FI86171C - Nya sulfonsyraestrar. - Google Patents

Description

86171

Uudet sulfonihappoesterit - Nya sulfonsyraestrar

Keksinnön kohteena ovat uudet sulfonihappoesterit, menetelmät niiden valmistamiseksi sekä näiden yhdisteiden käyttö välituotteina ACE-inhibiittoreiden tai niiden esiasteiden valmistamiseksi.

Uusilla sulfonihappoestereillä on kaava I / λ COOR2 / xVch2-ch2-ch-oso2-R3 (I) jossa R2 merkitsee C^-Cy-alkyyliä, R3 merkitsee fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai nitrolla, ja symboli 1 osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmassa osassa molekyylejä S- tai suurimmassa osassa molekyylejä R-konfi-guraatiossa.

Edellä ja seuraavassa on käytetyillä yleiskäsitteillä seuraa-vat merkitykset: etuliite "Cj-Cy" tarkoittaa orgaanisia täh-teitä, joissa on 1 - 7, etenkin 1-4 hiiliatomia.

C^-Cy-alkyyli on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, butyyli tai tert.-butyyli, mutta se voi olla myös pen- • . tyyli, heksyyli tai heptyyli.

C-j^-Cy-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropok-si tai jokin neljästä isomeerisestä butoksitähteestä.

l-fenyyli-C^-Cy-alkyyli on esim. bentsyyli tai etenkin l-fe-nyylietyyli.

// Halogeeni on esim. fluori tai jodi, etenkin kuitenkin kloori : · tai bromi.

» 2 86171

Nitrolla substituoitu fenyyli R3 on esim. mono- tai dinitro-fenyyli, kuten 2-, 3- tai 4-nitrofenyyli tai 2,4-dinitrofe-nyyli.

Halogeenilla substituoitu fenyyli R3 on yhden - viisinkertaisesti halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli, ja se merkitsee esim. bromifenyyliä, trikloorifenyyliä tai pentafluorifenyyliä.

Symboli *, joka osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä S- tai suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, merkitsee sellaista tilaa, että kaavan I mukaisia yhdisteitä ei saada tämän hiiliatomin suhteen rasemaattina, vaan etupäässä puhtaina enantiomeereinä. Käsite "etupäässä puhdas" tarkoittaa kaavan I yhteydessä ra-semaatin 50:50-jakautumasta siten poikkeavaa enantiomeerija-kautumaa, että se on 90:10, mieluummin ainakin 95:5 ja etenkin 98:2 - 100:0 R- tai S-muodon eduksi. Tällöin etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on, kuten edellä määriteltiin, vallitseva R-osuus.

Edelleen etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee C1-C4-alkyyliä, R3 merkitsee 2-, 3- tai 4-nit-: rofenyyliä, 2,4-dinitrofenyyliä tai pentafluorifenyyliä, ja •j symboli * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmas- .·. sa osassa molekyylejä S- tai suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiosssa, etenkin kui-tenkin R-konfiguraatiossa.

‘' Etenkin etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee C1-C4-alkyyliä, R3 merkitsee 4-nitrofenyyliä tai 2,4-dinitrofenyyliä ja symboli * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraa- * *' tiossa; • · näistä ennen kaikkea ne yhdisteet, joissa R2 merkitsee etyyliä.

» • » · • · « ♦ · # « • · • · « 3 86171

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että kaavan II

/-v COOR2 / yCH2-CH2-CH-OH (II) mukainen α-hydroksiesteri, jossa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset ja * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmassa osassa molekyylejä S- tai suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, saatetaan reagoimaan substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi täh-teekai muuttavan yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R3 on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys.

Substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi tähteeksi muuttavia yhdisteitä ovat esim. halogeenivetyhappojen kanssa muodostetut R3-sulfonihappoanhydridit, kuten seka-anhydri-

O

dit, so. R -sulfonihappohalogenidit, kuten -kloridit tai -bromidit, sekä itse kulloinkin kyseessä olevien R3-sulfoni-happojen anhydridit, s.o. tyypiltään R3-S02-0-S02-R3 olevat :*·. yhdisteet. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuot- ..' timessa sekä emäksen läsnäollessa. Liuottimiksi sopivat esim.

halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi tai hiilitetrakloridi, edelleen hiilivedyt, kuten tolueeni, bentseeni tai heksaani. Emäksinä voidaan käyttää epäorgaani- * « *;·; siä tai orgaanisia emäksiä, esim. emäksisiä maa-alkali- tai alkalimetallisuoloja, kuten alkalimetallikarbonaatteja, esim. kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumvetykarbo-naattia, edelleen esim. tertiäärisiä amiineja, kuten pyridii-niä tai trialkyyliamiineja, kuten trietyyliamiinia.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti -50* - +110 “C:n lämpötiloissa, mahdollisesti suojakaasun, kuten typen tai • ; argonin atmosfäärissä.

4 86171

Reaktio tapahtuu stereokemiallisesti yhtenäisesti siten, että konfiguraatio säilyy symbolilla 1 merkityssä hiiliatomissa. Tästä syystä symboli 1 merkitsee kaavan II yhteydessä enantiomeerijakautumaa sellaisessa suhteessa, kuin on määritelty kaavassa I, kuitenkin ainakin enantiomeerijakautumaa 80:20, mieluummin ainakin 85:15.

Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetulla tavalla. Lukuisat tunnetut valmistusmenetelmät (ks. esim. eurooppalainen patenttihakemus 126 986), kuten vastaavien α-ketoestereiden pelkistys Raney-nikkelillä ja vedyllä tai vastaavien a-hydroksinitriilien hapan saippuointi ja sen jälkeen suoritettava esteröinti, johtavat raseemisiin α-hydroksiestereihin, jotka on erotettava myöhemmässä vaiheessa esim. diastereomeerien kautta kro-matografisesti tai jakokiteytyksen avulla. Tämä erotusvaihe tuo mukanaan säännöllisesti erotettavan aineen vähintään 50 %:n häviön. Tästä syystä tarvitaan menetelmää, jossa eliminoidaan tällainen häviöllinen isomeerierotus.

Tämän keksinnön puitteissa voitiin todeta, että määrättyjen α-ketoestereiden asymmetristä pelkistystä varten (ks. US-pa-tenttijulkaisu 4,329,487 tai japanilainen hakemusjulkaisu ..· 80 35,060) tunnettua menetelmää voidaan soveltaa hyvin tu-

loksin kaavan III

! ,-y COOR2 / \-CH2-CH2-C=0 (III)

O

mukaisiin yhdisteisiin, joissa tähteellä R on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys. Keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaan valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jo-- · ka on määritelty edellä, siten, että kaavan III

· * · * · · * « · • a 5 86171 OC00R2 ch2-ch2-c=o (III) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja R2 on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, pelkistetään kantoaineen päällä olevan platinakatalysaattorin ja kinkona-alkaloidin läsnäollessa enantioselektiivisesti kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi /-\ COOR2 / yCH2-CH2-CH-OH (II)

O

jossa kaavassa R ja * tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja saatu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi tähteeksi muuttavan yhdisteen kanssa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I.

Kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistystä nimitetään enan-tioselektiiviseksi, kun optinen saanto on 60% tai yli, mie-luummin 70% tai yli, etenkin 80% tai yli. Konfiguraation val-. · litseva esiintyminen symbolilla * merkityssä hiiliatomissa koskee kaavan II yhteydessä tästä syystä enantiomeerijakau-*!“ tumaa, joka on ainakin 80:20, mieluummin ainakin 85:15 ja ‘ . etenkin ainakin 90:10 R- tai S-muodon eduksi.

'·'· Enantioselektiivinen pelkistys suoritetaan sinänsä tunnetul la tavalla. Käytetyt platinakatalysaattorit on levitetty inerttien kantoaineiden päälle, kuten esim. hiilen, aluminium-oksidin, kalsiumkarbonaatin tai bariumsulfaatin, mieluummin * ·· aluminiumoksidin päälle. Katalysaattori aktivoidaan tunne- tulla tavalla vedyllä 200 - 400°C:ssa ja modifioidaan (impregnoidaan) tämän jälkeen kinkona-alkaloidin liuoksella ja/tai : · kinkona-alkaloidi lisätään suoraan pelkistyksen yhteydessä.

6 86171

Kinkona-alkaloideilla tarkoitetaan myös kiina-alkaloideiksi nimitettyä kinoliini-kasviemästen ryhmää, jotka voidaan eristää etupäässä Cinchona- ja Remijia-puiden kuoresta. Etenkin näihin kuuluvat alkaloidit (-)-kiniini, (+)-kinidiini, (+)-kinkoniini ja (-)-kinkonidiini. Tällöin (-)-kiniinin ja (-)-kinkonidiinin käyttö johtaa R-muodossa esiintyviin kaavan II mukaisiin yhdisteisiin, kun taas (+)-kinidiinin ja (+)-kin-koniinin käyttö tuottaa S-muodossa esiintyviä kaavan II mukaisia yhdisteitä. Ensisijassa käytetään (-)-kinkonidiiniä. Hydraus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti painereaktorissa, kuten autoklaavissa, 10 - 170 baarin, etenkin 50 - 150 baarin vetypaineessa ja huoneenlämpötilan - +30°C:n, etenkin 0 - 30°C:n lämpötiloissa. Impregnointiin sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka liuottavat käytetyn kiina-alkaloidin, etenkin C^-Cy-alkanolit, kuten etanoli, tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani. Hydraukseen sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, edelleen halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, eetterit, kuten tert.-butyylimetyylieetteri tai alhaisessa lämpötilassa kiehuvat karboksyylihappoesterit, kuten etikkaeste-ri.

;;* Kuten symbolin * määritelmästä kaavan II yhteydessä voidaan nähdä, kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan saada edellä esi- .·. tetyllä tavalla vähintään 60%:n, mieluummin 70%:n ja etenkin 80%:n optisina saantoina. Saatettaessa edelleen reagoimaan kaavan I mukaisiksi sulfonihappoestereiksi, kuten edellä on esitetty, voidaan optista saantoa lisätä sikäli, että kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan etupäässä puhtaina, so. vähintään 95%:n, mieluummin vähintään 97,5%:n ja etenkin 99 - 100 %:n saantoina.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita •V valmistettaessa ACE-inhibiittoreita tai niiden esiasteita.

Tämä vaikuttavan aineen luokka on saanut viime vuosina osak-·;·, seen yhä enemmän mielenkiintoa. Se laajentaa käytettävissä 7 86171

olevien antihypertensiivisten aineiden tehoa ja siten terapeuttisia mahdollisuuksia verenpaineen torjumisessa. Useiden tehokkaiden ACE-inhibiittoreiden (ks. eurooppalainen patenttihakemus 72 352) yhteydessä on merkittävä osakaavan IV

I-V COOR2 / 'VcH2-CH2-CH-NH- (IV) mukainen rakenne-elementti, jossa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys ja symboli 1 osoittaa hiili-atomia, joka esiintyy S-konfiguraatiossa.

