CN101669957A - 一种乐卡地平与贝那普利的药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乐卡地平与贝那普利的药物组合，该药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～12∶1。该药物组合具有明显的协同降压作用，并可以降低、阻止或减轻单独使用乐卡地平时所产生的副作用。本发明公开了该乐卡地平与贝那普利的药物组合应用于制备治疗高血压病的常规药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型抗高血压的药物组合物，具体涉及一种含血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子拮抗剂的药物组合物及其应用。
背景技术
高血压是明确的心血管疾病最重要的危险因素，长期发展可致脑、肾等靶器官的严重损害，其并发症冠心病、脑卒中、肾功能衰竭等具有高度致残率和致死率。国外研究表明，高血压是导致死亡的第一位危险因素，疾病负担的第三位因素。在我国，高血压现已跃居主要死因的第一位。
乐卡地平(lercanidipine)为3-{2-[(3，3-二苯丙基)甲氨基]-1，1-二甲乙基}5-甲酯-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸。它是由意大利Recordati公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为再宁平，主要用于高血压治疗。乐卡地平的盐类主要有盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、甲苯磺酸盐等。乐卡地平具有亲脂性强，对血管平滑肌的选择性高，组织半衰期较长，降压效果好而且作用持久等优点。其主要不良反应为头痛和脚踝水肿。
贝那普利(Benazepril)为(3s)-3-{[(1s)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-氢-1-苯并氮杂卓-1-乙酸。由Giba-geigy公司开发的一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物，同时也有关于心功能不全的治疗，商品名为洛汀新。贝那普利的盐类如EP72352中公开的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。贝那普利为血管紧张素转换酶抑制剂(简称ACE抑制剂)类国内外常用的降压药，在肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。贝那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。贝那普利拉还通过扩张动脉和静脉，降低周围血管阻力，即降低心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压，即降低心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长，降低心脏负荷，改善心功能。
研究结果表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％～100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献：高血压最佳治疗研究(HOTStudy)Lance 1998，351：1775-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA288，2981-97；美国糖尿病前瞻性研究(UK PDSStudy 1993)，N Eng J Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或者协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。
现已报导了几种血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)和钙通道抑制剂(CCAs)的组合物：西拉普利和尼群地平(Nakanishi andcol.，Curr.Ther.Res.1992；52：514-523)，卡托普利和尼群地平(Gennari andcol.，Cardiovasc.Drugs.Ther.1989；3：319-325)。也有关于用于治疗患者的动脉高血压的二氢吡啶型ACE抑制剂和CCAs的不同组合物的报导，如EP488059，EP180785，EP265685，EP272177。
不同结构的ACE抑制剂和CCAs组合时，应从药效学的观点来考虑是否相容，并非所有的ACE抑制剂和CCAs组合时，其任何配比的组合均具有协同作用。并且，其协同作用效果好的配比范围和最佳配比范围是难以预料的。因此，研究开发具有协同降压效果好的药物组合物依然是广大医师和高血压患者的迫切需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乐卡地平和贝那普利药物组合，该药物组合具有协同降压作用，并提供一种优选配比范围的乐卡地平与贝那普利的药物组合以及优选配比的乐卡地平与贝那普利的药物组合。
本发明的另一目的在于提供所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合在制备治疗高血压病的常规药物制剂中的应用。
本发明通过实验发现，当贝那普利与乐卡地平配比为15∶1时，测量其10～60分钟内各时间点的降压值，其降压作用并没有明显强于贝那普利或乐卡地平单方，贝那普利与乐卡地平复方15∶1没有协同作用。而贝那普利与乐卡地平配比为12∶1，其20min、30min、40min、50min、60min时的降压值分别为27mmHg、40mmHg、49mmHg、58mmHg、51mmHg，各时间点降压值明显强于贝那普利或乐卡地平单方，贝那普利与乐卡地平配比12∶1具有协同降压作用。从贝那普利与乐卡地平配比为1∶15～12∶1范围内测量多组贝那普利与乐卡地平不同配比的降压值，发现在贝那普利与乐卡地平配比为1∶15～12∶1范围内测量的各组复方配比的降压值均明显强于贝那普利或乐卡地平单方，贝那普利与乐卡地平配比为1∶15～12∶1具有协同降压作用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种乐卡地平与贝纳普利的药物组合，其特征在于所述药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～12∶1。
上述乐卡地平与贝那普利的药物组合中优选贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～9∶1。
上述乐卡地平与贝那普利的药物组合中优选贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～6∶1。
上述乐卡地平与贝那普利的药物组合中优选贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15、1∶12、1∶6、1∶3、1∶2、1∶1.5、1∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、6∶1、9∶1或12∶1。
