽和させたメタノール10mlに溶解
した。反応液を50℃で2時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の(2S,3S)−3−アミノ−4−
フェニルブタン−1,2−ジオール 塩酸塩4.6gを
得た。
1,2−ジオール 塩酸塩 (2S,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)−4−フェニルブタン−1,2−ジオール6.
0gを塩化水素を飽和させたメタノール10mlに溶解
した。反応液を50℃で2時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の(2S,3S)−3−アミノ−4−
フェニルブタン−1,2−ジオール 塩酸塩4.6gを
得た。
【0041】NMR(DMSO−d6,ppm) δ:2.81(dd,1H,J=8.1,14.3H
z),2.97(dd,1H,J=5.8,14.3H
z),3.35〜3.5(m,3H),3.7〜3.8
(m,1H),4.9〜5.1(br,1H),5.4
7(d,1H,J=4.0Hz),7.2〜7.4
(m,5H),7.92(s,3H) IR(KBr):3367,3150,3030,29
00cm−1 融点 114〜116℃
z),2.97(dd,1H,J=5.8,14.3H
z),3.35〜3.5(m,3H),3.7〜3.8
(m,1H),4.9〜5.1(br,1H),5.4
7(d,1H,J=4.0Hz),7.2〜7.4
(m,5H),7.92(s,3H) IR(KBr):3367,3150,3030,29
00cm−1 融点 114〜116℃
【0042】参考例 2 (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール (2S,3S)−3−アミノ−4−フェニルブタン−
1,2−ジオール 塩酸塩1.24gをエタノール20
mlに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン0.9
5mlを滴下し、続いて、N−スクシンイミジル−
(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネート
1.57gを少しずつ加えた。室温で3時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、(2S,3S)−4−フェ
ニル−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−1,2−ジオール1.
47gを得た。
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール (2S,3S)−3−アミノ−4−フェニルブタン−
1,2−ジオール 塩酸塩1.24gをエタノール20
mlに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン0.9
5mlを滴下し、続いて、N−スクシンイミジル−
(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボネート
1.57gを少しずつ加えた。室温で3時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、(2S,3S)−4−フェ
ニル−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−1,2−ジオール1.
47gを得た。
【0043】NMR(CDCl3,ppm) δ:1.9〜2.0(m,1H),2.1〜2.2
(m,1H),2.85〜3.0(m,2H),3.0
5〜3.15(m,2H),3.4〜3.5(m,1
H),3.65〜4.0(m,7H),4.84(d,
1H,J=8.7Hz),5.15〜5.2(m,1
H),7.2〜7.4(m,5H) IR(KBr):3340,1680cm−1 融点 149〜150℃
(m,1H),2.85〜3.0(m,2H),3.0
5〜3.15(m,2H),3.4〜3.5(m,1
H),3.65〜4.0(m,7H),4.84(d,
1H,J=8.7Hz),5.15〜5.2(m,1
H),7.2〜7.4(m,5H) IR(KBr):3340,1680cm−1 融点 149〜150℃
【0044】参考例 3 (2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 (2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル酪酸500mgをメタノール4.5mlに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール1.5ml
を加え、60℃で3時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、(2S,3S)−3−アミノ−2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチル塩酸塩442m
gを無色アモルファスとして得た。
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 (2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル酪酸500mgをメタノール4.5mlに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール1.5ml
を加え、60℃で3時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、(2S,3S)−3−アミノ−2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸メチル塩酸塩442m
gを無色アモルファスとして得た。
【0045】NMR(DMSO−d6,ppm) δ:2.85〜2.9(m,2H),3.27(s,3
H),3.7〜3.8(m,1H),4.48(d,1
H,J=2.6Hz),7.2〜7.35(m,5
H),8.40(br,3H) IR(KBr):3346,3030,1743cm
−1
H),3.7〜3.8(m,1H),4.48(d,1
H,J=2.6Hz),7.2〜7.35(m,5
H),8.40(br,3H) IR(KBr):3346,3030,1743cm
−1
【0046】参考例 4 (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル (2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩442mgを塩化メチレン2
0mlに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液14
