JPH0193563A - （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 Ｌ−α−（カルボキシシクロプロビル）グリシンには下
記式（１，１８，１６，１ａ）１ａ　　　　　　　　　
　　１ｂ で表わされる４穐の立体異性体が可能で、このうち１Ｇ
及び１６は、Ｌ、Ｆｏｗｄａ％らにより植物成分として
報告されているが、立体異性体である１についてはこれ
まで報告されていない。

本発明は、式（１）で表わされる（２５，３Ｒ。

４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロビル）クリシン、
その製造法、及び式（１，１８，１ｈ、ｌａ）で表わさ
れる４種のα−（カルボキシシクロプロビル）グリシン
の一括合成法、並びに（２Ｓ。

３５．４Ｒ）−α−（カルボキシシクロプロビル）グリ
シン（１６）の簡易合成法に関するものである。

Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系に於ける神杼伝達物質
として有力視されているが、本発明の（２５，３Ｒ，４
５）−α−（カルボキシシクロプロビル）グリシン（１
）は、哺乳動物の中枢神経系に於ける受容体の１つ、Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）タイプに特
異的に結合することより最強のアゴニスト活性を示す。

本化合物の開発は、グルタミン酸受容体の遮断薬の開発
への糸口を提供するものであり、その結果はてんかん、
ハンチンソン氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神
経変異症の治療への展開が期待される。

又、４徨の立体異性体（１，１ａ、１６．１ｇ）提供す
ることは、Ｌ−グルタミン酸及びその類縁化合物のコン
ホメーションと活性との相関から受容機構を解明する上
で重要な知見を与えるものと期待される。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕Ｌ−グ
ルタミン酸は、哺乳動物の中枢神旺系に於ける神経伝達
物質として注目を集めており、その受容機構の解明は生
命科学に於ける最重要課題の１つである。

１９６１年ＦＩＢ　ｇ　ｋ　（％−らによるＬ−グルタ
ミン酸関連アミノ酸を用いたＬ−グルタミン酸増強剤（
アゴニスト）の検索（Ｄ、Ｒ，クルチス（Ｃｓｒｔ（ａ
　）、Ｊ、Ｗ、フィリップス（Ｐ４４１Ｈｐａ）、Ｊ、
Ｃ，ｒ）トキンｘ　（＃７ａｇｋｉｓａ　）％　ブリテ
ィッシュ・ジエイ・ファーマコロジ−（Ｂｙ４ｔｔａｋ
、　／、　Ｐｈａｒｍａａｏｌｏｇｙ　）、１６．２６
２〜２８３．１９６１）を端緒として現在まで数多くの
Ｌ−グルタミン酸類似の神経興奮作用を示す物質が発見
されている。

これらのアゴニストを用いたＬ−グルタミン酸受容細胞
に於ける作用機作の研究が近年活発に行なわれ、Ｌ−グ
ルタミン酸受容体が次の三種のサブタイプに分類される
事が示された（Ｊ、Ｃ，ワトキンス（Ｆ８　ｔ　ｋ　ｔ
　ｓ　ａ　）、Ｒ，Ｈ，エバンス（Ｅｖａｓａ　）、ア
ニュ・レプ・ファーマコ四ル（Ａ％％％、Ｒ−ν。

Ｐｈａｒｖｎａａｏｌ　）、　昌、　　１６５〜２０４
、１９８１）。

１、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡｉタイ
プ ２、カイニンＷＩＣＫＡｊタイプ ３、キスカル酸ＣＱＡ）タイプ それぞれのサブタイプの受容細胞は、中枢神経系の対応
する特定部位に分布し、同時に対応する神経生理機能に
直結していることが示唆されている［　（＝）　Ｄ、Ｔ
−モナ／％　ｙ　（Ｍｏｓａｇｈａ％）、Ｖ、Ｒ，ホレ
ツツ（ｊ７ｏ１ｓ＊ｓ）、Ｄ、Ｗ、　）イ（ＴＯＷ）、
Ｃ，ｉｉ’、コツトマン（Ｃｏｔｔｎａｓ）、ネイチャ
ー（Ｎａｔｓｂｒａ　）、３０６．１７６〜１７９．１
９８３　；　（ｈ）Ｄ、Ｔ、モナ／％　７　（、Ｍ＋ｓ
ａｇＡａｓ　）、Ｄ、ヤオ（Ｙａｏ）、Ｃ，ｌｌ’、　
　：ｆットマン（Ｃａｔｓａｓ）、プレイン・レス（Ｂ
ｒａｉｎＲａｍ）、１ユ」、１６０〜１６４．１９８４
　；　Ｃｅ）Ｈ＋ＪＩオルベｘｗｙ（□Ｊｗｓａｓｇｓ
）、Ｄ、Ｔ、　−Ｅ：ナハンＣＭｔｓｓａｇｈａ＊υ、
ｃ、ｒｒ、コツトマン（Ｃｏｉｎａｓ）、Ｊ、Ｃ，ワト
キンス（ｉＦａｔｋｉ％＃）、ニール・ジエイ・ファＡ
ｔマク（Ｅｓｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｔｎａｃ、）、１３
１．１６１〜１６２．１９８６］。その結果、アゴニス
トと受容体との間の分子機構の解明は、その結果もたら
されるアンタゴニストの検索と同時にグルタミン酸受容
遮断系の開発に多大な貢献を果たすものと考えられてい
る。即ち、臨床的にてんかん、運動障害、ハンチンソン
氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治
療への展開が待ち望まれている（Ｂ、メルドラム（＃ｓ
（ｄｒｓｍ）、ＬＳＩアトラス・オブ・サイエンス（Ａ
ｔｌａｓ　ｏｆ　Ｓｔｔｍ−％６＃）、２２８〜２３２
，１９８７）Ｌ−グルタミン酸受容機構に関する以上の
様な状況の下で、拮抗剤開発に致るＬ−グルタミン酸ア
ゴニストとＬ−グルタミン酸との構造的関連は依然解明
に至っていない。

Ｌ−グルタミン酸受容体を分類する上で重要な役割を果
している前記受容体のサブタイプＮＭＤＡ。

ＫＡ、ＱＡとＬ−グルタミン酸の間の構造的な関連は、
Ｌ−グルタミン酸のコンホメーション（立体配座）に起
因するものと推定されているのみであり（Ｊ、Ｃ，ワト
キンス（ｒａｔｋｉｎｊ）、Ｈ，Ｔ、オルバーマン（０
１ｖ社５ａｓ）、）レンド・イン拳ニュー鴛すイエｙｘ
　（Ｔｒｅｎｄ　　＜ｓ　Ｎａｓｒｏａａ４ａｔｈｅｍ
）、１０゜２６５〜２７２，１９８７）、分子レベルで
受容機構を解明する上で立体配座と活性の相関を明らか
にすることは重要な課題である。

