KR940007529B1 - Ace-억제제 제조시 중간체로서 사용가능한 설폰산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

Ace-억제제 제조시 중간체로서 사용가능한 설폰산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Description

ACE-억제제 제조시 중간체로서 사용가능한 설폰산 에스테르의 제조방법
본 발명은 신규한 일반식(Ⅰ)의 설폰산 에스테르의 제조방법 및 상기 화합물이 ACE 억제제 또는 그 선구체 제조시 중간체로서 사용되는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1-C7알킬로 치환되거나 비치환된 C5-C6시클로알킬 ; 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고 ; R2는 C1-C7알킬이며 ; R3는 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐이고 ; *표는 S배위가 우세하거나 R배위가 우세한 탄소원자를 나타낸다.
페닐 라디칼 R1은 C1-C7알킬(예를들면 메틸), 하이드록시, C1-C7알콕시(예를들면 메톡시), C1-C7알카노일옥시(예를들면 아세톡시), 불소, C1-C7알킬렌디옥시(예를들면 에틸렌디옥시), 아미노, C1-C7알킬아미노(예를들면 메틸아미노), 디(C1-C7)알킬아미노(예를들면 디메틸아미노), C1-C7알카노일아미노(예를들면 아세틸아미노), 카바모일, C1-C7알킬 카바모일(예를들면 메틸 카바모일), 디(C1-C7)알킬 카바모일(예를들면 디메틸 카바모일), C1-C7알칸 설포닐 아미노(예를들면 메탄- 또는 에탄 설포닐 아미노), 설파모일, C1-C7-알킬설파모일(예를들면 메틸설파모일), 디(C1-C7)알킬설파모일(예를들면 디메틸 설파모일), C1-C7할로알킬(예를들면 트리플루오로메틸), C1-C7하이드록시알킬(예를들면 하이드록시메틸) 및 C1-C7아미노알킬(예를들면 아미노메틸 또는 2-아미노에틸)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있다.
본 명세서에서, 사용하는 일반적인 용어는 하기에 정의된 바와 같으며, 접두어 "C1-C7"은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 유기 라디칼을 나타낸다.
C1-C7알킬은, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급-부틸이지만, 펜틸, 헥실 또는 헵틸도 될 수 있다.
C1-C7알콕시는, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 4개의 부톡시 이성체중 하나이다.
C1-C7알카노일은, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이지만, 또한 이소부티릴 또는 피발로일도 될 수 있다.
C1-C7알카노일옥시는, 예를들면 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시이지만, 또한 포르밀옥시 또는 피발로일옥시도 될 수 있다.
C5-C6시클로알킬은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. C1-C7알킬-치환된 C5-C6시클로알킬은, 예를들면 에틸시클로헥실 또는 메틸시클로헥실(예를들면 4-메틸시클로헥실)이다.
아릴은, 예를들면 나프틸 또는 바람직하게는 페닐이다.
1-C1-C7-아르알킬은, 예를들면 1-나프틸에틸, 벤질 또는, 바람직하게는, 1-페닐에틸이다.
할로겐은, 예를들면 불소 또는 요오드이지만, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
C1-C7알킬렌디옥시는, 예를들면 에틸렌 디옥시, 1, 3-프로필렌디옥시, 2, 3-부틸렌디옥시 또는 1, 3-(2, 2-디메틸)프로필렌디옥시이다.
C1-C7알킬아미노 또는 디(C1-C7)알킬아미노는, 예를들면 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 또는 부틸아미노이다.
C1-C7알카노일아미노는, 예를들면 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노이고, 포르밀아미노도 될 수 있다.
C1-C7알킬카바모일 또는 디(C1-C7)알킬카바모일은, 예를들면 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일 또는 부틸카바모일이다.
C1-C7알칸 설포닐아미노는, 예를들면 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노 또는 프로판설포닐아미노이다.
C1-C7알킬설파모일 또는 디(C1-C7)알킬설파모일은, 예를들면 메틸설파모일, 디메틸설파모일, 에틸설파모일, 디에틸설파모일, 프로필설파모일 또는 부틸설파모일이다.
C1-C7할로알킬은, 예를들면 할로메틸(예를들면 트리플루오로메틸) 또는 2-클로로에틸이다.
C1-C7하이드록시 알킬은, 예를들면 하이드록시 메틸 또는 1-하이드록시 메틸, 또는 바람직하게는 2-하이드록시 에틸이다.
C1-C7아미노 알킬은, 예를들면 아미노메틸 또는 1- 또는 2-아미노에틸이다.
니트로-치환된 페닐로서의 R3는, 예를들면 모노- 또는 디니트로 페닐(예를들면 2-, 3- 또는 4-니트로페닐 또는 2, 4-디니트로페닐)이다.
할로겐-치환된 페닐로서의 R3는, 1 내지 5개의 할로겐 원자(예를들면 불소, 염소 또는 브롬) 치환된 페닐이고, 예를들면 브로모페닐, 트리클로로페닐 또는 펜타플루오로페닐이다.
S배위가 우세하거나 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 *표는 상기 탄소원자에 대하여 일반식(Ⅰ)의 화합물이 라세미체로서가 아니라 거의 순수한 에난티오머(enantiomer)로서 수득된다는 것을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)에 있어서, "거의 순수한"이라는 용어는 에난티오머의 비가 라세미체의 등몰비와 다르며, R 또는 S형태가 우세할 경우, 이 비가 90 : 10 이상, 바람직하게는 95 : 5 이상, 가장 바람직하게는 98 : 2 내지 100 : 0인 것을 의미한다. 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 상기 규정된 비에서는 R-배위가 우세할 것이다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 C5-C6시클로알킬 ; 페닐 ; 또는 C1-C7알킬, 하이드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알카노일옥시, 불소, 트리플루오로메틸 또는 C1-C7알킬렌디옥시로 치환된 페닐이고, R2, R3및 *표가 상술된 바와 같은 화합물이다.