mlを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にN−スクシ
ンイミジル−(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカ
ルボネート427mgを少量ずつ10分間かけて加え、
室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え、2規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキ
サンより結晶化させて、白色結晶の(2S,3S)−2
−ヒドロキシ−4−フエニル−3−〔(S)−テトラヒ
ドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メ
チル501mgを得た。
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル (2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩442mgを塩化メチレン2
0mlに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液14
mlを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にN−スクシ
ンイミジル−(S)−テトラヒドロフラン−3−イルカ
ルボネート427mgを少量ずつ10分間かけて加え、
室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え、2規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキ
サンより結晶化させて、白色結晶の(2S,3S)−2
−ヒドロキシ−4−フエニル−3−〔(S)−テトラヒ
ドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メ
チル501mgを得た。
【0047】NMR(CDCl3,ppm) δ:1.95〜2.2(m,2H),2.75〜2.8
5(m,2H),3.21(d,1H,J=5.2H
z),3.61(s,3H),3.69(d,1H,J
=1g.3Hz),3.8〜3.95(m,3H),
4.35〜4.45(m,2H),5.06(d,1
H,J=9.0Hz),5.15〜5.2(m,1
H),7.15〜7.35(m,5H) IR(KBr):3325,1735,1695cm
−1 融点 129〜130℃
5(m,2H),3.21(d,1H,J=5.2H
z),3.61(s,3H),3.69(d,1H,J
=1g.3Hz),3.8〜3.95(m,3H),
4.35〜4.45(m,2H),5.06(d,1
H,J=9.0Hz),5.15〜5.2(m,1
H),7.15〜7.35(m,5H) IR(KBr):3325,1735,1695cm
−1 融点 129〜130℃
【0048】参考例 5 (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル618mgをテトラヒドロフラ
ン6mlに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素リ
チウム129mgを少しずつ加えた。生じた懸濁液にエ
タノール12mlを加え室温で2時間攪拌した。反応混
合物に2規定塩酸を加えさらに30分間攪拌し、水で希
釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:3)から
再結晶して、(2S,3S)−4−フェニルー3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−1,2−ジオール397mgを得
た。物性値は、参考例2と一致した。
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル618mgをテトラヒドロフラ
ン6mlに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素リ
チウム129mgを少しずつ加えた。生じた懸濁液にエ
タノール12mlを加え室温で2時間攪拌した。反応混
合物に2規定塩酸を加えさらに30分間攪拌し、水で希
釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:3)から
再結晶して、(2S,3S)−4−フェニルー3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−1,2−ジオール397mgを得
た。物性値は、参考例2と一致した。
【0049】参考例 6 (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール338mgをピリジン7mlに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
98μlを少しずつ滴下した。氷冷下で6時間攪拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン(7:10)より再結晶し、白色
結晶の(2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート210
mgを得た。
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール338mgをピリジン7mlに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
98μlを少しずつ滴下した。氷冷下で6時間攪拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン(7:10)より再結晶し、白色
結晶の(2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート210
mgを得た。
【0050】NMR(CDCl3,ppm) δ:1.9〜2.0(m,1H),2.1〜2.2
(m,1H),2.85〜2.95(m,1H),2.
99(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),3.
08(s,3H),3.2〜3.45(m,1H),
3.68(d,1H,J=10.7Hz),3.75〜
4.05(m,5H),4.24(dd,1H,J=
6.4,10.8Hz),4.33(dd,1H,J=
3.3,10.8Hz),4.83(d,1H,J=
7.2Hz),5.15〜5,2(m,1H),7.2
〜7.35(m,5H) IR(KBr):3340,1695,1355cm
−1 融点 131〜132℃
(m,1H),2.85〜2.95(m,1H),2.
99(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),3.