Osakaavan IV typpiatomin ja sen vieressä olevan hiiliatomin välinen sidos on aikaansaatu tähän mennessä tunnetuiksi tulleiden menetelmien mukaisesti esim. siten, että kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävissä alky-lointiolosuhteissa primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa (reaktio 1) O COOR2 | CH2-CH2-C=0 + H-N- (reaktio 1) ; . (m) "·· tai siten, että käytetään kaavan Va mukaista a-bromiesteriä ’1 1 (reaktio 2 ), . COOR2 | / \cH2-CH2-CH-Br + H-N- (reaktio 2) (Va) tai siten, että käytetään kaavan vb mukaista tyydyttymätöntä yhdistettä (reaktio 3), • · • · • · · · * · 8 86171 O O COOR2 | C-CH=CH + H-N- (reaktio 3) (Vb) joissa kussakin tähteellä R2 on edellä määritellyt merkitykset .

Reaktion 1 ja 2 mukaisten menetelmien mukaisesti haluttuja osakaavan IV mukaisia S-konfiguraation omaavia yhdisteitä ei voida saada suoraan. Sen sijaan saatu raseeminen aine on alistettava rasemaatinlohkaisuun, joka johtaa käytetyn aineen vähintään 50%:iseen häviöön. Koska osakaavan IV typpiatomi ajankohtana, jolloin reaktion 1 tai reaktion 2 mukainen reaktio tapahtuu, on useimmiten jo puolestaan kompleksin kiraa-lisen molekyylin osa, ainakin 50%:n ainehäviö ei voi olla tyydyttävä ACE-estoaineen kokonaissynteesin tässä myöhäisessä vaiheessa.

Reaktion 3 mukaisen menetelmän mukaisesti voidaan saada tosin aikaan hieman suotuisampi isomeerisuhde kuin rasemaatil-la on, nimittäin 2:1, mutta tässä tarvitaan sitten vielä . .· toista reaktiovaihetta, pelkistystä.

»tt • *!” Kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen käyttö eli- . minoi edellä mainitut haitat. Sen mukaisesti voidaan saada "·*· nimittäin lähdettäessä kaavan III mukaisista yhdisteistä osa- ·*· kaavan IV mukaisia yhdisteitä yli 50% :n kemiallisina saan toina.

Yksityiskohtaisesti tämä edullinen käyttö perustuu mm. sii-• ·* hen, että kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa rea- goimaan ilman mainittavaa rasemisointia tai eliminointituot-teiden esiintymistä primääristen tai sekundääristen amiinien • · kanssa. Näin saadaan suurina kemiallisina ja optisina saan- • » ♦ «· · » * « · 9 861 71 töinä invertoimalla osakaavan IV mukaisia yhdisteitä, kun käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa. Samoin lähdettäessä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä S-konfiguraatiossa, voidaan saada osakaavaa IV vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä, joissa symboli * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy R-kon-figuraatiossa.

Tämä on odottamatonta ja yllättävää, koska tekniikan tason mukaisesti esiintyy sivureaktioita sekä rasemisoitumista. Molemmat laskisivat kemiallisia saantoja selvästi alle 50%:n.

Tosin F. Effenberger et ai. ovat esittäneet julkaisussa An-gew. Chem. 95, 50 (1983) lähtöryhmän, joka soveltuu N-subs-tituoitujen α-aminohappojen rasemisoinnista vapaaseen synteesiin lähdettäessä α-hydroksikarboksyylihappoestereistä. Tällöin kysymyksessä on a-trifluorimetaanisulfonyylioksi-ryhmä. Samassa julkaisussa tekijät eivät kuitenkaan neuvo käyttämään muita lähtöryhmiä, koska a-metaanisulfonyylioksi-ja a-tolueenisulfonyylioksi-karboksyylihappojohdannaisten : : yhteydessä esiintyy - drastisten reaktio-olosuhteiden johdos- *: ta - mm. rasemisointi- ja eliminointituotteita. Edelleen saannot käytettäessä α-bromi-, a-metaanisulfonyylioksi-, a-. .· tolueenisulfonyylioksi- ja a-klooripropionihappoetyylieste- ,·.· riä ovat 22 tunnin kuluttua 40, 10, 5 tai vast. 1%, kun taas reaktio ehdotetun a-trifluorimetaanisulfonyylioksi-yhdisteen kanssa on 20 minuutin kuluttua 100%.

Huolimatta siitä tämän mukaisesti periaatteessa ei-odotetta-vissa olevasta tuloksesta, että aromaattiset sulfonyylioksi-yhdisteet soveltuvat erinomaisesti a-aminohappojen rasemi-soitumisvapaaseen synteesiin, on keksinnön mukaisesti käyte-.·· tyillä yhdisteillä, joissa on tähde R3, pysyviä etuja tek- niikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna, joissa 10 861 71 on lähtöryhmä CF^SO^O-. Siten ne ovat selvästi halvempia, ympäristöystävällisempiä ja hyvin paljon vähemmän toksisia.