또다른 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 C5-C6시클로알킬 ; 페닐 ; 또는 C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시 또는 불소로 치환된 페닐이고 ; R2가 C1-C4알킬이며 ; R3가 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐 또는 펜타플루오로페닐이고 ; *표가 S배위가 우세하거나 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내는데, 바람직하게는 R배위가 우세한, 탄소원자인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 시클로헥실, 페닐, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C4알콕시 페닐이고 ; R2가 C1-C4알킬이며 ; R3가 4-니트로페닐 또는 2, 4-디니트로페닐이고 ; *표가 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 화합물이다.
가장 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1은 페닐이고 ; R2가 C1-C4알킬이며 ; R3가 4-니트로페닐 또는 2, 4-디니트로페닐이고 ; *표가 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 화합물이며, 이중에서 더 가장 바람직한 것은 R2가 에틸인 화합물이다.
본 발명에 따른 방법의 한 양태는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 α-하이드록시 에스테르를, -OH 치환체를 일반식 -OSO2-R3(여기서, R3는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 상술된 바와 같다)의 라디칼로 전환시키는 화합물과 반응시킴으로써, 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2및 *표는 상술한 바와 같다.
-OH 치환체를 라디칼 -OSO2-R3로 전환시키는 화합물은, 예를들면 R3-설폰산 무수물[예를들면 할로겐화수소산과 혼합된 무수물(예를들면 R3-설포닐 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 R3-설포닐 할라이드) 및 각각의 R3-설폰산 자체의 무수물(예를들면 R3-SO2-O-SO2-R3유형의 화합물)]이다.
이 반응은 불활성 용매 및 염기 존재하에 수행하는 것이 적절하다. 적절한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소(예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소), 및 탄화수소(예를들면 톨루엔, 벤젠, 또는 헥산)가 있다. 적절한 염기는 무기 또는 유기 염기[예를들면 염기성 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염(예를들면 알킬리 금속 탄산염(예를들어 탄산칼륨, 탄산나트륨) 및 중탄산나트륨] 및 3급 아민[예를들면 피리딘 또는 트리알킬아민(예를들면 트리에틸아민)]이다.
이 반응은, 필요할 경우 불활성 가스대기(예를들면 질소 또는 아르곤)에서, -50°내지 110℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다.
반응 경로가 입체화학적으로 단일하므로, *표로 나타낸 탄소원자의 배위가 보유된다. 따라서, 일반식(Ⅱ)의 *표는 일반식(Ⅰ)에서 규정된 바와 같이 에난티오머의 비를 나타내지만, 에난티오머의 비는 80 : 20 이상, 바람직하게는 85 : 15 이상이다.
일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 공지되어 있거나 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상응하는 α-케토 에스테르를 라니니켈 및 수소로 환원시키거나, 상응하는 α-하이드록시 니트릴을 산 비누화(saponification)시킨 후 에스테르화시키는 많은 공지된 방법(참조 : 예를들면 유럽 특허원 제126,986호)에 의해 라세미 α-하이드록시에스테르를 수득하는데, 이는 후속 추가 단계에서, 예를들면 부분입체 이성체(diastereoisomer)를 거쳐 크로마토그라피 또는 분별 결정에 의해 분리되어야 한다. 이 분리 단계에 의해 라세미 혼합물의 50% 이상이 정규적으로 손실된다. 따라서 이러한 비경제적인 이성체 분리를 시키지 않아도 되는 방법이 요구되었다.
본 발명의 범주내에서, 특정한 α-케토 에스테르를 비대칭 환원시키는 공지된 방법(참조 : 예를들면 미합중국 특허원 제4,329,487호 또는 공고된 일본국 특허원 제80 35 060호)을 매우 성공적으로 일반식(Ⅲ)의 화합물에 적용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1및 R2는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
따라서 본 발명에 따른 방법의 다른 양태는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 담체상 백금촉매 및 신코나(cinchona) 알카로이드 존재하에 일반식(Ⅱ)의 화합물로 에난티오-선택적으로 환원시키고, 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을, -OH 치환체를 일반식 -OSO2R3(여기서, R3는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 라디칼로 전환시키는 화합물과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2및 *는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅲ) 화합물의 환원은, 광학적 수율이 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상일 경우, 에난티오-선택적으로 불려진다. 따라서 *표로 나타낸 탄소원자의 배위의 우세는 일반식(Ⅱ)에서 R 또는 S유형이 우세시 80 : 20 이상, 바람직하게는 85 : 15 이상 및, 가장 바람직하게는 90 : 10 이상의 에난티오머 비를 나타낸다.