08(s,3H),3.2〜3.45(m,1H),
3.68(d,1H,J=10.7Hz),3.75〜
4.05(m,5H),4.24(dd,1H,J=
6.4,10.8Hz),4.33(dd,1H,J=
3.3,10.8Hz),4.83(d,1H,J=
7.2Hz),5.15〜5,2(m,1H),7.2
〜7.35(m,5H) IR(KBr):3340,1695,1355cm
−1 融点 131〜132℃
【0051】参考例 7 (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート100mgを
テトラヒドロフラン1.6m1に溶解し、氷冷下で撹拌
しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液176μlを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく3時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で2回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル:塩化メチ
レン=1:4)で精製し、白色結晶の(2S,3S)−
4−フェニル−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3
−イルオキシカルボニルアミノ〕−1,2−エポキシブ
タン66mgを得た。
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート100mgを
テトラヒドロフラン1.6m1に溶解し、氷冷下で撹拌
しながら5規定水酸化ナトリウム水溶液176μlを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく3時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で2回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル:塩化メチ
レン=1:4)で精製し、白色結晶の(2S,3S)−
4−フェニル−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3
−イルオキシカルボニルアミノ〕−1,2−エポキシブ
タン66mgを得た。
【0052】NMR(CDCl3,ppm) δ:1.9〜2.0(m,1H),2.05〜2.2
(m,1H),2.7〜3.05(m,5H),3.7
〜3.9(m,5H),4.55〜4.75(m,1
H),5.15〜5.25(m,1H),7.2〜7.
35(m,5H) IR(KBr):3340,1695cm−1 融点 104〜105℃
(m,1H),2.7〜3.05(m,5H),3.7
〜3.9(m,5H),4.55〜4.75(m,1
H),5.15〜5.25(m,1H),7.2〜7.
35(m,5H) IR(KBr):3340,1695cm−1 融点 104〜105℃
【0053】参考例 8 (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン48mgをイソブチルアミン2
mlに溶解し、80℃で5時間攪拌した。反応混合物か
ら過剰のイソブチルアミンを減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 塩化メ
チレン:メタノール=10:1)で精製し、白色結晶の
(2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール48mgを得た。
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン48mgをイソブチルアミン2
mlに溶解し、80℃で5時間攪拌した。反応混合物か
ら過剰のイソブチルアミンを減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 塩化メ
チレン:メタノール=10:1)で精製し、白色結晶の
(2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール48mgを得た。
【0054】NMR(CDCl3,ppm) δ:0.91(d,3H,J=6.6Hz),0.92
(d,3H,J=6.7Hz),1.65〜1.75
(m,1H),1.9〜2.0(m,1H),2.05
〜2.2(m,1H),2.41(d,2H,J=6.
6Hz),2.65〜2.75(m,2H),2.8〜
2.9(m,1H),2.97(dd,1H,J=4.
9,14.0Hz),3.45〜3.55(m,1
H),3.65(d,1H,J=10.9Hz),3.
75〜3.9(m,4H),5.02(d,1H,J=
8.6Hz),5.1〜5.2(m,1H),7.2〜
7.35(m,5H) IR(KBr):3330,1685cm−1 融点 113〜114℃
(d,3H,J=6.7Hz),1.65〜1.75
(m,1H),1.9〜2.0(m,1H),2.05
〜2.2(m,1H),2.41(d,2H,J=6.
6Hz),2.65〜2.75(m,2H),2.8〜
2.9(m,1H),2.97(dd,1H,J=4.
9,14.0Hz),3.45〜3.55(m,1
H),3.65(d,1H,J=10.9Hz),3.
75〜3.9(m,4H),5.02(d,1H,J=
8.6Hz),5.1〜5.2(m,1H),7.2〜
7.35(m,5H) IR(KBr):3330,1685cm−1 融点 113〜114℃
【0055】参考例 9 (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール1.30gをピリジン15mlに
溶かし、0℃で攪拌下、4−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド1.01gを加えた。0℃で3時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、20%クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、(2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル
−3−〔(S)一テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル4−メトキシベンゼンスルホ
ネート1.70gを得た。
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−1,2−ジオール1.30gをピリジン15mlに
溶かし、0℃で攪拌下、4−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド1.01gを加えた。0℃で3時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、20%クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、(2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル
−3−〔(S)一テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル4−メトキシベンゼンスルホ
ネート1.70gを得た。
【0056】NMR(CDCl3,ppm) δ: 1.9〜2.0(m,1H),2.05〜2.2
(m,1H),2.85〜2.95(m,2H),3.