Eräänä toisena tämän keksinnön kohteena on tästä syystä kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö menetelmässä kaavan VI

/-, COOR2 / \-CH2-CH2-CH-N-R (VI)

* H

mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vapaassa tai suolamuo-dossa, mikä on tunnettu siitä, että kaavan VII

H

H - N - R (VII) mukainen yhdiste alkyloidaan invertoimalla kaavan I J-V COOR2

VcH2-CH2-CH-0S02-R3 (I) • · mukaisella yhdisteellä, jolloin tähteillä R2 ja R3 on edellä \ määritellyt merkitykset, symboli 1 osoittaa hiiliatomia, jo- . ka esiintyy joko suurimmassa osassa molekyylejä S- tai suu- : rimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, ja R merkit see kulloinkin vetyä tai l-fenyyli-Cj^-C-y-alkyyliä tai osa-kaavan Vili l| V- (VIII) I o V ch2-cor7 « · mukaista tähdettä, jossa R7 tarkoittaa hydoksia tai C^-C-j-.··“ alkoksia, ja haluttaessa 9 . ·« « « « • · 11 86171 menetelmän mukaisesti saatu yhdiste VI, jossa R merkitsee l-fenyyli-C^-Cy-alkyyliä, muutetaan kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, menetelmän mukaisesti saatu yhdiste VI, jossa R merkitsee osakaavan Vili mukaista tähdettä, jossa R7 tarkoittaa C-j^-Cy-alkoksia, muutetaan yhdisteeksi vi, jossa R on osa-kaavan VIII mukainen tähde, jossa R7 on hydroksi, ja/tai menetelmän mukaisesti saatu, vapaassa muodossa oleva yhdiste VI muutetaan suolan muodossa olevaksi yhdisteeksi VI tai menetelmän mukaisesti saatu, suolan muodossa oleva yhdiste VI muutetaan vapaassa muodossa olevaksi yhdisteeksi VI.

Edellä oleva yhdisteen vil reaktio yhdisteen I kanssa, ts. substitutiivinen lohkaisu suoritetaan tavanomaisissa yleisissä olosuhteissa n. 0°C:n - reaktioseoksen kiehumislämpö-tilan välisissä lämpötiloissa, mieluummin huoneenlämpötilan - 100°C:n lämpötiloissa. Reaktio tapahtuu edullisesti liuottimen läsnäollessa, joka on inertti lähtöaineiden suhteen, kuten klooratun alempialkaanin (esim. kloroformin tai mety-leenikloridin), asyklisen tai syklisen eetterin (esim. di-' ' etyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin, dioksaanin tai tetra- hydrofuraanin) alempialkaanikarbonitriilin (esim. asetonit-...· riilin), helposti haihtuvan alempialkaanikarboksyylihappo- : ·. alempialkyyliesterin (esim. etikkaesterin) tai alhaisen mo- : lekyylipainon omaavan tertiäärisen amidin (esim. N,N-dime- tyyliformamidin, Ν,Ν-dimetyyliasetamidin, N-metyylipyrroli-donin, N-etyylipiperidonin tai heksametyylifosforihappotris-amidin) läsnäollessa. Edullisesti reaktion aikana vapautunut vahva happo H0S02-R3 sidotaan lisäämällä happoa sitovaa ainetta, kuten mieluummin epäorgaanista haponkerääjää, kuten alkalimetallibikarbonaattia, -karbonaattia tai -hydroksidia, orgaanista kvaternääristä ammoniumsuolaa (esim. tetrabutyy-liammoniumsuolaa) tai orgaanista tertiääristä emästä, kuten .·" trietyyliamiinia, N-etyylipiperidiiniä, N-metyylimorfolii- nia, pyridiiniä tai kinoliiniä.

i2 86 1 71 Tämä reaktio tapahtuu invertoimalla, s.o. stereokemiallises-ti yhtenäisesti siten, että symbolilla 1 merkityn hiiliatomin konfiguraatio invertoituu. Kun tästä syystä kaavan I mukaisessa yhdisteessä symboli 1 osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, osoittaa symboli 1 tästä yhdisteestä I muodostetussa kaavan VI mukaisessa, vapaassa tai suolanmuodossa olevassa yhdisteessä hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa mole-kyylejä S-konfiguraatiossa, ja päinvastoin. Käsite "suurim-sassa osassa molekyylejä jossain konfiguraatiossa esiintyvä" tarkoittaa kaavan VI yhteydessä myös jo kaavan I yhteydessä esitettyä merkitystä. Siinä tapauksessa, että kaavassa VII R merkitsee vetyä, kun tästä syystä kysymys on kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiosta ammoniakin kanssa, reaktio suoritetaan mieluummin korotetussa paineessa, esim. 10 - 20 baarissa, inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä.

Kaavan VII mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla (ks. esim. eurooppalainen patenttihakemus 72 352). Saadut kaavan VI mukaiset yhdisteet, vapaassa tai suolan muodossa, ovat joko kaavan Via \ H COOR2 ,-v '·: I /—N-CH-CH^-CH--/ 7 (Via) V· w/

: I O

Ch2~cor7 mukaisia ACE-estoaineita, vapaassa tai suolan muodossa, joissa tähteellä R2, symbolilla 1 sekä tähteellä R7 on edellä määritelty merkitys, tai ne ovat kaavan VIb • · · • · • · • · • · « » · « ·«» · ♦ · » 13 86 1 71 - COOR2 CH2-CH2-CH-N-R (VIb)

* H

mukaisten ACE-estoaineiden esiasteita, vapaassa tai suolan muodossa, joissa tähteellä R2 ja symbolilla * on edellä määritelty merkitys ja R merkitsee l-fenyyli-C^-Cy-alkyyliä, esim. bentsyyliä tai 1-fenyylietyyliä, tai kun R merkitsee vetyä, ne ovat kaavan vie - COOP.2 CH2-CH2-CH-NH2 (Vie) mukaisten ACE-estoaineiden esiasteita, vapaassa tai suolan muodossa, joissa tähteellä R2 ja symbolilla * on edellä määritelty merkitys.

