CN105061312B - 一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物。采用该制备方法安全性高、成本低、具有良好的清洁生产价值、易于实现工业化生产，同时也易于药物组合物的配制及使用。

Description

一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利 的药物组合物
技术领域
本发明属于医药发明领域，具体涉及一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物。
背景技术
盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)是一种抗高血压药物，是强效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor)。其化学名称：(3S)-3-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基]氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮卓-1-乙酸盐酸盐。化学结构式如式1所示。
文献报道了几种盐酸贝那普利的合成路线。其中以R-α-羟基苯丁酸乙酯(中间体I)和(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(中间体II)为关键中间体的合成路线已经得到工业化应用。美国专利US4785089、何晓强(中国医药工业杂志，2012,43(4),244-247)和练美华等(上海医药,2012,33(21),43-45)均在甲苯溶剂中把中间体I转化为R-α-对硝基苯磺酸基苯丁酸乙酯(中间体III)，然后在N-甲基吗啉(NMM)的存在下与中间体II进行缩合反应，得到贝那普利叔丁酯(中间体IV)，最后用氯化氢气体脱去叔丁基， 得到盐酸贝那普利。
上述方法所使用的反应溶剂甲苯有一定毒性，并且反应过程中所用的对硝基苯磺酰氯和N-甲基吗啉全部进入废水，以及产生的盐酸三乙胺的废水溶液，均需要花费大量时间及成本来进行回收处理或者无公害处理。
专利申请CN02809148.5公开了一种贝那普利的制备方法，采用中间体I与三氟甲烷磺酸酐在二氯甲烷或甲苯等惰性溶剂中，在三乙胺或碳酸钠等碱性溶剂存在的条件下反应得到贝那普利制备中间体，进而最终得到贝那普利。该制备方法虽然合成收率较高，但是需要用到的三氟甲烷磺酸酐价格较贵，成本较高，而且三氟甲烷磺酸酯还需要使用硅胶柱层析进行纯化，步骤繁琐。
专利ZL03809966.7公开了一种盐酸贝那普利的制备方法，用(3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓-2-酮与3-苯甲酰基丙烯酸酯经缩合、加氢、重结晶拆分、酯化、成盐得到盐酸贝那普利。该方法反应步骤较多，收率低，操作繁琐。
专利申请CN200610080885.6公开了一种盐酸贝那普利的新的制备方法，以溴代苯并己内酰胺为起点，通过合成中间体4,5-二氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-(3H)-酮、2,3,4,5-四氢-2-氧代-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯、(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸等，最终制得盐酸贝那普利。该方法需要使用有毒的氰化硼氢化钠，而且总收率不高。
本发明旨在克服以上制备方法的各种不足，开发出一种制备方法简单，条件温和，所需中间体原料易得且没有反应溶剂污染的盐酸贝那普利制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的盐酸贝那普利的制备方法。采用该制备方法安全性高、成本低、具有良好的清洁生产价值、易于实现工业化生产，同时也易于药物组合物的配制及使用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种改进的盐酸贝那普利的制备方法，该制备方法包含以下步骤：
(1)R-α-羟基苯丁酸乙酯(I)与对硝基苯磺酰氯和三乙胺在酯类溶剂中反应，生成R-α-对硝基苯磺酸基苯丁酸乙酯(中间体III)；
(2)在上述酯类溶剂中或者无溶剂条件下，R-α-对硝基苯磺酸基苯丁酸乙酯(中间体III)与和(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯(中间体II)在无机碱存在下加热反应，生成贝那普利叔丁酯(中间体IV)；
(3)贝那普利叔丁酯在上述酯类溶剂中与氯化氢反应，生成盐酸贝那普利结晶。
其中所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或者乙酸异丙酯，其中所述的无机碱是钠、钾的碳酸盐或者碳酸氢盐。
所述第一步反应先将R-α-羟基苯丁酸乙酯、对硝基苯磺酰氯和酯类溶剂搅拌混合，冷却至0-5℃，滴加三乙胺完毕后升温至25-30℃。