10(br,1H),3.65(d,1H,J=10.
0Hz),3.75〜3.95(m,5H),3.89
(s,3H)3.95〜4.05(m,1H),4.0
5〜4.15(m,1H),4.75(d,1H,J=
7.6Hz),5.1〜5.2(m,1H),7.02
(d,2H,J=8.8Hz),7.15(d,2H,
J=7.1Hz)7.2〜7.35(m,3H),7.
83(d,2H,J=8.8Hz) IR(KBr):3330,1680,1360,12
60,1160cm−1 融点 107〜109℃
(m,1H),2.85〜2.95(m,2H),3.
10(br,1H),3.65(d,1H,J=10.
0Hz),3.75〜3.95(m,5H),3.89
(s,3H)3.95〜4.05(m,1H),4.0
5〜4.15(m,1H),4.75(d,1H,J=
7.6Hz),5.1〜5.2(m,1H),7.02
(d,2H,J=8.8Hz),7.15(d,2H,
J=7.1Hz)7.2〜7.35(m,3H),7.
83(d,2H,J=8.8Hz) IR(KBr):3330,1680,1360,12
60,1160cm−1 融点 107〜109℃
【0057】参考例 10 (2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト100mgをテトラヒドロフラン3mlに溶かし、室
温で攪拌下、5規定水酸化ナトリウム水溶液1mlを加
えた。3時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、(2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テ
トラヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕
−1,2−エポキシブタン59mgを得た。物性値は参
考例7と一致した。
ヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−
1,2−エポキシブタン (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト100mgをテトラヒドロフラン3mlに溶かし、室
温で攪拌下、5規定水酸化ナトリウム水溶液1mlを加
えた。3時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、(2S,3S)−4−フェニル−3−〔(S)−テ
トラヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕
−1,2−エポキシブタン59mgを得た。物性値は参
考例7と一致した。
【0058】参考例 11 (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3,〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト100mgをイソブチルアミン0.22m1に溶か
し、80℃で攪拌した。3時間攪拌後、反応混合物に酢
酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、(2R,3S)−1−イソブ
チルアミノ−4−フェニル−3−〔(S)−テトラヒド
ロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−2−ブ
タノール71mgを得た。物性値は参考例8と一致し
た。
−3,〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール (2S,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−
〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル 4−メトキシベンゼンスルホネー
ト100mgをイソブチルアミン0.22m1に溶か
し、80℃で攪拌した。3時間攪拌後、反応混合物に酢
酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、(2R,3S)−1−イソブ
チルアミノ−4−フェニル−3−〔(S)−テトラヒド
ロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ〕−2−ブ
タノール71mgを得た。物性値は参考例8と一致し
た。
【0059】実施例 1 N−〔(1S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒド
ロ−3−フリルエステル (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール41mgを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液0.5ml、酢酸エチル1ml
に溶かし、攪拌下4−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩28mgを加えた。4時間後、反応液に酢酸エ
チルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 塩化
メチレン:エーテル=1:1)で精製し、N−〔(1
S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブチルベンゼ
ンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒドロ−3−フ
リルエステル47mgを白色結晶として得た。
チルベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒド
ロ−3−フリルエステル (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール41mgを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液0.5ml、酢酸エチル1ml
に溶かし、攪拌下4−アミノベンゼンスルホニルクロリ
ド塩酸塩28mgを加えた。4時間後、反応液に酢酸エ
チルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 塩化
メチレン:エーテル=1:1)で精製し、N−〔(1
S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブチルベンゼ
ンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒドロ−3−フ
リルエステル47mgを白色結晶として得た。
【0060】NMR(CDCl3,ppm) δ:0.87(d,3H,J=6.6Hz),0.92
(d,3H,J=6.4Hz),1.75〜2.0
(m,2H),2.0〜2.15(m,1H),2.7
6(dd,1H,J=6.8,12.2Hz),2.8
〜3.05(m,4H),3.14(dd,1H,J=
7.3,15.4Hz),3.61(d,1H,J=1
0.3Hz),3.7〜3.9(m,6H),4.15