Kaavan Vie mukaiset yhdisteet, vapaassa tai suolan muodossa, voidaan saada paitsi suoraan (kaavan I mukainen yhdiste + ammoniakki) myös kaksivaiheisesti vaikuttamatta haitallises- '· * ti kemialliseen tai optiseen saantoon. Näin voidaan kaavan VIb mukaiset yhdisteet, vapaassa tai suolan muodossa, muun- taa sinänsä tunnetulla tavalla miedoissa olosuhteissa (hyd- : . raamalla) ja säilyttämällä konfiguraatio symbolilla * merki- : tyssä hiiliatomissa kaavan Vie mukaisiksi, vapaassa tai suo- * » » lan muodossa oleviksi yhdisteiksi.

Kaavan Vie mukaiset aminohappoesterit, vapaassa tai suolan muodossa, ovat puolestaan sopivia toimimaan olennaisena rakenneosana ACE-estoaineiden synteesissä, koska ne sisältävät • »· itsessään osakaavan IV merkittäväksi havaitun rakenne-elementin.

* ·

Yhteenvetona uudet kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat avainyhdisteiksi ACE-estoaineita valmistettaessa, olkoon se i4 861 71 suoraa tietä yhdisteestä I yhdisteeksi via tai yhdisteestä I lähdettäessä yhdisteen vie kautta, jolloin tällöin valinnaisesti voidaan kulkea yhdisteiden Vlb kautta. Tällöin keksinnön mukaiselle synteesille on tunnusomaista suuret kemialliset ja optiset saannot.

Seuraavat esimerkit selittävät tätä keksintöä rajoittamatta kuitenkaan sitä mahdollisesti esimerkkien laajuuteen. Lisäyksellä "ee" esitetyt prosenttimäärät ovat optisia saantoja. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1

Katalysaattorin valmistus ja hydraus voi tapahtua US-paten-tissa 4,329,487 esitettyjen tietojen mukaisesti:

Katalysaattorin valmistus: 1 g 5%:ista Pt/C-katalysaattoria (esim. Degussa, tyyppi F 101 R) kuumennetaan kevyessä typpi-virrassa 300°C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen argonatmosfää-rissä katalysaattoria keitetään 80 ml:ssa l%:ista etanolista kinkonidiiniliuosta palautusjäähdyttäen, suodatetaan, pestään pienellä määrällä etanolia ja tämän jälkeen hydraukses-*.’· sa käytetyllä liuottimena.

. < » : Hydraus: 20 g fenyyli-2-okso-voihappoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä ja huuhdellaan 300 ml:n autoklaavissa, . .‘ joka on varustettu kaasutussekoittimella. Tämän jälkeen li sätään 0,1 g kinkonidiiniä ja esivalmistettua katalysaattoria ja hydraus suoritetaan tavanomaisella tavalla 150 baarin kokonaispaineessa ja 20-30°C:ssa. Vedyn imeytymisen jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan kier-tohaihduttimessa. 2-hydroksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesterin kemiallinen saanto on n. 95%, R-muodon optinen saanto on 70%.

.*.* Esimerkki 2: Toimitaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mut- .·* ta käytetään 1 g 5%:ista Pt/Al203-katalysaattoria (esim. En- t » is 86171 gelhard tyyppi 4759 b), ja vetykäsittely suoritetaan 2 tunnin kuluessa 400°C:ssa. Kemiallinen saanto on n. 95%, optinen saanto on 72%.

Esimerkki 3: Toimitaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta katalysaattoria ei esikäsitellä kinkonidiiniliuoksella. Kemiallinen saanto on n. 95%, optinen saanto on 68%.

Esimerkki 4: Toimitaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, ja käytetään tällöin hydraukseen seuraavaa liuotinta: a) tolu-eenia, b) dikloorimetaania, c) etikkaesteriä, d) t-butyyli-metyylieetteriä. Kemialliset saannot ovat n. 95%, optiset saannot ovat 60 - 70%.

Esimerkki 5: Reaktio suoritetaan esimerkin 3 mukaisesti, kuitenkin 5°C:n reaktiolämpötilassa. Kemiallinen saanto on n.

95%, optinen saanto on 80%.

Esimerkki 6: 104,16 g (-)-R-2-hydroksi-4-fenyyli-voihappoetyy-liesteriä, jonka kiertoarvo on [ ]20D = -17,0° (82% ee) ja 121,89 g 4-nitrobentseenisulfonyylikloridia liuotetaan huoneen lämpötilassa 500 ml:aan tolueenia. 0°C:n sisälämpöti-: lassa lisätään tipoittain tunnin kuluessa 66,8 g trietyyli- • amiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Vesipitoisen viimeistelyn ja tolueenifaasin 1 N suolahapolla suoritetun uuttamisen jälkeen yhdistetyt to-\· lueenifaasit suodatetaan piihappogeelin läpi ja haihdutetaan .'! kiertohaihduttimessa. Jäljelle jäävä öljy otetaan 100 ml:aan sykloheksaani/etikkaesteriä (4:1) ja sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten 8 tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten suodatetaan. Suodatusjäännös kuivataan ja se tuottaa 41,5 g raseemista 2(4-nitrobentseenisulfonyylioksi)-4-fenyy-li-voihappoetyyliesteriä, sp. 68 - 70°C. Suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa, siitä poistetaan kaasu suurtyhjössä .V 45°C:ssa, jolloin saadaan 146,5 g rikastettua (+)-R-2-(4-nit- robentseenisulfonyylioksi) - 4-fenyyl i-voihappoetyyliesteriä, a · • t « ie 86171 kiertoarvo [a]20D = +10,6° (3%, etanoli abs.). Tällä tavalla valmistetussa tuotteessa on 90%:n enantiomeeriylimäärä ja sen pitoisuus on HPLC:n mukaisesti 95%.