本发明乐卡地平与贝那普利的药物组合中，贝那普利与乐卡地平的给药剂量为常用给药剂量。通常，按成人每天给药剂量计，贝那普利人给药剂量一般约为5～40mg，优选10～40mg，更优选10～20mg；乐卡地平人给药剂量一般约为2.5～20mg，优选5～20mg，更优选10～20mg。
本发明所使用的乐卡地平药学上可接受的盐主要有乐卡地平盐酸盐、乐卡地平硫酸盐、乐卡地平马来酸盐、乐卡地平琥珀酸盐、乐卡地平柠檬酸盐、乐卡地平甲基磺酸盐、乐卡地平甲苯磺酸盐等；所使用的贝那普利药学上可接受的盐主要有贝那普利盐酸盐、贝那普利硫酸盐、贝那普利磷酸盐、贝那普利硝酸盐、贝那普利马来酸盐等。
上述的乐卡地平与贝那普利的药物组合应用于制备治疗高血压病的常规药物制剂。
所述乐卡地平与贝那普利的药物组合制备治疗高血压病的常规药物制剂的制备方法为：将乐卡地平或其药学上可接受的盐和贝那普利或其药学上可接受的盐加入到制备不同药物制剂剂型时需要的各种常规辅料，采用常规的药物制剂制备方法将其制备成常见的药物制剂剂型如片剂、胶囊剂等。
上述的各种常规辅料包括稀释剂、赋形剂、分散剂、填充剂、粘合剂、着色剂、崩解剂、增塑剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂、增溶剂、香料等中的一种或一种以上上述物质的混合物。
所述填充剂可以是但不限于滑石粉、碳酸氢钙、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糖粉。
所述粘合剂可以是但不限于羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素钠。
所述润滑剂可以是但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉。
所述增溶剂可以是但不限于泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、吐温。
所述增塑剂可以是但不限于聚乙二醇。
上述由乐卡地平与贝那普利的药物组合制成的常规药物制剂规格可以做成每天给药一次、每天给药两次等，每天给药次数不限，但是每天给药剂量中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比在1∶15～12∶1范围内均属于本发明的保护范围。
本发明的精神实质是保护乐卡地平或其药学上可接受的盐与贝那普利或其药学上可接受的盐具有协同降压效果的配比范围和用量范围，任何未背离本发明的精神实质的所作的改变都在本发明保护范围内如：乐卡地平或其药学上可接受的盐与贝那普利或其药学上可接受的盐分别以相对独立的形式存在，而在生产或销售过程中将两者以处于同一包装单元的药物组合形式生产或销售；更具体如：将独立包装的规格为规格为含有10mg贝那普利的药品与含有10mg乐卡地平的药品组合在同一包装单元而进行销售。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、本发明选出具有协同降压效果的乐卡地平与贝那普利药物组合配比，并优选出协同降压作用效果好的配比范围。
2、本发明的乐卡地平与贝那普利的药物组合可以降低、阻止或减轻单独使用乐卡地平时所产生的副作用。
附图说明
图1是10min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图2是15min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图3是20min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图4是30min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图5是40min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图6是50min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
图7是60min时，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比的降压值曲线图。
上述各图中，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比为x轴，贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比在各时间点的降压值为y轴。其中贝那普利单方、乐卡地平单方在x轴上分别以数值-20、20表示；贝那普利与乐卡地平配比为15∶1、9∶1、6∶1、3∶1、2∶1、1.5∶1、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶6、1∶12、1∶15分别在x轴上以数值-14、-8、-5、-2、-1、-0.5、0、0.5、1、2、5、11、14表示。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
每颗胶囊剂颗粒处方如下：
颗粒1
盐酸乐卡地平 10mg
泊洛沙姆188 60mg
无水乳糖 80mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3mg
羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量
颗粒2
盐酸贝那普利 10mg
无水乳糖 140mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3mg
羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2mg
将盐酸乐卡地平与泊洛沙姆188熔融法制备固体分散体后，粉碎过80目筛，与无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合后，用适量的羟丙甲纤维素乙醇溶液湿法制粒，干燥后待用，同时将盐酸贝那普利过80目筛，与无水乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合后，用适量的羟丙甲纤维素乙醇溶液湿法制粒，干燥后待用，分别将两种颗粒过20目筛后，分别包衣，将两种包衣颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁后装硬胶囊。
上述每颗胶囊剂颗粒的包衣处方如下：
羟丙甲纤维素 1.6mg
滑石粉 1.6mg
聚乙二醇6000 0.12mg
无水乙醇 47.4mg
纯化水 15mg
实施例2
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的片剂
每颗片剂片芯处方如下：
盐酸乐卡地平 10mg
泊洛沙姆188 60mg
盐酸贝那普利 20mg
碳酸氢钙 200mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2mg
将盐酸乐卡地平与泊洛沙姆188熔融法制备固体分散体后，粉碎过80目筛，再与盐酸贝那普利、碳酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合后，用适量的羟丙甲纤维素乙醇溶液湿法制粒，干燥后，加入硬脂酸镁压片，后包衣。
每颗片剂包衣处方如下：
羟丙甲纤维素 0.8mg
滑石粉 0.8mg
聚乙二醇6000 0.06mg
无水乙醇 23.7mg
纯化水 7.5mg
实施例3