所述第二步反应加入无机碱后搅拌升温至回流，常压蒸馏回收酯类溶剂，然后继续保持温度在70-80℃反应20小时。
所述第三步反应温度冷却至10℃以下通入氯化氢进行反应。
本发明的另一目的在于提供含有如上制备方法得到的盐酸贝那普利的药物组合物。
一种药物组合物，包含本发明制备方法得到的盐酸贝那普利和一种以上可药用辅料组成。
所述的可药用辅料包含粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。
所述的药物组合物可以制备成适合口服给药的剂型，如：片剂(包括普通片剂、包衣片剂)，口含片，润喉剂，水性或油性混悬剂，分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆剂、丸剂、冻干粉或酊剂。也可以制备成注射剂及适合局部给药的乳膏剂，凝胶剂，软膏剂，乳剂，溶液剂，洗剂，悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，灌肠剂，喷雾剂，栓剂等。
本发明所述的改进的盐酸贝那普利的制备方法，相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、本发明全程只使用一种有机溶剂，第(1)步使用的溶剂在步骤(2)的萃取中重复使用，有效减少了溶剂的用量和成本。使用单一有机溶剂也大大方便了溶剂的回收套用。
2、本工艺产生的酯类废液可以通过简单的中和、水洗和蒸馏，就可以高收率得到无水溶剂重新套用；同时得到少量的含水共沸组分也可以通过分液和重新蒸馏进行脱水。
3、本发明溶剂的种类和用量得到了明显的减少，操作也有所简化，产品收率和纯度高，产生的废液量明显减少，具有良好的清洁生产价值。
4、本发明的副产品盐酸三乙胺和对硝基苯磺酸钠能以高纯度结晶的形式直接过滤回收，避免了现有技术制备方法中进入废水需要处理的问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1 盐酸贝那普利的制备
R-α-羟基苯丁酸乙酯(I)105g(0.50mol)、4-硝基苯磺酰氯122g(0.55mol)和乙酸乙酯600ml加到反应瓶中，搅拌溶解后冷却到0-5℃。用时约1h滴加三乙胺71g(0.70mol)。滴加完毕后升温至25℃继续搅拌2h。过滤出盐酸三乙胺晶体，适量乙酸乙酯洗涤晶体后与滤液合并。滤液中加水100ml，搅拌0.5h，然后用10％盐酸调节水相pH 6左右。静置分相，有机相用水洗涤两次。静置分相，有机相用50g无水硫酸钠干燥后过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼后与滤液合并。HPLC检测料液的纯度，约为97.3％。
料液中加入(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂卓-2-酮-1-乙酸叔丁酯(II)100g(0.34mol)和无水碳酸钠53g，搅拌下升温至回流。常压蒸馏回收乙酸乙酯，然后继续保持80℃反应20h。物料冷却至50℃，加入回收的乙酸乙酯，搅拌均匀后继续降温至室温。过滤出不溶物(对硝基苯磺酸钠结晶)，并用适量乙酸乙酯洗涤滤饼。料液中加水100ml，并用10％碳酸钠溶液调节水相的pH 9左右。分相，有机相用水洗涤2次。静置分相，有机相用50g无水硫酸钠干燥后过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼后与滤液合并。
料液加热至回流，常压蒸馏回收乙酸乙酯，直至剩余的料液体积约500ml。冷却至10℃以下，通入氯化氢气体至吸收饱和，析出固体。抽滤，用适量回收的乙酸乙酯洗涤滤饼。得到的湿粗品加到500ml乙酸乙酯中，加热至75℃搅拌4h。缓慢冷却至10℃左右，过滤，用适量乙酸乙酯洗涤滤饼。60℃真空干燥后，得白色盐酸贝那普利精品约114g，收率72％。HPLC检测纯度为99.5％。
实施例2 盐酸贝那普利的制备
R-α-羟基苯丁酸乙酯(I)105g(0.50mol)、4-硝基苯磺酰氯122g(0.55mol)和乙酸异丙酯600ml加到反应瓶中，搅拌溶解后冷却到0-5℃。用时约1h滴加 三乙胺71g(0.70mol)。滴加完毕后升温至25℃继续搅拌2h。过滤出盐酸三乙胺晶体，适量乙酸异丙酯洗涤晶体后与滤液合并。滤液中加水100ml，搅拌0.5h，然后用10％盐酸调节水相pH 6左右。静置分相，有机相用水洗涤两次。静置分相，有机相用50g无水硫酸钾干燥后过滤，适量乙酸异丙酯洗涤滤饼后与滤液合并。
料液中加入(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂卓-2-酮-1-乙酸叔丁酯(II)100g(0.34mol)和无水碳酸钾53g，搅拌下升温至回流。常压蒸馏回收乙酸异丙酯，然后继续保持70℃反应20h。物料冷却至50℃，加入回收的乙酸异丙酯，搅拌均匀后继续降温至室温。过滤出不溶物，并用适量乙酸异丙酯洗涤滤饼。料液中加水100ml，并用10％碳酸钾溶液调节水相的pH 9左右。分相，有机相用水洗涤2次。静置分相，有机相用50g无水硫酸钾干燥后过滤，适量乙酸异丙酯洗涤滤饼后与滤液合并。