Yllä mainitun ohjeen mukaisesti puhtaasta (-)-R-2-hydroksi- 4-fenyyli-voihappoetyyliesteristä ([a]2®D = -20,8°, 1 %, kloroformi) valmistetun (+)-R-2-(4-nitrobentseenisulfonyyliok-si)-4-fenyyli-voihappoetyyliesterin kiertoarvo on [a]20D +13,2° (3%, etanoli abs.).

Esimerkki 7: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 valmistetaan (-)-R-2-hydroksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesteristä (82% ee) 2-nitrobentseenisulfonyylikloridin kanssa vastaava (-)-R-2-(2-nitrobentseenisulfonyylioksi)-4-fenyyli-voihappo-etyyliesteri. 95%:n saannolla öljynä saadun esterin kierto-arvo on [α]2^ρ = -9,6° (3%, etanoli abs.).

Esimerkki 8: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 valmistetaan (-)-R-2-hydroksi-4-fenyy]i-voihappootyyliesteristä (82% ee) 3-nitrobentseenisulfonyylikloridin kanssa (+)R-2-(3-nitrobentseenisulfonyylioksi)-4-fenyyli-voihappoetyylies-teri, [a]20D = +6,9° (3%, etanoli abs.).

Esimerkki 9: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 valmis- tetaan (-)-R-2-hydroksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesteristä :’·. (84% ee) pentafluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa 98%:n ; saantona (-)-R-2-(pentafluorientseenisulfonyylioksi)-4-fe- nyyli-voihappoetyyliesteri, sp. 64-65°C (eetteri/sykloheksaa-nista); [a]20D = -2,5° + 0,2; a20436 = -12,4° (5%, kloroformi) .

Esimerkki 10: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 saadaan (-)-R-2-hydroksi-4-fenyyli-voihappoetyyliesteristä (100% ee) 2,4-dinitrobentseenisulfonyylikloridin kanssa 95%:n saantona (-) -R-2- (2,4-dinitrobentseenisulfonyylioksi ) -4-fenyyli-voihap-.*** poetyyliesteri öljynä. Öljy kiteytetään etikkaesteri/syklo- 1 · • m I, 86171 heksaanista (1:4) ja se tuottaa lähes valkoisen kiteytymän (83,7% saanto), sp. 69 - 71°C, [a]2®D = -10,6° (3%, etanoli abs.).

Esimerkki 11: 393,4 g rikastettua (+)-R-2-(4-nitrobentseeni-sulfonyylioksi)-4-fenyyli-voihappoetyyliesteriä (90% ee) liuotetaan 600 ml:aan asetonitriiliä ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa 121,4 g trietyyliamiinia. Kuumennetaan 70°C:seen, minkä jälkeen lisätään tipoittain 2 tunnin kuluessa 210 g (+)-R-l-fenyylietyyliamiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 16 tunnin ajan 70°C:ssa. Kun reaktio on päättynyt, jäähdytetään, suodatetaan saostuneesta ammoniumsuolasta ja suo-dos haihdutetaan. Sitten jaetaan veden ja dikloorimetaanin välillä, vesipitoinen faasi saatetaan 2 N suolahapolla pH-arvoon 6. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kierto-haihduttimessa, saatu öljy liuotetaan tämän jälkeen seokseen, jossa on 1000 ml dietyylieetteriä ja 250 ml dikloorimetaania ja kyllästetään kloorivetykaasulla. Saostuneeseen kidesus-pensioon lisätään 0°C:ssa 700 ml sykloheksaania ja suodatetaan -12°C:ssa, pestään sykloheksaanilla ja kuivataan suur-tyhjössä vakiopainoon. Saanto on 287,5 g. HPLC:llä määritetty diastereomeerisuhde on SR:SS = 98,5:1,5. Kiteyttämällä 1/. kerran uudelleen saadaan N-(R-l-fenyylietyyli)-S-homofenyyli- : :1 alaniinietyyliesterihydrokloridi puhtaana SR-isomeerinä, sp.

181,5 - 182,5°C; [a]20D = +52,5° (1%, metanoli).

. .1 Esimerkki 12: 86,88 g N-(R-l-fenyylietyyli)-S-homofenyyli- * alaniinietyyliesterihydrokloridia, jonka kiertoarvo on +52,5°, ’‘ liuotetaan 870 ml:aan etanolia ja 87 ml:aan deionoitua vettä ja hydrataan 17 g:lla Pd/C-katalysaattoria (5%) normaalipaineessa tunnin ajan. 109%:n vedynimeytymisen jälkeen hydraus lopetetaan. Suodattamisen jälkeen suodos konsentroidaan n.