一方、Ｌ、Ｆｏｗｄｍ悌らはトチツキ科又はカエデ科植
物よりトランス及びシスーカルボキシシクロプ党ピル−
Ｌ−グリシン（１ａ、１ａ）ｔ−単離、それらは低血糖
や嘔吐などの作用を示すことを報告している（　Ｌ、　
Ｆｏｔｕｄａ協ら、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏａ
ｈａｖｈｉｍｔｒｙ　）、８巻、４３７頁、１９６９年
）。又大船らはｄｔ−β−アセトキシグリシンから出発
してトランス−カルボキシシクログリシン（１６，１６
）のラセミ体の合成について報告している（大船ら、Ｔ
ａｔｒａｈａｄｒｏ＊　Ｌａｇｔ、、　２６巻、８３頁
、１９８５年）。しかし前者は植物中には微量しか含ま
れないうえ立体異性体１ｂ、１ｄが含まれていない。又
後者の方法は、中間体である［３．３］−シグマトロピ
ー転位生成物が不安定であること、シクロプロパン化で
の立体選択性が無く、かつそのジアステレオマー間の分
離が困難であることよりラセミ体として１ｇ、１６Ｑ与
えるのみである。非天然型である（２５，３Ｒ。

４５）−カルボキシ、シクロプロピルグリシ／（１）及
びその製造法はこれまで知られておらず、又光学活性体
として４種の立体異性体を合成する方法が現在まで報告
されていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、Ｌ−グルタミン酸受容機構研究に関連し
て、Ｌ−グルタミン酸のコンホメーションと活性の関係
を明らかにすることを目的として、Ｌ−グルタミン酸の
立体配座が固定されたアナロ／、即ち４種のＬ−α−（
カルボキシシクロプロビル）グリクン（１＊　１　ｇ　
＋　１　ｂ　＊　１　ｇ　）の合成を行い、その中の１
つである新規立体異性体、（２Ｓ。

３Ｒ、４５）−α−（カルボキシシクロプロビル）グリ
シン（１）が受容体ＮＤＭＡタイプに特異的に強力なｋ
ｉ％ｄｉｍｇ　活性を示すことを認めると共Ｋ、その立
体選択的合成法を開発して本発明を完成した。

本発明の新規化合物（２Ｓ、ＬＲ，４Ｓ）−α−（カル
ボキシシクロプロビル）グリシン（１）は以下の方法に
より製造することができる。

まず、４種の立体異性体（１，１ｇ、１６．１ｇ）の合
成は、−数式（７） （式中、　Ｂ＠ａは一一プトキシカルボニル基を示し、
Ｒ１は水素原子、Ｒ１は水素原子又は處−ブチルジメチ
ルシリル基を示すか、Ｒ２とＲ１が互いに結合してジメ
チルメチレン基を形成する基を示す。

以後の式に於いても同じである） で表わされる（２Ｓ）−２−アミツブテノール誘導体に
パラジウム塩、好ましくは酢酸パラジウム（１）の存在
下ジアゾ酢酸エチルを作用させて一般式（８）で表わさ
れるカルボキシシクロプロビルグルシノール訪導体の４
ｆ１１の立体異性体の混合物とする。

この混合物に酸又は（％−Ｂ　ｍ　）４ＮＦ　ｆ作用さ
せてアルコール体とした後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付すことにより式（９ｂ）及び（９６）（９
６）　　　　　　　　　（９ａ） で表ワサれるカルボキシシクロプロパン誘導体ｔ−分離
することができる。残る２異性体は分離できないので、
混合物のままＤＬ−ショタノウーｌＯ−スルホン酸と共
に加熱し、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すと、式（９ａ）及び（５）（９ｇ）　　　　　　　
　　（５） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体及びラク
トンを分離することができる。この様にして得られる化
合物９ａｔ９６ｔ９ａｔ夫々通常の方法によりジョーン
ズ酸化、続いてアルカリ加水分解、最後にトリフロロ酢
酸で処理することにより目的とするα−（カルボキシシ
クロプロビル）グリシンｌａ、１６及びＩＣを得ること
ができる。

又式５で表わされるラクトンをアルカリと処理すること
によりラクトン七開環、ジアゾメタンを！Ａ理してメチ
ルエステルとしたのち前記と同様にジョーンズ酸化、ア
ルカリ加水分解及びトリフロロ都酸処理することにより
式１で宍わされるα−（カルボキシシクロプロビル）グ
リシンヲ得ることができる。又、式（１）で表わされる
（２Ｓ、３Ｒ。

４５）−α−（カルボキシシクロプロビル）グリシンは
、次の方法により立体選択的に合成することができる。

即ち、式（２） （式中、Ｒｔはｔ−ブチルジメチルシリル基を、Ｂ８は
ｔ−ブトキシカルボニル基金示す。以後の式に於いても
同じ基を示す。） で表わされるブチノール訪導体を反応に関与しない溶媒
、例えばメタノール中、０℃以下の温度でオゾン酸化、
オシニドを常法により還元分解してアルデヒド誘導体と
する。次に、ビス−２，２゜２−トリフロロエチルホス
ホリル酢酸メチルエステルを溶媒、ν１１えばテトラヒ
ドロフラン中、不活性ガス雰囲気下に水素化ナトリウム
を作用させ、生成するイリド溶液に上記アルデヒド誘導
体を加えて反応、式（３） で表わされるペンテン酸エステルとする。

この様にして得られるペンテン酸エステル（３）全反応
に関与しない溶媒、例えばメタノール中酸、好ましくは
ＤＬ−ショウノウ−１０−スルホン酸を作用させると容
易に閉環して式（４）で表わされるラクトンを得ること
ができる。

このラクトン（４１ｔ−溶媒、例えばエーテルに溶かし
、ジアゾメタン溶液を作用させると式（５）で表わされ
るビシクロラクトンを８５％以上の立体選択性で得るこ
とができる。

このビシクロラクトン（５）は、前記合成法と同様にし
て容易に本発明の（２５，３Ｒ，４Ｓ）−α−（カルボ
キシシクロプロビル）グリシンに高収率で導（ことがで
きる。

一方、立体異性体０１）は以下の方法によりより効率よ
く合成することができる。即ち、式（１０）で表わされ
る２−アミツブテノール誘導体に、反応に関与しない溶
媒、好ましくは塩化メチレン中、酸例えばトリフロロ酢
酸を作用させ、続いてその生成物に反応に関与しない溶
媒、好ましくはテトラヒドロンラン中で塩基、好ましく
はトリエチルアミンの存在下にＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルグリシンヒドロキシスクシンイミドエステルを作用
させる。この生成物を酸、例えばＤＬ−ショウノウ−１
０−スルホン酸触媒によりアセトニジ化すると式（１１
） で表わされるオキサゾリドンを得ることができる。

オキサゾリドン（１１）にトリフロ四メタンスルホン酸
トリメチルシリルで、続いて亜硝酸ナトリウムを反応に
関与しない溶媒、例えば塩化メチレン中で作用させると
式（１２） で表わされるジアゾ化合物を得ることができる。