에난티오-선택적 환원은 그 자체 공지된 방법으로 수행한다. 사용된 백금 촉매를 불활성 담체(예를들면 탄소, 알루미나, 탄산칼슘 또는 황산바륨)에 가하는데, 알루미나가 바람직한 담체이다. 촉매를 200°내지 400℃에서 수소를 사용하여 공지된 방법으로 활성화시킨 후, 신코나 알카로이드 용액으로 개질(함침)시키고 시키거나 신코나 알카로이드를 환원반응동안 직접 가한다. 신코나 알카로이드는 신코나 및 레미지아(remijia)속의 나무껍질에서 주로 분리시킬 수 있는 퀴놀린 식물 기제(base) 그룹을 의미하는 것으로 간주된다. 이들은 특히 알카로이드 (-)-퀴닌, (+)-퀴니딘, (+)-신코닌 및 (-)-신코니딘으로 이루어진다. (-)-퀴닌 및 (-)-신코니딘을 사용하면 R형태의 일반식(Ⅱ) 화합물이 수득되는 반면, (+)-퀴니딘 및 (+)-신코닌을 사용하면 S형태의 일반식(Ⅱ) 화합물이 수득된다. (-)-신코니딘을 사용하는 것이 바람직하다. 수소화는 가압반응기(예를들면 오토클레이브)중 10 내지 170바, 바람직하게는 50 내지 150바의 수소압하 및 실온 ±30℃, 바람직하게는 0°내지 30℃의 온도범위에서 적절하게 일어난다. 함침에 바람직한 용매는 사용되는 신코나 알카로이드를 용해시키는 것이며, 특히 C1-C7알칸올(예를들면 에탄올), 또는 에테르(예를들면 테트라하이드로푸란)이다. 수소화에 적절한 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예를들면 벤젠 또는 톨루엔) 및 할로겐화 탄화수소(예를들면 디클로로메탄), 에테르(3급-부틸 메틸 에테르), 또는 저비점 카복실레이트(예를들면 에틸 아세테이트)가 있다.
일반식(Ⅱ)의 *표의 정의에서 추론할 수 있듯이, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상술한 방법에 의해 60% 이상, 바람직하게는 70%, 가장 바람직하게는 80% 이상의 광학적 수율로 수득할 수 있다. 상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 설폰산 에스테르와 추가로 상호반응시키는 과정에서, 광학적 수율을 증가시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 거의 순수한 형태(즉, 95% 이상, 바람직하게는 97.5% 이상 및, 가장 바람직하게는 99 이상 100%의 광학적 수율)로 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 ACE 억제제 또는 그의 선구체 제조에 유용한 중간체이다. 이러한 종류의 화합물에 대한 관심이 최근 증가하고 있다. 이 화합물은 유용한 고혈압 치료제의 효능을 증가시켜, 고혈압으로 인한 투병시 치료적 가능성을 증가시킨다. 무수한 유효한 ACE 억제제(참조 : 예를들면 유럽 특허원 제72 352호)에서, 부분 일반식(Ⅳ)의 구조 단위가 중요하다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R2는 상술한 바와 같고 ; *표는 S배위의 탄소원자를 나타낸다.
부분 일반식(Ⅳ)의 질소원자와 인접 탄소원자 사이의 결합은 이제까지 공지된 방법, 예를들면 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원적 알킬화 조건하에서 1급 또는 2급 아민과 반응시키거나(반응 1) ; 일반식(Ⅴa)의 α-브로모에스테르를 사용하거나(반응 2) ; 또는 일반식(Ⅴb)의 불포화 화합물을 사용함으로써(반응 3) 형성된다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1및 R2는 상술한 바와 같다.
반응 1 및 2에서, 부분 일반식(Ⅳ)의 S배위를 갖는 목적하는 화합물은 직접 수득될 수 없다. 대신, 수득된 라세미 혼합물을 분리시켜야 하는데, 이로 인해 상기 혼합물의 50% 이상이 손실된다. 반응 1 또는 2 수행시, 부분 일반식(Ⅳ)의 질소원자는 통상적으로 복합 키랄 분자의 성분이기 때문에, ACE 억제제 총합성의 상기 후기 단계에서 50% 이상의 생성물 손실은 허용될 수 없는 것으로 간주된다.
반응 3에서 라세미체의 비보다 어느 정도 우수한 비의 이성체를 수득할 수 있긴 하지만(즉, 2 : 1 이하), 그럼에도 불구하고 추가의 반응단계(즉, 환원)를 수행해야 한다.
일반식(Ⅰ) 화합물을 사용하면 상기 언급된 단점들이 미연에 방지된다. 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 출발하기 때문에, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경유하여 부분 일반식(Ⅳ)-함유 화합물을 50% 이상의 화학적 수율로 수득할 수 있다.
구체적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 경우의 장점은 특히, 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 라세미화나 배제(elimination) 생성물의 형성없이 1급 또는 2급 아민과 반응시킬 수 있는 것이다. 즉, *표가 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여, 반전하에(with inversion), 부분 일반식(Ⅳ) 함유 화합물을 화학적 및 광학적 고수율로 수득한다. 같은 방법으로, *표가 S배위가 우세한 탄소원자를 나타낼 경우, *표가 R배위의 탄소원자를 나타내는 부분 일반식(Ⅳ)에 상응하는 구조를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
선행기술에서는 2차 반응 및 라세미화가 화학적 수율을 약 50% 이하로 저하시킬 것으로 간주되기 때문에, 본 결과는 뜻밖으로 놀라운 것이다.
에펜버거 등[F. Effenberger et al., Angew. Chem. 95, 50, (1983)]은 α-하이드록시 카복실레이트로부터 출발하여, 라세미화 없이 N-치환된 α-아미노산을 합성시키는데 적절한 이탈그룹을 기술하였다. 이 이탈그룹은 α-트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이다. 그러나 상기 문헌에서, α-메탄설포닐옥시카복실산 유도체 및 α-톨루엔설포닐옥시카복실산 유도체를 사용할 경우, 격렬한 반응조건에 의하여 특히 라세미화 및 배제 생성물이 생성되기 때문에, 발명자는 다른 이탈그룹의 사용에 대해 경고를 하였다. 또한 제안된 α-트리플루오로메탄 설포닐옥시 화합물과 반응시키면 20분후 수율이 100%가 되는 반면, α-브로모-, α-메탄설포닐옥시-, α-톨루엔 설포닐옥시- 및 α-클로로프로피온산의 에틸 에스테르를 사용할 경우 22시간후 수율이 각각 40, 10, 5 및 1%가 되었다.