料液加热至回流，常压蒸馏回收乙酸异丙酯，直至剩余的料液体积约500ml。冷却至10℃以下，通入氯化氢气体至吸收饱和，析出固体。抽滤，用适量回收的乙酸异丙酯洗涤滤饼。得到的湿粗品加到500ml乙酸异丙酯中，加热至75℃搅拌4h。缓慢冷却至10℃左右，过滤，用适量乙酸异丙酯洗涤滤饼。60℃真空干燥后，得白色盐酸贝那普利精品约106g，收率67％。HPLC检测纯度为99.3％。
实施例3 制备方法改进比较实验
在相同的投料规模下与US4785089实施例6和16比较主要有机物料的用量，结果如下表所示。
由上表比较数据可知，本发明未使用有毒性的甲苯和N-甲基吗啉，有机溶剂种类由三种减少到一种，使用单一有机溶剂大大方便了溶剂的回收套用，而且使用的乙酸乙酯明显减少，产生的废液量明显减少，具有良好的清洁生产价值。
实施例4药物组合物的制备
盐酸贝那普利 20.00g
微晶纤维素 84.00g
硬脂酸镁 4.00g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶胶囊， 得到1000颗胶囊。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种改进的盐酸贝那普利的制备方法，其特征在于，该制备方法为：
(1)R-α-羟基苯丁酸乙酯(I)105g、4-硝基苯磺酰氯122g和乙酸乙酯600ml加到反应瓶中，搅拌溶解后冷却到0-5℃，用时约1h滴加三乙胺71g，滴加完毕后升温至25℃继续搅拌2h，过滤出盐酸三乙胺晶体，适量乙酸乙酯洗涤晶体后与滤液合并，滤液中加水100ml，搅拌0.5h，然后用10％盐酸调节水相pH6左右，静置分相，有机相用水洗涤两次，静置分相，有机相用50g无水硫酸钠干燥后过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼后与滤液合并；
(2)料液中加入(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂卓-2-酮-1-乙酸叔丁酯(II)100g和无水碳酸钠53g，搅拌下升温至回流，常压蒸馏回收乙酸乙酯，然后继续保持80℃反应20h，物料冷却至50℃，加入回收的乙酸乙酯，搅拌均匀后继续降温至室温，过滤出不溶物对硝基苯磺酸钠结晶，并用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，料液中加水100ml，并用10％碳酸钠溶液调节水相的pH 9左右，分相，有机相用水洗涤2次，静置分相，有机相用50g无水硫酸钠干燥后过滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼后与滤液合并；
(3)料液加热至回流，常压蒸馏回收乙酸乙酯，直至剩余的料液体积约500ml，冷却至10℃以下，通入氯化氢气体至吸收饱和，析出固体，抽滤，用适量回收的乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的湿粗品加到500ml乙酸乙酯中，加热至75℃搅拌4h，缓慢冷却至10℃左右，过滤，用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，60℃真空干燥后，得白色盐酸贝那普利精品；
反应路线如下：
2.一种改进的盐酸贝那普利的制备方法，其特征在于，该制备方法为：
(1)R-α-羟基苯丁酸乙酯(I)105g、4-硝基苯磺酰氯122g和乙酸异丙酯600ml加到反应瓶中，搅拌溶解后冷却到0-5℃，用时约1h滴加三乙胺71g，滴加完毕后升温至25℃继续搅拌2h，过滤出盐酸三乙胺晶体，适量乙酸异丙酯洗涤晶体后与滤液合并，滤液中加水100ml，搅拌0.5h，然后用10％盐酸调节水相pH 6左右，静置分相，有机相用水洗涤两次，静置分相，有机相用50g无水硫酸钾干燥后过滤，适量乙酸异丙酯洗涤滤饼后与滤液合并；
(2)料液中加入(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂卓-2-酮-1-乙酸叔丁酯(II)100g和无水碳酸钾53g，搅拌下升温至回流，常压蒸馏回收乙酸异丙酯，然后继续保持70℃反应20h，物料冷却至50℃，加入回收的乙酸异丙酯，搅拌均匀后继续降温至室温，过滤出不溶物，并用适量乙酸异丙酯洗涤滤饼，料液中加水100ml，并用10％碳酸钾溶液调节水相的pH 9左右，分相，有机相用水洗涤2次，静置分相，有机相用50g无水硫酸钾干燥后过滤，适量乙酸异丙酯洗涤滤饼后与滤液合并；
(3)料液加热至回流，常压蒸馏回收乙酸异丙酯，直至剩余的料液体积约500ml，冷却至10℃以下，通入氯化氢气体至吸收饱和，析出固体，抽滤，用适量回收的乙酸异丙酯洗涤滤饼，得到的湿粗品加到500ml乙酸异丙酯中，加热至75℃搅拌4h，缓慢冷却至10℃左右，过滤，用适量乙酸异丙酯洗涤滤饼，60℃真空干燥后，得白色盐酸贝那普利精品；
反应路线如下：
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