とのジアゾ化合物（１２）に触媒、好ましくは酢酸パラ
ジウム（ｎ）　？作用させると容易に式（１３）で表わ
されるシクロプロパン誘導体とすることができる。

化合物１３は酸、続いてアルカリ加水分解した後ジ−１
−プチルージカルボネートを作用させると式（１４） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体トに導く
ことができる。

このカルボキシシクロプロパン誘導体（１４）は、又別
法の次の方法によっても合成することができる。即ち、
式（１５） （式中、Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。以
後同じである。） で表わされるラクタムに、反応に関与しない溶媒、例え
ばエーテル中で触媒、好ましくは酢酸パラジウム（［１
の存在下にジアゾメタン溶液を作用させ【式（１６） で表わされるビシクロラクタムとすることができる。

この化合物１２を酸、例えば塩酸で処理して加水分解後
ジーｔ−プチルージカルボナートを作用させると前記カ
ルボキシシクロプロパン誘導体（１４）に導くことがで
きる。

この様にして得られる化合物１４は、常法によりジョー
ンズ試薬による酸化、続いてトリフロロ酢酸処理するこ
とにより式（１ｃ）で表わされるＣ２Ｓ、３５，４Ｒ）
−α−（カルボキシシクロプロビル）グリシンを得るこ
とができる。

〔作用〕

Ｌ−グルタメート受容体がＬ−グルタミン酸の特殊な立
体配座を受容すると仮定すると、伸長形（ａｔｔｅｎｄ
ｅｄ　ｏｏｎｆｏｒｒｎａｔｉｏｓ　）と折り畳み形（
ｆａｌｄａｄ　ｏｏｓｆａｒｍａｔｔａｎ）の２者に分
けられる。

本発明により得られる４ａｉのカルボキシシクロプロビ
ルグリシンのうち、化合物１ａと１ｈは前者の伸長形を
、１と１ｃは後者の折り畳み形を模擬しており、β位の
立体配置の違いは受容体との相互作用に於ける立体的な
要素を説明する上で重要な鍵を与えるものと考えられる
。

例えば、アフリカマイマイ（Ａｃｈａｔｉｓａ　ｆｓｌ
ｉｅａＦ　ａ　ｒ％ａａａａ）の神経細胞にはβ−ヒド
ロキシ−Ｌ−グルタきン酸（Ｌ−ＢＨＧＡ）　　に対し
て強い感受性を示す数種の神経細胞が見い出されている
が、その１つであるＰｅｒｉｏｄｉｃａｌｌｙ　ｏｓｃ
ｉｌｌａｔｉｎｇｓａｓｒｏｓ　（ＰＯＮ）に対する感
受活性を、ＢＩＩＧＡを指標として化合物１．１ａ、１
ｂ及び１−を比較すると、ＥＨＧＡ＜１＞、１（３）、
１　ｇ　（３０）、１６　（−）、Ｉｇ（０，０３）、
であった。又ｒａｔ　ａｐ４−％ａｌ　ｇｏデｄでの生
理活性試験の結果は、化合物１ａがカイニン酸（ＫＡ）
タイプの活性を示し、又１はＮ−メチル−Ｄ−アスパラ
ギン酸（ＮＭＤＡ）タイプの活性増強作用を示し、特に
その活性はＬ−グルタミン酸の１００倍とＮＭＤＡを凌
ぎ最強のものである。

以下、実施例を以って不発明をより詳細に説明する。

実施例１゜ 工程１ニ ール　ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２５）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−３−ブチノー
ル　ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル４．２０ｔＣ１
４，５ミリモル）のエーテル溶液５０１ｎｔに酢酸パラ
ジウム（Ｉｔ）　１６３■（０，７２ミリモル）をとか
し、ジアゾ酢酸エチル１７．１ｆ（１５０ミリモル）の
エーテル溶液（３００ｍ）を４時間かけて加えた。不溶
物を除き、Ｆ液を減圧濃縮して得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２０％エーテル／ヘキ
サン）で精製し、目的物を４種の立体異性体の混合物と
して得た。収量１．９６ｆ（３６，１％）性状　　無色
油状物質 工程２： ルボニルシクロプロビル）グリシツール９ｇ（２Ｓ、３
Ｓ、４Ｓ）　　　　９ｇ（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）シリルエ
ーテル体（８）１．９０　？　（４，９ミリモル）をエ
タノール３０ｗｔにとかし、ＤＬ−ショウノウ−１０−
スルホン酸５１’Ｐｔ加え、室温で１６時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し残渣を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５０％エーテル／ヘキサン）に付し、（２
Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）体（９ｂ）４１８■、（２５、３５，
４Ｒ）体（９ｃ）　１２４＃、（２Ｓ、３Ｓ、４．５）
体（９ａ）とＣ２５，３Ｒ，４Ｓ）体の混合物１５６１
１Ｉ９、混合物３４２■を得た〔収量合計１．０４９Ｃ
７７，７％）〕。Ｃ２５，３５゜４５）体（９Ｇ）と（
２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）体の混合物４１４７Ｑ’ｉ塩化メチ
レンにとかし、ＤＬ−ショウノウ−１０−スルホン酸３
■を加えて１８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（７５％エーテル／ヘキサ
ン）に付し、（２Ｓ、３Ｓ、４５）体（９Ｇ）　２３０
■、（２，Ｓ、３７？、４Ｓ）体のラクトン体（５１８
０１ｎＧＩを分離した。

０性状；無色油状物質 ｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＩＩ　ｓ　、　ＣＤＣＬｓ
　、δｐｐｍ）；０．９４（ｌＨ，鴨）、１．２０（Ｉ
Ｈ，溝）、１．２８（３＃　、　ｔ　、　／　＝７．５
Ｈｚ　）、１゜４５（９ｆｆ、ａ）、１．５５（ＩＨ，
惰）、１．７７（１ｊ７．憔）、２．６５（ＬＭ、ｓ）
、３．１７（１［、溝）、３．６０−３．８０（２Ｈ９
漢）、４．１３　（２Ｈ、ｄｑ　、Ｊ＝７．５　、１３
Ｅ　ｇ　）、４．９６　（ＩＨ，ｄ　、／＝９Ｈｇ）ｅ
ｓｌｌｉスペクト／Ｉ／　（ｙ　ｃｒｎ−’　）　：　
３３７２．２９８４、０〔α）、＋７２．９°（ａ　Ｏ
，５０、ＣＨＣｌ、）Ｏ性状；無色針状晶（エーテル−
ヘキサンから再結晶） Ｏ融点；８８．０−８９．０℃ ｏ　’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（３６０ＭＥ　ｇ　、　ＣＤＣ４δ
ｐｐｍ）　；　１．０３（１＃、ｓ）、１．１７　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）、１．２５（３＃。