방향족 설포닐옥시 화합물이 라세미화 없이 α-아미노산을 합성하는데 매우 적절하다는 예기치 않은 결과를 제외하고라도, 라디칼 R3함유 화합물은 CF3SO2-O-그룹을 함유하는, 공지된 선행기술의 화합물과 비교하여 지속적인 장점을 갖는데, 즉 이들은 다소 더 값싸고, 환경면에서 더 안전하며, 훨씬 무독성이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 따라서 일반식(Ⅶ)의 화합물을, 반전하에, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 알킬화시키고 필요한 경우, 이렇게 수득가능한 화합물(Ⅵ)을 다른 화합물(Ⅵ)로 전환시키고/거나 이렇게 수득가능한 유리형태의 화합물(Ⅵ)을 염형태로 전환시키거나 이렇게 수득가능한 일반식(Ⅵ)의 염을 유리 화합물(Ⅵ)로 전환시킴을 특징으로 하여 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기식에서, R3는 상기 정의된 바와 같고 ; R1및 R2는 각각의 경우, 상술한 바와 같고 ; *표는 S배위가 우세하거나 R배위가 우세한 탄소원자를 나타내고 ; R'는 수소 또는 C1-C7알킬이며, R은 부분일반식(Ⅷ)
Figure kpo00008
라디칼(여기서, R2, R3, R4, R7및 X는 제19항에서 정의된 바와 같다)이거나 R'는 수소 또는 C1-C7알킬이며, R은 부분 일반식(Ⅸ)
Figure kpo00009
라디칼(여기서, R2, R3, R4및 R7은 제19항에서 정의된 바와 같다)이거나 ; R'는 수소이며, R은 1-C1-C7아르알킬이거나 ; 또는 R' 및 R은 수소이다.
상기 치환 알킬화 반응은 통상적인 일반조건하 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행한다. 본 반응는 반응물질에 불활성인 용매[예를들면 염소화 저급 알칸(예를들면 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드), 비시클릭 또는 시클릭 에테르(예를들면 디에틸 에테르, 1, 2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 저급 알칸 카보니트릴(예를들면 아세토니트릴), 저급 알카노산의 저비점 저급 알킬 에스테르(예를들면 에틸 아세테이트) 또는 저분자량 3급 아미드(예를들면 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피페리돈 및 헥사메틸포스포르아미드)] 존재하에 수행하는 것이 적절하다.
반응중에 생성된 강산 HOSO2-R3는 산 수용체, 바람직하게는 무기염기(예를들면 알칼리 금속 중탄산염, 탄산염 또는 수산화물), 유기 4급 암모늄염(예를들면 테트라부틸 암모늄염) 또는 유기 3급 염기(예를들면 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 퀴놀린)를 가하여 중화시키는 것이 바람직하다.
본 반응은 반전하에(즉, 입체화학적으로 균일하게) 진행되므로, *표로 나타낸 탄소원자의 배위가 전환된다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 *표가 R배위가 우세한 탄소원자를 나타낼 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 수득한 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 *표는 S배위가 우세한 탄소원자를 나타내며, 역의 경우도 마찬가지이다. 일반식(Ⅵ)에서 "한 배위가 우세한"이라는 표현은 일반식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 나타낸다. 일반식(Ⅶ)에서 R 및 R'가 수소일 경우[즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 암모니아와 반응시킬 경우], 반응은 승압(예를들면 10 내지 20바)하, 불활성 용매(예를들면 아세토니트릴)중에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅶ)의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 그 자체 공지된 방법(참조 : 예를들면 유럽 특허원 제72352호)으로 제조할 수 있다. 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵ)의 화합물은 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵa)의 ACE 억제제이거나 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵb)의 ACE 억제제 선구체이거나 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵc)의 ACE 억제제의 선구체 또는, R이 수소인 경우 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵd)의 ACE 억제제의 선구체이다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2, R', *표, R2, R3, R4, R7및 X는 상술한 바와 같고 ; 일반식(Ⅵc)에서 R은 1-C1-C7아르알킬(예를들면 벤질, 1-페닐에틸 또는 1-나프틸에틸)이다.
유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵb)의 화합물은 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵa)의 화합물(여기에서 X는 2개의 수소원자이다)로 환원(가수소분해)시킴으로써 그 자체 공지된 방법으로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 특히 바람직하며, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵb)의 화합물에서, R7이 1-C1-C7아르알콕시(예를들면 벤질옥시)일 경우, C-C 이중결합의 환원과, 벤질옥시카보닐 그룹 COR7의 카복실 그룹 COR7으로의 전환을 동시에 수행할 수 있기 때문에 바람직하다.
직접 경로[일반식(Ⅰ)의 화합물과 암모니아의 반응]를 제외하고라도, 또한 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵd)의 화합물을, 화학적 또는 광학적 수율에 역효과를 미치지 않으면서, 또한 2-단계 경로로 수득할 수 있다. 즉, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵc)의 화합물을 온화한 조건하에서(가수소분해) 그 자체 공지된 방법으로 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵd)의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이에 의해 *표로 나타낸 탄소원자의 배위를 보유한다.