200 ml:n tilavuuteen. Sekoittaen lisätään tipoittain 750 ml " dietyylieetteriä ja muodostunut kidesuspensio jäähdytetään .·’· 0°C:seen, suodatetaan ja pestään jääkylmällä eetterillä. Kui- vatetaan suurtyhjössä, jolloin saadaan 55,23 g (+)-S-homofe- * k 1 ie 86171 nyylialaniinietyyliesterihydrokloridia, kiertoarvo [a]20D = +41,1° (1%, etanoli). Emäliuoksesta saadaan vielä konsent-roinnin jälkeen 3,96 g verrattavissa olevan puhtauden omaavaa tuotetta.

Esimerkki 13: Esimerkin 12 konsentroitu etanolinen hydraus-liuos (0,7 moolinen erä) laimennetaan 500 ml :11a metanolia ja sekoitetaan 36 tunnin ajan huoneenlämpötilassa liuoksen kanssa, jossa on 58,8 g natriumhydroksidia ja 58,8 g vettä. Suodatetaan pois saostuneesta natriumkloridista. Suodos konsentroidaan n. 300 ml:aan, jolloin homofenyylialaniini-nat-riumsuola alkaa jo kiteytyä. Kiteytymistä täydennetään lisäämällä tipoittain 1000 ml asetonitriiliä sekoittaen ja jäähdyttämällä tämän jälkeen 0°C:seen. Tuote suodatetaan pois, pestään kylmällä asetonitriilillä ja kuivataan huoneen lämpötilassa vakiopainoon suurtyhjössä. Eristetyn natriumsuolan kiertoarvo: (a ]2 = +37,2° (1%, 1 N suolahappo).

Esimerkki 14: 10,0 g homofenyylialaniini-natriumsuolaa liuotetaan 60 ml:aan deionoitua vettä ja lisätään tipoittain tunnin kuluessa 24 ml:aan 2 N suolahappoa. Muodostuu valkoinen, hieman kiiltävä kidesuspensio. Tämä suspensio saatetaan l N ' natriumhydroksidilla pH-arvoon 4,0, sitten sekoitetaan vielä kerran 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja pestään deionoidulla vedellä. Kuivatetaan huoneen lämpöti-:* . lassa suurtyhjössä, jolloin saadaan puhdas (+)-S-homofenyyli- : alaniini, kiertoarvo [a]20D = +45,6° (1%, 1 N suolahappo), sp. 287 - 290°C, saanto: 89,6%.

Esimerkki 15: Autoklaavissa laitetaan 78,7 g (+)-R-2-(4-nit-robentseenisulfonyylioksi)-4-fenyyli-voihappoetyyliesteriä 40 ml:aan asetonitriiliä ja saatetaan reagoimaan 7,5 g:n kanssa ammoniakkia 60°C:ssa ja 12 - 18 baarissa. 6-7 tunnin jälkeen reaktio on päättynyt. Reaktioliuos haihdutetaan, jään-nös otetaan 200 ml: aan dietyylieetteriä. Eetteriliuokseen .·" lisätään 130 ml etikkaesterissä olevaa kloorivetyä (1,7 N), i9 861 71 minkä jälkeen saostuu lähes valkoinen kiteinen (+)-S-homofe-nyylialaniinietyyliesteri, kiertoarvo [a ]20d - +37 , 8 e , saan to: 95,6%. Kiertoarvo +37,8° (1%, etanoli) vastaa 93%:a ee.

Esimerkki 16: l-karboksimetyyli-3S-f(lS-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino 1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-f 11-bentsatsepin-2-oni-hydroklor id i 46,1 g 1-tert.-butoksikarbonyylimetyyli-3S-amino-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1]-bentsatsepin-2-onia, 84,3 g 90%:in ee rikastettua (+)-R-2-(4-nit-robentseenisulfonyylioksi)-4-fenyy-li-voihappoetyyliesteriä ja 19,53 g N-metyylimorfoliiniä saatetaan reagoimaan ilman liuotinta 75-80°C:ssa 9 tunnin ajaksi. Saostunut 4-nitrobentseenisulfonihapon N-metyylimor-foliinisuola saatetaan liukenemaan lisäämällä 250 ml etikka-esteriä ja 150 ml vettä. N. 150 ml :11a 2 N soodaliuosta säädetään pH-arvoon 8,8, etikkaesterifaasi erotetaan ja pestään vielä kaksi kertaa vedellä. Etikkaesterin poistislaamisen jälkeen jäljelle jäävässä öljyssä, joka sisältää 1-tert.-butoksikarbonyylimetyyli-3S-[(lS-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-bentsatsepin-2-'. onin, (98 g) on HPLC:ssä diastereomeerisuhteena SS:SR = 96:4.

Raa'an vaikuttavan aineen valmistus tapahtuu johtamalla 54 g kloorivetykaasua 0 - 10°C:ssa liuokseen, jossa on 96 g yl-i : lä esitettyä öljyä 200 ml:ssa etikkaesteriä. Tert.-butyyli- esterin täydellisen solvolyysin jälkeen raaka vaikuttava aine saostuu hienokiteisenä suspensiona. Ylimääräinen kloorivety poistetaan täysin tislaamalla toistuvasti etikkaeste-ri pois tyhjössä. Tämän jälkeen vahvasti konsentroitunut ki-desuspensio laimennetaan 200 ml :11a asetonia, suodatetaan ' . 15°C:ssa ja pestään kaksi kertaa 50 ml:lla etikkaesteriä.