ｇ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ａ）、１．５７
（２ｊ７゜偽）、２．７４（ｉｆｆ、ａ）、３．２２（
ＩＨ，鴨）、３．６０−３．７７（２Ｂ、ｓ）、４．１
１Ｃ２Ｈ，ｄｑ。

Ｊ＝７．１４Ｈｇ）、４．９６（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ震
）ｏＩＲスペクトル（フィルム、シｃｍ−’）：３４６
０゜３０２８．１７１２ ０〔α）２Ｄ′−４７，２°（ａ　Ｏ，５５、ＣＥＣ１
，）Ｏ性状；無色針状晶（エーテル−ヘキサンから再結
晶） Ｏ融点；９４．０−９５．０℃ ｏ　”ＩＩ−ＮＪ％ｉＲ（３６０ＭＨｚ　、ＣＤＣＬ、
、δｐｐｍ　）　；　１．１５（２Ｈ９渦）、１．２７
　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｅｚ　）、１．５３（Ｉｎ２
悔）、１．７７（１，惰）、３．０２ＣＩＨ。

６８）、３．６１（ＩＨ，恒）、３．６５−３．９０（
２Ｈ。

鴨）、４．１５　（２Ｈ、ｄｑ　、Ｊ＝７　、１４Ｈｚ
）、４，９５（ＩＨ，５） ｏＩＲスペクトル（フィルム、　νｃＩｒＬ’）３３９
２．２９８４．１７１６ ０〔α］　　−５６，０°（ａ　Ｏ，４８、ＣＥＣＬ、
　）Ｏ性状；無色結晶（エーテル−ヘキサンから再結晶
） Ｏ融点；１５２−１５４℃ ｏ　’Ｂ−ＮＭＲ（３６０ＡｉＨｇ　、ＣＤＣＡｓ　、
δｐｐｍ　）　；　１．３０（ＩＨ，ｓ）、１．４０（
ＩＨ，ｍ）、１．４３（９＃。

ａ）、１．５ｓ（ＩＨ，ｍ）、１．９５（ｉＨ，ｍ）、
４．１−４．３　（３Ｂ　、％）、５．００（ＩＨ，６
ｍ）０１Ｒスペクトル（フィルム、シα−’）；３３２
８２９８４．１７３４．１７１０ ０〔α）Ｄ−５９，４°（ａ　Ｏ，４６、ＣＨＣｌ、　
）工程３： （２５）−＃−ｔ−ブトキシカルボニル−エトキシシク
ロプロピルグリシノール（１）２００＃（０，７３ミリ
モル）をアセトン１０−にとかし、氷冷下にジョーンズ
（ｌｏｓｓ’ｓ）試薬を加えて３時間攪拌した。室温で
さらに１．５時間攪拌した後水冷下でインプロパツール
を加えて過剰の試薬全分解した。炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、エーテルで洗浄して未反応の原料を除いた
後、水層をクエン酸で、Ｈ２に調整して酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、残渣をテトラヒドロ７ラン３−に溶かし
、水冷下で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液ｉ、ｓｖ２
加えて１９時間攪拌した。反応溶液をＩＮ塩酸でｐＥ　
２に調整し、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて抽出した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留
去し、油状のＮ−を−ブトキシカルボニル−α−（カル
ボキシシクロプロビル）グリシン１５２〜（８０，０％
）を得た。

これを塩化メチレン２−にとかし、氷冷下でトリフルオ
ロ酢酸２−を加えて３０分間攪拌し、減圧濃縮して得ら
れた残渣をダウニック（Ｄｏｗｎｓ）５０Ｆｘ４イオン
交換樹脂カラムに付し、水洗後ＩＮアンモニア水で溶出
し目的物のアンモニウム塩を得た。これを水にとかして
ＩＮ塩酸でｐＨ３に調整して得られた結晶ｔ−Ｆ取し、
水から再結晶して、標題化合物の塩酸塩７５．２■を白
色結晶として得た。

融点２５５−２５８℃ ｏ　’Ｈ−ＫＭ　Ｒ（３６０４％ｕｆｓ　、ＤｔＯ、ａ
ｐｐｓ　）　；　１．１５（ＩＢ、惰）、１．３２（１
＃、懸）、１．７６（ｉｆｆ。

％）、１．９５（ＩＢ、ｍ）、３．４０ＣＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９、ＯＢｇ） ０〔α］２５−１５．１°（ｃ０４９．Ｂ、０）工程３
（Ａ）と同様にして前記化合物（９ａ）２３０ダより標
記化合物２４．１１１ｆ：得た（無色結晶）。

融点２４３−２４７℃（発泡分解） ｏ　”１１−　ＮＭＲ（３６０）ｄＨｓ　−Ｄｔ（）　
、δｐ９ｒｎ　）　；　１．２５（ｉｆｆ　、　ｄｄｄ
、　／　＝９．１　、５．７　、５．１＃ｇ　）、１．
３４（１ｊ７　、　ｄｄｄ、Ｊ＝９．１　、９．１　、
５．ＩＨｇ　）、１．７１（ＩＨ，％）、１．７８　（
ＩＨ、ｄｄｄ、　Ｊ＝９．１　、５．１　。

４、ＯＨｇ）、３．２３　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝９．８
Ｈ謬）Ｏ〔α］　”＋　１０２．０°（ｇｏ、５０．＃
、０）（文献上〔α）”＋１０７°（ａ２．Ｈρ）〕 工程ＣＡ）と同様にして前記化合物（９ａ）Ｚｏ。

ダより標記化合物１６．１＃を得た（無色結晶）。

融点１７Ｂ−１８０℃ ＊”Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ、０．ａｐｐｓ）；
１．１８（ｉＨ，ｄｄｄ、　／＝６　、６　、５＃ｍ　
）、１．４６（ｉｆｆ。

ｄｄｄ、　Ｊ　＝８．５　、８．５　、５ｆｆｇ）、１
．６８（ＩＪ、鴨）、１．９２　（ｔＨ，ｄｄｄ、　Ｊ
　＝８．５　、６．６＃ｇ　）、３．９４（ＩＢ、　ｄ
　、　／　＝１０＃ｇ） ０〔α）”＋２０．７°　（ａ　Ｏ，４６、Ｈ，０）　
　（文献上〔α］　２０　＋　２　ｓ°（ａ　ｉ　−４
０）　〕実施例の工程２で得たラクトン体（５１８０１
Ｒ９（０，３５ミリモル）ｔ−テトラヒドロフランｌ−
にとかし水冷下で０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え
て１４時間攪拌した。水冷下ＩＮ塩酸でｐＨ１に調整し
酢酸エチルで抽出した。有機層を水泳、乾燥後溶媒を減
圧留去し、残渣をメタノールにとかしてジアゾメタンの
エーテル溶液を加えてメチルエステル体とした。以下工
程ＣＡ）と同様に処理して標記化合物１４．４１１６Ｐ
？得た（無色結晶）。