(s,2H),4.8〜4.95(m,1H),5.0
1〜5.15(m,1H),6.68(d,2H,J=
83Hz),7.2〜7.35(m,5H),7.54
(d,2H,J=8.3Hz) IR(KBr):3506,3397,1719,13
07,1142cm−1 融点 130〜132℃
(d,3H,J=6.4Hz),1.75〜2.0
(m,2H),2.0〜2.15(m,1H),2.7
6(dd,1H,J=6.8,12.2Hz),2.8
〜3.05(m,4H),3.14(dd,1H,J=
7.3,15.4Hz),3.61(d,1H,J=1
0.3Hz),3.7〜3.9(m,6H),4.15
(s,2H),4.8〜4.95(m,1H),5.0
1〜5.15(m,1H),6.68(d,2H,J=
83Hz),7.2〜7.35(m,5H),7.54
(d,2H,J=8.3Hz) IR(KBr):3506,3397,1719,13
07,1142cm−1 融点 130〜132℃
【0061】実施例 2 N−〔(1S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒド
ロ−3−フリルエステル (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール40mgを乾燥テ
トラヒドロフラン1mlに溶かし、トリエチルアミン3
5μlを加え、攪拌下4−アミノベンゼンスルホニルク
ロリド塩酸塩28mgを加えた。4時間後、反応液に酢
酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒
塩化メチレン:エーテル=1:1)で精製し、N−
〔(1S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブチル
ベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒドロ−
3−フリルエステル46mgを白色結晶として得た。物
性値は、実施例1と一致した。
チルベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒド
ロ−3−フリルエステル (2R,3S)−1−イソブチルアミノ−4−フェニル
−3−〔(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ
カルボニルアミノ〕−2−ブタノール40mgを乾燥テ
トラヒドロフラン1mlに溶かし、トリエチルアミン3
5μlを加え、攪拌下4−アミノベンゼンスルホニルク
ロリド塩酸塩28mgを加えた。4時間後、反応液に酢
酸エチルを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒
塩化メチレン:エーテル=1:1)で精製し、N−
〔(1S,2R)−3−(4−アミノ−N−イソブチル
ベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸(3S)−テトラヒドロ−
3−フリルエステル46mgを白色結晶として得た。物
性値は、実施例1と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 秀樹 長野県松本市野溝木工1−2−34 キッセ イ薬品第二青友寮
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中の(R)を付した炭素原子の配置はR配置を示
し、(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示す)で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体に、4−アミノベンゼンスルホン酸の反応性官能的誘
導体またはその塩を反応させることを特徴とする、式 【化2】 (式中の(R)を付した炭素原子の配置はR配置を示
し、(S)を付した炭素原子の配置はS配置を示す)で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31461295A JPH09124629A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31461295A JPH09124629A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09124629A true JPH09124629A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=18055402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31461295A Pending JPH09124629A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09124629A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7351738B2 (en) * | 2002-11-27 | 2008-04-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted ureas and carbamates |
WO2011092687A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mapi Pharma Hk Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
-
1995
- 1995-10-26 JP JP31461295A patent/JPH09124629A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7351738B2 (en) * | 2002-11-27 | 2008-04-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted ureas and carbamates |
US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
US9453024B2 (en) | 2009-01-29 | 2016-09-27 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
WO2011092687A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mapi Pharma Hk Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
US8829208B2 (en) | 2010-01-28 | 2014-09-09 | Mapi Pharma Ltd. | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
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