유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵd)의 아미노산 에스테르는 부분(Ⅳ)의 중요한 구조단위를 함유하므로, ACE 억제제 합성의 필수성분으로 사용하기에 적절하다.
결론적으로, 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 (Ⅰ)에서 (Ⅵa)에의 직접 경로든, (Ⅰ)에서 (Ⅵb)를 경유한 (Ⅵa)에의 경로든, 또는 (Ⅰ)를 출발물질로 하여 (Ⅵd)를 경유한 경로(이 경로에서는 생성된 일반식(Ⅵc)의 화합물은 분리시키지 않은 채 직접 사용할 수 있다)이든, ACE 억제제 합성에 중요한 화합물임이 밝혀졌다. 이 합성은 화학적 및 광학적 고수율을 특징으로 한다.
본 발명을 다음의 비제한적인 실시예에서 예시한다. "ee"라고 표시된 %는 광학적 수율을 나타낸다. 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
촉매의 제조와 수소화는 미합중국 특허 명세서 제4,329,487호의 방법에 따라 수행할 수 있다 :
[촉매의 제조]
5% Pt/c(예를들면 Degussa형 F 101 R) 1g을 약한 수소 스트림중에서 3시간 동안 300℃로 가열한다. 아르곤 하에서 냉각시킨 후, 촉매를 신코니딘의 1% 에탄올성 용액 80ml중에서 환류시키고, 여과에 의해 분리시키고, 소량의 에탄올 및 이어서 수소화에 사용하는 용매로 세척한다.
[수소화]
에틸 4-페닐-2-옥소부티레이트 20g을 벤젠 100ml에 용해시키고, 통풍 교반기가 설비된 300ml 오토클레이브중에서 플러시시킨다. 그후 신코니딘 0.1g 및 제조된 촉매를 가하고, 수소화를 150바 및 20°내지 30℃에서 통상적인 방법으로 수행한다. 수소흡수가 완결되면, 촉매를 여과에 의해 분리시키고, 용매를 회전증발기로 제거한다. 에틸-2-하이드록시-4-페닐부티레이트의 화학적 수율은 약 95%이고, R 형태의 광학적 수율은 70%이다.
[실시예 2]
실시예 1의 방법을 반복하되, 단 5% Pt/Al2O3(예를들면 Engelhord형 4759b) 1g을 사용하고 400℃에서 2시간 동안 수소화를 수행한다. 화학적 수율 : 약 95%, 광학적 수율 : 72%.
[실시예 3]
실시예 2의 방법을 반복하되, 단 촉매를 신코니딘 용액으로 미리 처리하지 않는다. 화학적 수율 : 약 95%, 광학적 수율 : 68%.
[실시예 4]
실시예 2의 방법을 반복하되, 단 수소화에 다음 용매를 사용한다 : a) 톨루엔, b) 디클로로메탄, c) 에틸 아세테이트, d) t-부틸 메틸 에테르. 화학적 수율 : 약 95%, 광학적 수율 : 60 내지 70%.
[실시예 5]
실시예 3의 방법을 반복하되, 단 5℃의 온도에서 반응은 수행한다. 화학적 수율 : 약 95%, 광학적 수율 : 80%
[실시예 6]
에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트([α]D 20=-17.0° 82% ee) 104.16g 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 121.89g을 실온에서 톨루엔 500ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 66.8g을 0℃에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 그후 배치를 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 수성 후처리 및 톨루엔 상을 1N 염산으로 추출한 후, 합한 톨루엔 상을 소량의 실리카겔 상에서 여과시키고, 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔류오일을 시클로헥산/에틸 아세테이트(4 : 1)의 혼합물 100ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 48시간 동안, 그후 0℃에서 8시간 동안 교반시킨 후, 최종적으로 여과시킨다. 여과잔사를 건조시켜 라세미 에틸 2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트(융점 : 68 내지 70℃) 41.5g을 수득한다. 여액을 회전 증발기 상에서 증발시켜 농축하고, 고진공중 45℃에서 탈기시켜 진한 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트([α]D 20=+10.6°(3%, 무수 에탄올)) 146.5g을 수득한다. 이렇게 수득된 생성물은 90% 과량의 에난티오머를 함유하고, HPLC에 따르면 95% 순수하다.
이 실시예의 방법에 따라 순수한 에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트([α]D 20=-20.8°, 1%, 클로로포름)으로부터 제조한 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트의 회전각 [α]D 20은+13.2°(3%, 무수 에탄올)이다.
[실시예 7]
실시예 6의 방법을 반복하되, 단 2-니트로벤젠설포닐클로라이드와 함께 에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트(82% ee)를 사용하여 상응하는 에틸 (-)-R-2-(2-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트를 제조한다. 오일로서 수득된 에스테르(수율 : 95%)의 회전각 [α]D 20은 -9.6°(3%, 무수 에탄올)이다.
[실시예 8]
실시예 6의 방법을 반복하되, 단 3-니트로벤젠설포닐클로라이드와 함께 에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트(82% ee)를 사용하여 에틸 (+)-R-2-(3-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트를 제조한다. 이 생성물의 회전각 [α]D 20=+6.9(3%, 무수 에탄올)이다.
[실시예 9]
실시예 6의 방법을 반복하되, 단 펜타플루오로벤젠 설포닐 클로라이드와 함께 에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트(84% ee)를 사용하여 에틸 (-)-R-2-(펜타플루오로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트(수율 : 98%, 융점 : 64°내지 65℃, 에테르/시클로헥산으로 결정화)를 수득한다. 이 생성물의 회전각 [α]D 20은 -2.5°±0.2°이고 [α]436 20은 -12.4°(5%, 클로로포름)이다.