融点１７８−１８０℃ ｏ　’Ｂ−ＮＭＲ（３６０ＡｆＺｆ　ｓ　−ＤｔＯ、ａ
ｐｐｓ）　；　１．０６（１１１、ｄｄｄ　＊　／　＝
８．５−７−５　Ｈｚ　）、１．２２　（ＩＮ。

ｄｄｄ、／　＝８．５　、８．５　、５Ｈｚ　）、１．
６１（Ｉｆｆ。

ｄｄｄｄ、　Ｊ　＝９　、８．５　、７．７＃ｇ）、１
．９４（ＩＨ。

ｄｄｄ、　Ｊ＝８．５　、８．５　、７＃ｇ　）、３．
８９（１＃、ｄ。

／＝９Ｈｇ） ０〔α］”＋９７．１°（ａＯ，５２，Ｈ，０）Ｄ 実施例２゜ 工程ｌ： （２Ｓ）−２−（ｆｆ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ブチノールシリルエーテル６００〜（１，９５
惰惧ｏＬ）を１０−のメタノールに溶かし一７８℃でオ
ゾン酸化に付した。生成するオゾン酸化生成物溶液中に
５−のジメチルスルフィドを加え還元分解を行い二重結
合の切断したアルデヒド体を得た。溶媒を減圧留去、１
０ｔのシリカゲル１用いた炉遇クロマトにより５６４Ｗ
９（収率９５％）のアルデヒド体を得た。本化合物を更
に精製する事なく次の反応に用いた。水素化ナトリウム
１１１■（２，７７ｓ惰ｏｔ）のテトラヒドロフラン（
１０ｍ）懸濁液中、窒素気流下θ℃でビス−２，２，２
−）リフロロエチルホスホリル酢酸メチルエステル８８
１１１Ｉ９（２，７７偽惧ｏＬ）のテトラヒドロフラン
（５−）溶液を滴下し３０分攪拌した。反応液を一７８
℃に冷却し、１８−クラウン−６３，６５？　（１３，
８５ｓｍｏ４）のＴＨＦ（ｉ　ｏＷｌｔ）溶液、次いで
アルデヒド５６４Ｎｉ（１，８５５ｓｏｔ）のＴＨＦＣ
５ｄ’）溶液を順次滴下し２時間攪拌した。反応混合物
に一７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を１〇−加え
徐々に室温まで昇温し、次いで水５０ゴを加えエーテル
で抽出（３回）を行った。有機層に無水硫酸マグネシウ
ム（５９）を加え乾燥、溶媒を減圧留去、次いでシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、４９５１ｎ？（７４％収率
）の標記化合物１得た。

性状：油状物質 ＪＲスペクトル（フィルＡ　、　ｙｃｒｎ−’）　：　
３４６４．３３８８．２９６０．２９３６．１７２４．
１６５２α−１ ｉｆｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，６１１ｍ）：ｏ、ｏｓ（
３Ｈ，ａ）、０．０９（３ｊ７．ｓ）、０．９２（９＃
、ａ）、１．４８（９＃、ａ）、３．７６（３Ｈ，ａ）
、３．８０（３ｆ、ｓ）４．８７　（１ｊ７　、　ｄ　
、　／　＝１１．５Ｈｚ　）、５．２０（ＩＨ。

ｄｄ　、／＝８．Ｑ　、　１１．５Ｈｇ　）〔α］Ｄ−
１２，４°（ａ　＝　１．００　、　ＣＨＣＬ、）工程
２： Ｃ４５）−４−（Ｎ−感一ブトキシカルボニル）アミノ
−５−感−ブチルジメチルシリルオキシ−３ＣＩ）−ペ
ンテン酸メチルエステル（３）３３０＃（０，９１８惧
％−ｔ）を５ｍのメタノールに溶かし１１０１１ＩのＤ
Ｌ−ショウノウ−１０−スルホン酸を加えて１６時間攪
拌した。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て抽出し、有機層を水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。

残渣をクロロホルム５−にとかし、更に濃縮し無色の結
晶１８０〜（９２，３％）の標記ラクトン体を得た。

性状；無色結晶　　融点１２１．５−１２２．５℃〔α
）　”＋　６２．５”　（ｅ　１．０１　、　ＣＥＣ１
，）１ノ１−ＮＭＲ（１００ＭＭ　ｇ　、　ＣＤＣｌ−
５−δ　ｐｐｖｓ）：１．４７（９Ｈ，ａ）、４．２−
４．６　（３Ｈ、悔）、４．８０（１ｊ７，６）、６．
７０　（ＩＨ，ｄ　、　ｚ＝ｔ　ＯＨｓ　）、６．８６
　（ＩＨ，ｄｄ、７＝５　、１０Ｈｚ　）ＩＲスペクト
／Ｉ／（Ｊ／ｃｒｒＬ″″ｌ）：３３４０．２９８８．
１７ｚ４．１６８６ エ程３： 不飽和ラクトン（４）１００１ｎ９（０，４６９％鴨・
ｔ）のエーテル溶液１０−に酢酸パラジウム（ｎ）　１
１６ダ（０，５１６ｍ犠ｏＬ）をとかし、ジアゾメタン
のエーテル溶液ｔ−ＴＬｃ上で原料が消失するまで加え
た。不溶物を除き戸数を減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％エーテル／
ヘキサン）で精製し、標記化合物３３〜（３１，１％）
ｔ−スレオ体（１５、５５。

６Ｒ）：エリモロ体（１７？、５Ｓ、６，５）＝６：１
の混合物として得た。

スレオ体（５）の物理化学的性質は、実施例１、工程２
で得たラクトン体と完全に一致するものであった。

実施例３゜ 工程１： （２５）−（Ｎ−霧−ブトキシカルボニル）−２−アミ
ノ−３−ブチノール（１０）　　１．３８　ｔ　（７，
４ｔｎｍｅＬ　）　ｔ−塩化メチレンに溶かし、水冷下
でトリフルオロ酢酸５ｓ６ｔ−加え、１時間攪拌した。

反応混合物を減圧濃縮後テトラヒト四フラン１５ｍにと
かしトリエチルアミンでｐＨ８に調整し、−２０℃でＮ
−感一プトキシカルボニルグリシンヒドロキシスクシン
イミドエステル２．４２９　（８，９惟ｍｏｌ）を加え
、室温までゆっくりと昇温させながら約３時間攪拌した
。酢酸エチルで希釈し１０％クエン酸水溶液、水、飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水で順次洗い有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後シリカ
ゲルカラムクロマドグ２フィー（２０％メタノール／ク
ロロホルム）で精製し標記化合物１．４８Ｐ（収量８２
．０％）ｔ−得た。