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的片剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例2相同：盐酸乐卡地平用量为10mg，盐酸贝那普利用量为15mg。
实施例4
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的片剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例2相同：盐酸乐卡地平用量为8mg，盐酸贝那普利用量为12mg。
实施例5
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的片剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例2相同：盐酸乐卡地平用量为7.5mg，盐酸贝那普利用量为15mg。
实施例6
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为15mg，盐酸贝那普利用量为10mg。
实施例7
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为12mg，盐酸贝那普利用量为8mg。
实施例8
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为15mg，盐酸贝那普利用量为7.5mg。
实施例9
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为20mg，盐酸贝那普利用量为10mg。
实施例10
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例相同：盐酸乐卡地平用量为15mg，盐酸贝那普利用量为15mg。
实施例11
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为7.5mg，盐酸贝那普利用量为7.5mg。
实施例12
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为5mg，盐酸贝那普利用量为5mg。
实施例13
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为2.5mg，盐酸贝那普利用量为10mg。
实施例14
制备盐酸乐卡地平与盐酸贝那普利药物组合的胶囊剂
本实施例除下述特征外，其他部分均与实施例1相同：盐酸乐卡地平用量为5mg，盐酸贝那普利用量为15mg。
实施例15
乐卡地平与贝那普利药效学实验研究
1、实验动物及仪器
SD大鼠，SPF级，体重180～220g，由广东省医学实验动物中心提供。Medlab生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司；生物血压传感器，PT-100型，成都泰盟科技有限公司。本实验所使用的贝那普利为盐酸贝那普利，所使用的乐卡地平为盐酸乐卡地平。
2、方法
贝那普利人临床用量为10～40mg/天，乐卡地平临床用量为10～20mg/天，按人用量10mg/天折算为贝那普利大鼠剂量(高剂量)为4mg//kg，乐卡地平大鼠剂量(高剂量)为4mg//kg。
取SD大鼠160只，适应性饲养一周后开始实验。随机分为16组：即溶剂对照组、贝那普利组、乐卡地平组、贝那普利与乐卡地平配比1∶1组、1∶1.5组、1∶2组、1∶3组、1∶6组、1∶12组、1∶15组，贝那普利与乐卡地平配比1.5∶1组、2∶1组、3∶1组、6∶1组、9∶1组、15∶1组，每组10只。各组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，仰位固定，分离一侧颈动脉，将充有生理盐水和肝素液的导管插入颈动脉，另一端与血压换能器连接，信号输入多导生理记录仪记录大鼠血压。待血压稳定后，十二指肠给药，给药总量为8mg/kg，分别记录给药前、给药后5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min血压值，计算给药后与给药前血压变化值。
对各时间点血压变化值数据以
表示，组间比较采用t检验。实验结果如表1所示：
表1贝那普利与乐卡地平不同配比不同时间血压降低值(mmHg，
n＝10)
从表1实验数据可以看出，贝那普利或乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方组给药后10～60min均能显著降低大鼠血压，与溶剂组比较有显著差异，表明贝那普利或乐卡地平单方均具有一定的降压作用，但降压强度弱于贝那普利与乐卡地平复方组。贝那普利与乐卡地平配比15∶1时各时间点的降压作用并没有明显强于贝那普利或乐卡地平单方，贝那普利与乐卡地平复方15∶1没有协同作用。在贝那普利与乐卡地平配比1∶15～9∶1范围内，所测量的各复方组的降压作用均明显强于贝那普利或乐卡地平单方，表明贝那普利与乐卡地平配比1∶15～9∶1具有协同降压作用。
分别以贝那普利单方、乐卡地平单方、贝那普利与乐卡地平各复方配比为X轴，其在10min、15min、20min、30min、40min、50min或60min时的降压值为y轴作曲线图比较(如图1～7所示)，发现贝那普利与乐卡地平配比为1∶15～6∶1范围内各时间点降压效果比较好，因此优选贝那普利与乐卡地平配比为1∶15～6∶1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1、一种乐卡地平与贝纳普利的药物组合，其特征在于所述药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～12∶1。
2、如权利要求1所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合，其特征在于所述药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～9∶1。
3、如权利要求1所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合，其特征在于所述药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15～6∶1。
4、如权利要求1所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合，其特征在于所述药物组合中贝那普利或其药学上可接受的盐中相当于贝那普利盐酸盐的重量与乐卡地平或其药学上可接受的盐中相当于乐卡地平盐酸盐的重量之比为1∶15、1∶12、1∶6、1∶3、1∶2、1∶1.5、1∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1、6∶1、9∶1或12∶1。
5、如权利要求1～4任意一项所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合，其特征在于所述药物组合按成人每天给药剂量计，由相当于5～40mg贝那普利盐酸盐的贝那普利或其药学上可接受的盐和相当于2.5～20mg乐卡地平盐酸盐的乐卡地平或其药学上可接受的盐组成。
6、如权利要求1～4任意一项所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合应用于制备治疗高血压病的常规药物制剂。
7、如权利要求5所述的乐卡地平与贝那普利的药物组合应用于制备治疗高血压病的常规药物制剂。
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