[실시예 10]
실시예 6의 방법을 반복하되, 단 2, 4-디니트로벤젠설포닐클로라이드와 함께 에틸 (-)-R-2-하이드록시-4-페닐부티레이트(100% ee)를 사용하여 에틸 (-)-R-2-(2, 4-디니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트를 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트/시클로헥산의 혼합물(1 : 4)로 결정화시켜, 거의 흰색인 결정성 고체[수율 : 83.7%, 융점 : 69°내지 71℃, [α]D 20=-10.6°(3%, 무수 에탄올)]를 수득한다.
[실시예 11]
진한 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트(90% ee) 393.4g을 아세토니트릴 600ml에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 121.4g을 실온에서 가한다. 70℃로 가열한 후, (+)-R-1-페닐에틸아민 210g을 두시간에 걸쳐 가한다. 그후 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면, 혼합물을 냉각시키고, 침전된 암모늄 염을 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 농축한다. 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 수성 상을 2N 염산으로 pH 6으로 조절한다. 합한 유기상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류오일을 이어서 디에틸 에테르 1000ml와 디클로로메탄 250ml의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 교반시키면서 염화수소 기체로 포화시킨다. 침전된 결정성 현탁액을 0℃에서 시클로헥산 700ml로 희석시키고 -12℃에서 침전시킨다. 여과 생성물을 사이클로헥산으로 세척하고 고진공중에서 항량으로 건조시킨다(수득량 : 287.5g). HPLC로 측정된 부분입체 이성체의 비는 SR : SS가 98.5 : 1.5이다. 1회 재결정화시켜 순수한 SR 이성체인 N-(R-1-페닐에틸)-S-호모페닐아닐린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(융점 : 181.5°내지 182.5℃ : [α]D 20=+52.5°, 1%, 메탄올)를 수득한다.
[실시예 12]
회전각 52.5°인 N-(R-1-페닐에틸)-S-호모페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 86.88g을 에탄올 870ml 및 탈이온수 87ml에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 상압하 Pd/c(5%) 17g으로 수소화시킨다. 수소가 109% 흡수된 후, 수소화를 중지시킨다. 여과후, 여액을 용적 약 200ml로 농축시킨다. 교반시키면서, 디에틸 에테르 750ml를 적가하고, 생성된 결정성 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과한다. 여과 생성물을 빙-냉 에테르로 세척하고, 고진공 중에서 건조시켜 (+)-S-호모페닐 알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드[[α]D 20=+41.1°(1%, 에탄올)] 55.23g을 수득한다. 모액을 농축시켜 상당한 순도로 생성물 3.96g을 추가로 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12의 진한 에탄올성 수소화 용액(0.7molar 배치)을 메탄올 500ml로 희석시키고, 실온에서 수산화나트륨 58.8g 및 물 58.8g의 용액과 함께 교반시킨다. 침전된 염화나트륨을 여과시켜 제거하고, 여액을, 호모페닐알라닌 나트륨 염이 침전되기 시작하는 용적 약 300ml로 농축시킨다. 교반시키면서 아세토니트릴 1000ml를 적가하고 0℃로 냉각시켜 결정화를 완결시킨다. 생성물을 여과시켜 분리하고, 냉 아세토니트릴로 세척하고, 고진공중에서 항량으로 건조시킨다. 분리된 나트륨 염의 회전각 [α]D 20은 +37.2°(1%, 1N 염산)이다.
[실시예 14]
호모페닐알라닌 나트륨 염 10.0g을 탈이온수 60ml에 용해시키고, 이 용액을 2N 염산 24ml에 1시간에 걸쳐 적가하여 약간 광택있는 흰색 결정성 현탁액을 생성한다. 이 현탁액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 4.0으로 조절한 후, 실온에서 2시간 동안 교반시키고 여과한다. 여과 생성물을 탈이온수로 세척하고, 고진공하 실온에서 건조시켜 순수한 (+)-S-호모페닐 알라닌[수율 : 89.6%, 융점 : 287°내지 290℃, [α]D 20=+45.6(1%, 1N 염산)]을 수득한다.
[실시예 15]
오토클레이브중에서, 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트 78.7g을 아세토니트릴 40ml에 가하고, 12 내지 18바 압력하 60℃에서 암모니아 7.5g과 반응시킨다. 6 내지 7시간 후 반응이 완결된다. 반응 용액을 증발시켜 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르 200ml에 용해시킨다. 에테르성 용액에, 거의 흰색 결정성 (+)-S-호모페닐알라닌 에틸 에스테르([α]D 20=+37.8°, 수율 : 95.6%)가 침전될때까지, 1.7N 에틸 아세테이트중 염산 130ml를 가한다. 회전각 +37.8°(1%, 에탄올)는 93% ee에 상응한다.
[실시예 16]
1-카복시메틸-3S-[(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필)아미노]-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
1-3급-부톡시카보닐메틸-3S-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온 46.1g, 진한 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트(90% ee) 84.3g 및 N-메틸모르폴린 19.53g을 용매없이 9시간 동안 75 내지 80℃에서 반응시킨다. 에틸 아세테이트 250ml 및 물 150ml를 가하여 4-니트로벤젠 설폰산의 침전된 N-메틸모르폴린 염을 용해시킨다. 2N 탄산나트륨 용액 약 150ml로 pH 8.8로 조절하고, 에틸 아세테이트 상을 분리시키고, 물로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트를 증류시킨 후, 1-3급-부톡시카보닐메틸-3S-[(1S-에톡시카보닐-3-페닐-프로필)아미노]-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온으로 조성된 수득된 잔류오일 98g을 HPLC로 분석하면 SS : SR의 부분입체 이성체 비가 96 : 4이다.