無色結晶、溝、ｊ、７６．０−７７．５℃〔α）Ｄ−３
２，４°（ａ　＝　１．０１　、　ＣＨＣＬ、　）”Ｈ
−ＮＭＲ（１００ＭＥｇ　、Ｃ’ＤＣＬ、　、　ａ　ｐ
ｐｍ）　：１．４６（９Ｈ，ａ）、３．７６（１，％）
、４．５６（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、５．２４　（２ｊ７　、
　ｓ　）、５．４４（ｉｆ。

瀉）、５．８４（１ｊ７．ｄｄｄ、／＝６．１０．１６
１ｇ）６．７０　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）ＪＲ
スペクトル（να−”）：３３１２．２９８４．１７０
０．１６６８ 工程２： 前工程１で得た（２Ｓ）−（＃−ｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシル）−２−アミノ−３−ブチノール１．４８ｆ
ｔ−アセトン１０ｄ、２，２−ジメトキシプロパン１０
ｍにとかし、ＤＬ−ショウノウ−１０−スルホン酸１０
ｒｖ’に加えて８０℃で１６時間加熱した。放冷後エー
テルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール／り四ロホルム）で精製し目的物１．１４Ｐｉ油
秋物として得た。

性状；油状物質 〔α）Ｄ−１２，４°（ａ　＝１．０５　、ＣＨＣｔｓ
　）”１１−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣＬＢ　、
　ａ　ｐｐｔｎ）　：１．４４（９７／−→、１．５５
（３Ｂ、ｓ）、１．６７（３Ｂ、ａ）、３．８７（３Ｈ
，惰）、４．１４（２Ｂ。

鴨）、５．２５（２Ｈ，憔）、５．３４（ＩＢ、＆）、
５．８４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝７　、９　、１６Ｂ
ｇ）ＩＲスペクトル（ν備−”）：３４３２．３１００
．１７１４．１６６２ 工程３： Ｂｏｇ−グリシン体（１１）　９９２１Ｒ９（３，４９
ｍ５ｅｔ）’に塩化メチレン７−にとかし、２．６−ル
チジン８１２μｔ　（６，９８ｓｍｏｔ）、トリフルオ
ロメタンスルホン酸トリメチルシリル１．０１ｍ（５，
２３５ｓｅｔ）　ｆ加えて室温で攪拌した。１５分後メ
タノールを加え反応混合物をそのままシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム〜ｌＯ％メタノール
／クロロホルム）で精製した。

得られた油状物を水５ｍにとかし亜硝酸ナトリウム２４
０８９　（３，４８ｓｍｏｔ）　ｆ＠え、クエン酸でｐ
Ｈ４に調整しエーテル１０−で抽出した。この操作ｔ−
５回繰り返し得られたエーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し穴径溶媒を減圧留去して黄色の油状物として目
的物４７３ηを得た。（収率６９．５％） 性状；黄色油状物 ”Ｉｉ　−ＮＭＲ（１００ＭＨｇ　、　ＣＤＣＬ、　、
δｐｐｔｙｈ）：１．６０（３＃、ａ）、１．６８　（
３Ｈ−→、３．８６（ＩＢ、鶴）、４．０９（２Ｂ、悔
）、４．８４（ＩＢ。

ａ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）、５．８４（ｉＢ、５）Ｉ
Ｒスペクトル（ジロー鳳）：２９３６．２１０８％工程
４二 、Ｕ ジアゾ化合物（１２）２３０〜（１１７帽肋ｔ）をトル
エン３０−にとかした溶液を、酢酸パラジウム（Ｉｔ）
１３ダのトルエン溶液３〇−中に８０℃で２時間かけて
滴下した。放冷後トルエンを減圧留去しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ニー゛チル）で精製し、エリス
ロ体（ＩＲ，７５，８Ｓ）７３．３ダ（３７，４％）、
スレオ体（１５、７５。

３７２）　１１．６ｍ９（５，９％）を得た。

エリスロ体（ＩＲ，７，Ｓ、８Ｓ）（１３）の性状：無
晶形 〔α］　ｎ　＋　５２．０６（ａ　Ｏ−５３−Ｍａｏｌ
ｌ）＠Ｈ−ＮＭＲ（１０ＯＮＢ露、ＣＤＣ１，、δｐｐ
悔）二〇、９８（ＩＢ、嘱）、１．２２（１，惰）、１
．３６（３＃、ｓ）、１．７７（３Ｈ，ａ）、１．９４
（２Ｈ。

％）、３．３９（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１２Ｈ露）、３
．９８（２Ｈ，ｓ＋ａ） ＩＲスペクトル（νごり：３０８０．２９８８、工程５
： （１ｃ） 工程４のアセトニド体（１３）６０ダ（０，３ｓｅｔｍ
ｍｏｔ　）　ｔ−６０％酢酸にとかし１６時間攪拌した
。

酢酸を減圧留去後テトラヒドロフラン１−にとかし０．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｄｉ加えて７０℃で４時
間攪拌した。ＩＮ塩酸で中和後戻酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ９に調整しジ−６−プチルージカルボナート１
２５μｔｃ０．５４４ｍ５＊Ｌ）’ｆｒ加えて１６時間
攪拌した。反応溶液をエーテル洗浄後水層を水冷下ＩＮ
塩酸でｐＨ２にし酢酸エチルで抽出し有機層を水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去しアルコー
ル体６２■を得た。（収率７０．５％） １４時間攪拌した。イソプロピルアルコールを加えて過
剰の試薬を分解後不溶物を戸去し、Ｗａｔ−酢酸エチル
で希釈して水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し油状物５５１１１９（８４，０％）を得た。

この油状物を塩化メチレン１ｍにとかしトリフルオロ酢
酸０．５−を加えて３０分攪拌した後溶媒を減圧留去し
残渣ｔ−Ｄａｓｈｅｓ　５０　ｗ　Ｘ　４（１００−２
００溝ａｓｈ　）カラムクロマトグラフィーにかけた。

水洗後ＩＮアンモニア水で解出して目的物のアンモニウ
ム塩を得た。これを水０．５−にとかしｐＨ３，０に調
整して析出した結晶ｔ−戸取し水から再結晶して目的物
を白色結晶として１２．５■得た。

性状；無色結晶 〔α］　”　＋２０−７＠（ａ　Ｏ，４６，４０）”Ｅ
　−ＮＭＲ（３６ＯＮＥ　ｇ　、　ＣＤＣｌ、　、δｐ
ｐｍ＞：１．３２（Ｌ＃　、　ｄｄｄ、Ｊ　＝５　、６
　、６Ｒｇ）、１．４６（ＩＨ，ｄｄｄ、　／＝５　、
８．５　、８．５１１ｍ　）、１．６８（ＩＢ、惰）、
１．９２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．６　。

８．５ｊ７ｇ） 実施例４゜ ラクタム（１５）　２００１１１９　（０，６１１ｓ＠
ｏｔ）のエーテル溶液１０ｍに酢酸パラジウム（■）７
ダ（０，０３１ｍｍ＠Ｌ　）をとかし、ジアゾメタンの
エーテル溶液をＴＬＣ上で原料が消失するまで加えた。

不溶物Ｘ（ｉ−戸去し、戸数を減圧濃縮して得られた残
渣上シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％エー
テル／ヘキサン）で精製し化合物（１６）ｔ−油状物と
して２４２ダ得た。

ジアステレオマーを分離することなく　２００１１ｇを
メタノール５−にとかしＩＮ塩酸を加えて室温で２時間
攪拌した。減圧濃縮後エタノール５−にとかし０．５　
Ｎ水酸化す）ＩＪウム水溶液５ｄｔ−加えて８０℃で５
時間加熱した。放冷後エーテルを加えて抽出し、水層を
塩酸で中和して炭酸水素ナトリウムでｊｆｆ　９に調整
した。ジオキサン３−、ジーｔ−プチルジカルボナート
１４０μ／、（０，６１％ｍｏｌ　）　ｆ加えて１６時
間攪拌した。反応液をエーテル洗浄後水層を氷冷下にＩ
Ｎ−塩酸で、Ｈ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去して、標記化合
物（１４）８２ダを得た。

この化合物（１４）は、実施例３、工程５と同様にして
（２５，３５，４Ｒ）−α−（カルボキシシクロプ党ビ
ル）グリシン０］）に容易に導くことができた。

試験例 Ｒ，Ｈ，Ｅｖａｓａらの方法（Ｅｖａｓａ　Ｒ，Ｉｉ、
　、Ｗａｔ−に４ｓａ、Ｊ　、Ｃ，Ｅｓｒｏｐａａ＊　
　Ｊ、Ｐｋａｒｔｔｈａａ、　　５　０．　１　２　３
−１２９（１９７８））に従い、新生ラットを椎摘出標
本（Ｒａｔ　Ｎｅｗ　Ｂａｒｓ　５ｐｉｓａｌ　Ｃｏｒ
ｄ）　ｆ用い、人工生理液（を椎液）還流下にその運動
神経細胞（Ｍ・ｔｏ％−針０舊）前根からの脱分極（ｄ
す・ｌａｒｉ−ｓａｔｉｍｓ　：　ｇｇａ（ｔａｇ（ａ
ｓ）活性を、Ｌ−グルタミン酸、本発明化合物１．１８
．１６及び１−の濃度ｉ　ｏ−ｓ　ｘ　〜１ｏ−”　ｈ
ｒ　ｒｃ於７６ルｌｌ少有効濃度ＣＭＥＣ）を細胞外記
録として測定した。

〔結果〕

試験結果は、表−１に示した通りである。

表−１ 普１：Ｌ−グルタミン酸 螢２：　　Ｍｇ＋＋イオン存在下で活性が消失する・３
：　　ＭＱ”イオンの存在に影響を受けず４に４：　　
作用せず 哺乳動物の中枢神経系に於けるグルタミン酸受容体は、
３つのサブタイプ、即ち１）ＮＭＤＡタイプ、２）ＫＡ
タイプ、３）ＱＪ４タイプに分類されているが、本発明
の化合物ｌはＭｇ＋＋イオン存在下でその活性を消失す
ることからＮＭＤＡタイプ受容体に作用するものと考え
られる。又その活性は、表−１から判る様にＬ−グルタ
ミン酸の１００倍、又これまでに最強と考えられている
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（活性：２Ｘ１０−”
）よりも更に５倍と強力なもので、神経伝達試験薬とし
てその有用性が期待される。

特許出願人　サントリー株式会社 （外４名） 手続補正書 １．事件の表示 昭和６６年特許願第１２９６２６号 ２、発明の名称 カルボキシシクロプロピルグリシン及びその製造法６、
補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　（１９０）サントリー株式会社４、代理人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄（１）特許請求の範囲を次のように訂正する。

「Ｌ　式（１） で表わされる（２８．！ｔＲ，４８）−α−（カルボキ
シシクログロビル）クリシン。

２　式（２） で表わされる２−アミツブテノール誘導体をオゾン酸化
し、生成するアルデヒドにビス−２，２゜２−トリクロ
四エチルホスホリル酢酸メチルエステルのイリドを作用
させて式（３） で表わされるペンテン酸エステルとし、続いてこのペン
テン酸エステルに酸を作用させることによで表わされる
ラクトンとしたのちジアゾメタンを作用させて式（５） で表わされるビシクロラクトンとし、続いてこれをアル
カリ処理後ジアゾメタンを作用させて式（６）で表わさ
れるアルコールとし、このアルコールをジョーンズ酸化
後アルカリ加水分解及びトリフルロ酢酸処理することを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の（２Ｓ、３Ｒ，
４８）−α−（カルポキシシク四プロピル）グリシンの
製造法。

（上記各式中、Ｂｏａはｔ−ブトキシカルボニル基な％
　Ｒ”はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）λ　−
数式（７） で表わされる２−アミノ−３−ブチノール１１尋体にパ
ラジウム塩存在下にジアゾ酢酸エチルエステルを作用さ
せて一般式（８） で表わされるカルボキシシクロプロビル誘導体トし、こ
れを酸又はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフロリド
で処理して下記４種の立体異性体Ｃ９６ｅ９ｂｅ９Ｃ，
９ｄ＞の混合物とし。

（９α）　　　　　　　　　　　　（９ｂ）該混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付して式（９ｂ）及び
（９ｃ）で表わされるカルポキシシクロプ０／＜ン誘導
体の立体會異性体を分離し、残る混合物をＤＬ−ショウ
ノウ−１０−スルホン酸で処理後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し式（９ａ）のカルボキシシフ党プ
ロパン誘導体並びに式（５）のラクトン体を分離し、こ
のようにして得られる立体異性体（９α）、（９Ａ）及
び（９Ｃ）を各々ジョーンズ試薬で酸化後アルカリ加水
分解及びトリフロロ酢酸処理することによりそれぞれ下
記式１α、１ｂ及び１ｃ ｅＬ１ｂ Ｃ で表わされるα−（カルボキシシクログロビル）グリシ
ンを製造し、又式５で表わされるう、クトン体をアルカ
リ処理後ジアゾメタンと反応させ、以下順次ジョーンズ
酸化、アルカリ加水分解、トリフロロ酢酸処理をするこ
とＫより式１ で表わされるα−（カルボキシシクログロビル）グリシ
ンを製造することを特徴とする、式１ｇ。

１．１？、１の４１１［のα−（カルボキシシフ京プ四
ピル）グリシン異性体の製造方法。

（上記各式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し
、ＲＲは水素原子を示し、Ｒ３は水素原子又はｔ−ブチ
ルジメチルシリル基を示すか、あるいはＲ１とＲ３が互
いに結合してジメチルメチレン基を形成する基を示す。