염화수소 기체 54g을 0°내지 10℃에서 에틸 아세테이트 200ml중 상기 오일 96g의 용액에 가하여 조생성물을 제조한다. 3급-부틸 에스테르의 가용매 분해를 완결시킨 후, 미세 결정성 현탁액으로서 조생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트를 진공중에서 반복 증류시키고 과량의 염화수소를 완전히 제거한다. 그후 고농축 결정성 현탁액을 아세톤 200ml로 희석시키고, 15℃에서 여과시킨다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 50ml로 2회 세척하고, 진공중 60℃에서 항량으로 건조시켜, SS : SR의 부분 입체 이성체 비가 99. 1 : 0.9인 거의 흰색 생성물 62.5g(수율 85.4%)을 수득한다. 추가로 정제하기 위해 이러한 조생성물 62.5g을 에틸 아세테이트 250ml에 현탁시키고, 현탁액을 6시간 동안 환류하에서 가열하고, 15℃에서 여과시킨다. 여과 생성물을 세척하고 고진공중 60℃에서 건조시킨다. 수율 : 61.15g(83.6%, SS : SR비=99.7 : 0.3 ; [α]D 20=-137.3°(1%, 무수 에탄올) ; 융점 181℃

Claims (26)

  1. 일반식(Ⅱ)의 α-하이드록시 에스테르를, -OH 치환체를 일반식 -OSO2-R3의 라디칼로 전환시키는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서 R1은 C1-C7알킬로 치환되거나 비치환된 C5-C6시클로알킬 ; 또는 C1-C7알킬, 하이드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알카노일옥시, 불소, C1-C7알킬렌디옥시, 아미노, C1-C7알킬아미노, 디(C1-C7)알킬아미노, C1-C7알카노일아미노, 카바모일, C1-C7알킬카바모일, 디(C1-C7)알킬카바모일, C1-C7알칸설포닐아미노, 설파모일, C1-C7알킬설파모일, 디(C1-C7)알킬설파모일, C1-C7할로알킬, C1-C7하이드록시알킬 및 C1-C7아미노알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이고, R2는 C1-C7알킬이며, R3는 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐이고, *표는 S 배위가 우세하거나 R 배위가 우세한 탄소원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R2, R3및 *표는 제 1 항에서 상술된 바와 같고, R1은 C5-C6시클로알킬 ; 페닐 ; 또는 C1-C7알킬, 하이드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알카노일옥시, 불소, 트리플루오로메틸 또는 C1-C7알킬렌디옥시로 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 C5-C6시클로알킬 ; 페닐 ; 또는 C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시 또는 불소로 치환된 페닐이고, R2는 C1-C4알킬이며, R3는 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐 또는 펜타플루오로페닐이고, *표는 S 배위가 우세하거나 R 배위가 우세한 탄소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 시클로헥실, 페닐, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C4알콕시페닐이고 ; R2는 C1-C4알킬이며; R3는 4-니트로페닐 또는 2, 4-디니트로페닐이고 ; *표는 R 배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 페닐이고 ; R2는 C1-C4알킬이며 ; R3는 4-니트로페닐 또는 2, 4-디니트로페닐이고 ; *표는 R 배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 에틸 (+)-R-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트 또는 에틸 (-)-R-2-(2, 4-디니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트인 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R3-설폰산 무수물을 사용하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R3-설포닐 할라이드를 사용하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 4-니트로벤젠설포닐할라이드를 사용하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 2, 4-디니트로벤젠설포닐할라이드를 사용하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 펜타플루오로벤젠설포닐할라이드를 사용하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, R3-SO2-O-SO2-R3형의 무수물을 사용하는 방법.
  13. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 담체상 백금 촉매 및 신코나(cinchona) 알카로이드 존재하에 에난티오-선택적으로 환원 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅱ)의 화합물을, -OH 치환체를 일반식 -OSO2-R3(여기서, R3는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 라디칼로 전환시키는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제 1 항에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서 R1, R2및 *는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 담체가 탄소, 알루미나, 탄산칼슘 또는 황산바륨인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 신코나 알카로이드가 (-)-퀴닌, (+)-퀴니딘, (+)-신코닌 또는 (-)-신코니딘인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 신코나 알카로이드가 (-)-신코니딘인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 출발물질이 에틸 4-페닐-2-옥소부티레이트인 방법.