以後も同じである）４式ａ〔 で表わされる２−アミノ−６−プテノール誘尋体にＮ−
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンヒドロキシスクシンイ
ミドエステルを作用させ、続いズアセトンジメチルアセ
タール、アセトン及びＤＬ−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸と処理することにより式ａυ で表わされるオキサゾリドンとし、このオキサゾリドン
をトリフロロメタンスルポン酸トリメチルシリル、続い
て亜硝酸ナトリウムで処理して式Ｑり発 のジアゾ化合物とし、このジアゾ化合物の酢酸パラジウ
ム（ＩＤで処理して式（１３ で表わされるアセトニドとし、これを酸、続いてアルカ
リ処理した後ジーｔ−プチルージカルボナートを作用さ
せて式α荀 Ｈ で表わされる化合物とするか、又は式（Ｌ９で表わされ
るラクタムに酢酸パラジウム（Ｉ［）存在下にジアゾメ
タンを作用させて代置 で表わされるビシクロラクタムとし、続いてこのラクタ
ムを酸処理によりＲ４およびＢｏａ基を除去、次いでア
ルカリ処理を行いラクタムを開環後ジーｔ−プチルージ
カルボナートを作用させて前記式Ｉで表わされる化合物
とし、 この化合物＜１４）をジョーンズ試薬により酸化し、続
いてトリフロロ酢酸処理して式（１Ｃ）甘 で表わされるα−（カルボキシシクロプロビル）グリシ
ンとする（２８，３Ｓ、４Ｒ）−α−（カルボキシシク
ロプロビル）グリシンの製造法。

（上記各式中、Ｂｏａはｔ−ブトキシカルボニル基を表
わし、Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）」 （２）明細書を次のように訂正する。

頁　　行　　　　　　誤　　　　　　　　　正１１　　
１　　　　１ｃ）　　　　　　１ｃ）を１６１　　ＮＤ
ＭＡ　　ＮＭＤＡ １６　　２　　　　　ｋｉｎｄｉｎｇ　　　　　脱分極
２１　９　　　アセトニジ　　　アセトニド２５５　　
　感受　　　（開瞼） ６２　　下３　　−１５．１°（ｃ　Ｏ，４９−２０，
２°（ｃｏ、５１３４　　１　　　＋２０．７°（ｃ　
Ｏ，４６＋　２０．８°（ｃ　Ｏ，５２３７４４，８７
５，８７ 頁　　行　　　　　　　　誤　　　　　　　　正３７４
　５．２０　６．２０ ３８１０　６．７０　６．０７ 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−α−（カルボキシ
   シクロプロピル）グリシン。 ２、式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で表わされる２−アミノブテノール誘導体をオゾン酸化
   し、生成するアルデヒドにビス−２，２，２−トリクロ
   ロエチルホスホリル酢酸メチルエステルのイリドを作用
   させて式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で表わされるペンテン酸エステルとし、続いてこのペン
   テン酸エステルに酸を作用させることにより式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） で表わされるラクトンとしたのちジアゾメタンを作用さ
   せて式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） で表わされるビシクロラクトンとし、続いてこれをアル
   カリ処理後ジアゾメタンを作用させて式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） で表わされるアルコールとし、このアルコールをジョー
   ンズ酸化後アルカリ加水分解及びトリフロロ酢酸処理す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の（２Ｓ
   ，３Ｒ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グ
   リシンの製造法。 （上記各式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、
   Ｒ＾１はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）３、一
   般式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） で表わされる２−アミノ−３−ブテノール誘導体にパラ
   ジウム塩存在下にジアゾ酢酸エチルエステルを作用させ
   て一般式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） で表わされるカルボキシシクロプロピル誘導体とし、こ
   れを酸又はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフロリド
   で処理して下記４種の立体異性体（９ａ、９ｂ、９ｃ、
   ９ｄ）の混合物とし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（９ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（９ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（９ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（９ｄ） 該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して式（
   ９ｂ）及び（９ｃ）で表わされるカルボキシシクロプロ
   パン誘導体の立体異性体を分離し、残る混合物をＤＬ−
   シヨウノウ−１０−スルホン酸で処理後シリカゲルカラ
   ムクロマトグラフィーに付し式（９ａ）のカルボキシシ
   クロプロパン誘導体並びに式（５）のラクトン体を分離
   し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） このようにして得られる立体異性体（９ａ）、（９ｂ）
   及び（９ｃ）を各々ジョーンズ試薬で酸化後アルカリ加
   水分解及びトリフロロ酢酸処理することによりそれぞれ
   下記式１ａ、１ｂ及び１ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼１ａ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼１ｃ で表わされるα−（カルボキシシクロプロピル）グリシ
   ンを製造し、又式５で表わされるラクトン体をアルカリ
   処理後ジアゾメタンと反応させ、以下順次ジョーンズ酸
   化、アルカリ加水分解、トリフロロ酢酸処理をすること
   により式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１ で表わされるα−（カルボキシシクロプロピル）グリシ
   ンを製造することを特徴とする、式１ａ、１ｂ、１ｃ、
   １の４種のα−（カルボキシシクロプロピル）グリシン
   異性体の製造方法。 （上記各式中Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し
   、Ｒ＾２は水素原子を示し、Ｒ＾３は水素原子又はｔ−
   ブチルジメチルシリル基を示すか、あるいはＲ＾２とＲ
   ＾３が互いに結合してジメチルメチレン基を形成する基
   を示す。以後も同じである） ４、式（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） で表わされる２−アミノ−３−ブテノール誘導体にＮ−
   ｔ−ブトキシカルボニルグリシンヒドロキシスクシンイ
   ミドエステルを作用させ、続いてアセトンジメチルアセ
   タール、アセトン及びＤＬ−シヨウノウ−１０−スルホ
   ン酸と処理することにより式（１１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） で表わされるオキサゾリドンとし、このオキサゾリドン
   をトリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル、続い
   て亜硝酸ナトリウムで処理して式（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１２） のジアゾ化合物とし、このジアゾ化合物を酢酸パラジウ
   ム（II）で処理して式（１３） ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） で表わされるアセトニドとし、これを酸、続いてアルカ
   リ処理した後ジ−ｔ−ブチル−ジカルボナートを作用さ
   せて式（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼（１４） で表わされる化合物とするか、又は式（１５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） で表わされるラクタムに酢酸パラジウム（II）存在下に
   ジアゾメタンを作用させて式（１６） ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） で表わされるビシクロラクタムとし、続いてこのラクタ
   ムを酸処理によりＲ＾４およびＢｏｃ基を除去、次いで
   アルカリ処理を行いラクタムを開環後ジ−ｔ−ブチル−
   ジカルボナートを作用させて前記式（１４）で表わされ
   る化合物とし、 この化合物（１４）をジョーンズ試薬により酸化し、続
   いてトリフロロ酢酸処理して式（１ｃ）▲数式、化学式
   、表等があります▼（１ｃ） で表わされるα−（カルボキシシクロプロピル）グリシ
   ンとする（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−α−（カルボキシシク
   ロプロピル）グリシンの製造法。 （上記各式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表
   わし、Ｒ＾４はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）