  18. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반전하에(under inversion) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R1, R2, R3및 *는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R'는 수소 또는 C1-C7알킬이며, R은 부분 일반식(Ⅷ)
    Figure kpo00014
    의 라디칼[여기서, R2는 수소 또는 C1-C7알킬이고, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C1-C7알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, R3및 R4는 함께 C1-C7-알킬렌디옥시이며 ; R7은 하이드록시 ; C1-C7-알콕시 ; (아미노, 모노-또는 디-C1-C7-알킬아미노)-치환된 C1-C7-알콕시 ; 카복시-치환된 C1-C7-알콕시 ; C1-C7-알콕시-카보닐-치환된 C1-C7-알콕시 ; 아릴-치환된 C1-C7-알콕시 ; C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬렌디옥시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-또는 이-치환된 페닐-C1-C7-알콕시 ; (하이드록시, C1-C7-알카노일옥시 또는 C1-C7-알콕시)-치환된 C1-C7-알콕시 ; (하이드록시, C1-C7-알카노일옥시 또는 C1-C7-알콕시)-치환된 C1-C7-알콕시메톡시 ; 비사이클로알콕시카보닐 치환된 C1-C7-알콕시 ; 3-프탈리독시 ; (C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로)-치환된 3-프탈리독시 ; 아미노 ; C1-C7-알킬 아미노 ; 디-C1-C7-알킬아미노 ; 2개의 알킬 잔기가 탄소 탄소결합에 의해 연결되고 아미노 질소와 함께, 5-, 6-또는 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는 디-C1-C7-알킬아미노 ; (아미노 또는 아실아미노)-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; α-(카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐)-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; α-탄소원자에서 카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 아릴-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; 또는 C1-C7알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬렌디옥시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-또는 이치환되고 α-탄소원자에서 카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C7-알킬아미노이고 ; X는 옥소, 2개의 수소원자 또는 1개의 수소원자 및 하이드록실 그룹이다]이거나, R'는 수소 또는 C1-C7알킬이고, R은 부분 일반식(Ⅸ)
    Figure kpo00015
    의 라디칼[여기서, R2는 수소 또는 C1-C7알킬이고 ; R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, C1-C7알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이거나, R3및 R4는 함께 C1-C7-알킬렌디옥시이며 ; R7은 하이드록시 ; C1-C7-알콕시 ; (아미노, 모노-또는 디-C1-C7-알킬아미노)-치환된 C1-C7-알콕시 ; 카복시-치환된 C1-C7-알콕시 ; C1-C7-알콕시-카보닐-치환된 C1-C7-알콕시 ; 아릴-치환된 C1-C7-알콕시 ; C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬렌디옥시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-또는 이-치환된 페닐-C1-C7-알콕시 ; (하이드록시, C1-C7-알카노일옥시 또는 C1-C7-알콕시)-치환된 C1-C7-알콕시 ; (하이드록시, C1-C7-알카노일옥시 또는 C1-C7-알콕시)-치환된 C1-C7-알콕시메톡시 ; 비사이클로알콕시카보닐 치환된 C1-C7-알콕시 ; 3-프탈리독시 ; (C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로)-치환된 3-프탈리독시 ; 아미노 ; C1-C7-알킬 아미노 ; 디-C1-C7-알킬아미노 ; 2개의 알킬 잔기가 탄소 탄소결합에 의해 연결되고 아미노 질소와 함께, 5-, 6-또는 7-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는 디-C1-C7-알킬아미노 ; (아미노 또는 아실아미노)-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; α-(카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐)-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; α-탄소원자에서 카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 아릴-치환된 C1-C7-알킬아미노 ; 또는 C1-C7알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬렌디옥시, C1-C7-알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일-또는 이치환되고 α-탄소원자에서 카복시 또는 C1-C7-알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C7-알킬아미노이다]이거나 ; R'는 수소이고 R은 1-C1-C7아르알킬이거나, R' 및 R은 수소이다.
  19. 제18항에 있어서, R'가 수소 또는 C1-C7알킬이고 R이 라디칼(Ⅷ)인 화합물(Ⅶ)을 반전하에 R1, R2, R3및 *표가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물(Ⅰ)을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵa)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서 R1, R2, *표, R2, R3, R4, R7및 X는 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R'는 수소 또는 C1-C7알킬이다.
  20. 제18항에 있어서, R'가 수소 또는 C1-C7알킬이고 R이 라디칼(Ⅸ)인 화합물(Ⅶ)을 반전하에 R1, R2, R3및 *표가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물(Ⅰ)을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵb)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1, R2, *표, R2, R3, R4및 R7은 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R'는 수소 또는 C1-C7알킬이다.
  21. 제18항에 있어서, R1, R2, *표, R2, R3, R4, R7및 R'가 제20항에서 정의된 바와 같은 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵb)의 화합물을 가수소분해시킴을 특징으로 하여, R1, R2, *표, R2, R3, R4, R7및 R'가 일반식(Ⅵb)의 화합물에서 정의된 바와 같은 유리형태 또는 염형태의 제19항에 따른 일반식(Ⅵa)의 화합물을 제조하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, R'가 수소이고 R이 1-C1-C7아르알킬인 화합물(Ⅶ)을 반전하에 R1, R2, R3및 *표가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물(Ⅰ)을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵc)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1, R2및 *는 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R은 1-C1-C7아르알킬이다.
  23. 제18항에 있어서, 암모니아를 반전하에 R1, R2, R3및 *표가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물(Ⅰ)을 사용하여 알킬화시킴을 특징으로 하여, 유리형태 또는 염형태의 일반식(Ⅵd)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1, R2및 *표는 일반식(Ⅵ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  24. 제18항에 있어서, 1-3급-부톡시카보닐메틸-3S-아미노-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온을 반전하에, R1, R2및 R3가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, *표가 R 배위가 우세한 탄소원자를 나타내는 화합물(Ⅰ)을 사용하여 알킬화시키고, 계속해서 생성된 주생성물에서, 헤테로시클릭 환의 1-위치에서 보호된 카복시메틸 치환체인 3급-부톡시카보닐메틸 그룹을 과량의 염화수소 처리에 의해 유리 카복시메틸 치환체로 전환시킴을 특징으로 하여, 1-카복시메틸-3S-[(1S-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-아미노]-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-[1]-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 에틸 (+)-R-2-(3-니트로벤젠설포닐옥시)-4-페닐부티레이트인 화합물을 제조하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 3-니트로벤젠설포닐할라이드를 사용하는 방법.
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