Claims (10)

20 861 71

1. Kaavan I mukaiset yhdisteet OC00R2 CH2-CH2-CH-0S02-R3 (I) jossa kaavassa R2 merkitsee C1-C7-alkyyliä, R3 merkitsee fe-nyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai nitrolla, ja symboli * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmassa osassa molekyylejä S-konfiguraatiossa tai suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa.

2. Föreningarna enligt patentkravet 1, känneteck-n a d e därav, att R2 betecknar C1-C4-alkyl och R3 Sr 2-, 3- eller 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl eller pentafluorfe-nyl. 3. (+)-R-2-(4-nitrobensensulfonyloxi)-4-fenylsmörsyra-etylesler enligt patentkravet 2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R2 merkitsee C-L-C^-alkyyliä ja R3 on 2-, 3- tai 4-nitrofenyyli, 2,4-dinitrofenyyli tai pentafluorife-nyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen (+)-R-2-(4-nitrobentseeni-sulfonyylioksi)-4-fenyyli-voihappoetyyliesteri.

4. Förfarande för framstSllning av föreningarna enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att en a-hydroxiester med formeln II OC00R2 CH2-CH2-CH-OH (II) i vilken formel resten R2 har de i formeln I angivna bety-delserna och * betecknar en kolatom, som förekommer antingen i största delen av molekylerna i S-konfiguration eller i största delen av molekylerna i R-konfiguration, omsätts med en förening, som omvandlar substituenten -OH tili en rest • ' med formeln -0S02-R^, väri resten R3 har den i formeln I an- givna betydelsen.

4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II t · mukainen a-hydroksiesteri /-v COOR2 / VcH2-CH2-CH-OH (II) jossa kaavassa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset ja * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmassa osassa molekyylejä S-konf iguraatiossa tai suu-: · rimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, saatetaan reagoimaan substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi täh-teeksi muuttavan yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R3 tar-’;·* koittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä. 21 86171

5. Förfarande enligt patentkravet 4, känneteck-: n a t dSrav, att som en förening, som omvandlar substitu enten -OH tili en rest med formeln -0S02-R3 används en R3-sulfonsyrahalogenid.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi tähteeksi muuttavana yhdisteenä käytetään R3-sulfo-nihappohalogenidia.

6. Förfarande för framstSllning av föreningarna enligt patentkravet 1, kännetecknat dSrav, att en förening med formeln III 25 86171 ,-v COOR2 ί \cH2-CH2-C=0 (III) i vilken resten R har den i formeln I angivna betydelsen, reduceras i närvaro av en ρέ ett bärarämne anordnad platina-katalysator och en cinkona-alkaloid enantioselektivt tili en förening med formeln II ,-y COOR2 / yCH2-CH2-CH-OH (II) i vilken formel R2 betecknar detsamma som i formeln I och * betecknar en kolatom, som förekommer antingen i största de-len av molekylerna i S-konfiguration eller i största delen av molekylerna i R-konfiguration, och den sä erhällna före-ningen med formeln II omsätts med en förening, dom omvandlar substituenten -OH tili en rest med formeln -0S02-R3, väri R3 betecknar detsamma som i formeln I.

6. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan III >-, COOR2 / yCH2-CH2-C=0 (III) mukainen yhdiste, jossa tähteellä R2 on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, pelkistetään kantoaineen päällä olevan platinakatalysaattorin ja kinkona-alkaloidin läsnäollessa enantioselektiivisesti kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi /-v COOR2 / \cH2-CH2-CH-OH (II) jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä :/· ja * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy joko suurimmassa : osassa molekyylejä S-konfiguraatiossa tai suurimmassa osassa ·: molekyylejä R-konfiguraatiossa, ja näin saatu kaavan II mu- .·. kainen yhdiste saatetaan reagoimaan substituentin -OH kaavan -0S02-R3 mukaiseksi tähteeksi muuttavan yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I.

7. Förfarande enligt patentkravet 6, kSnneteck- : n a t dSrav, att bärarämnet Sr koi, aluminiumoxid, kalcium- karbonat eller bariumsulfat.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kantoaineena on hiili, aluminiumoksidi, kalsiumkarbonaatti tai bariumsulfaatti. -.· 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet- .·.· t u siitä, että kinkona-alkaloidina on (-)-kiniini, ( + )- *..· kinidiini, ( +)-kinkoniini tai ( - )-kinkonidiini . 22 86171

8. Förfarande enligt patentkravet 6, känneteck- n a t dSrav, att cinkona-alkaloiden Sr (-)-kinin, (+)-kini-din, (+)-cinkonin eller (-)-cinkonidin.

9. Användning av föreningarna enligt patentkravet 1 i ett förfarande för framstöllning av föreningarna enligt formeln VI 26 86 1 71 , v COOR2 / yCH2-CH2-CH-N-R (VI) V=-/ * H i en fri form eller i en saltform, i vilken formel R2 och * betecknar detsamma som i formeln I och R betecknar väte, l-fenyl-Cj-C-^-alkyl eller en rest med delformeln Vili I V- (VIII) I 0 CH2-COR? väri R7 är hydroxi eller C-^-C-y-alkoxi , känneteck-n a t därav, att för framställning av föreningar med formeln VI en förening med formeln vil H H - N - R (VII) 1. vilken R betecknar detsarnma som i formeln V] , alkyleras ·.'· genom inversion med en förening med formeln I . COOR2 :* . / \-CH2-CH2-CH-0S02-R3 (I) i vilken R2, R3 och * betecknar detsamma som i patentkravet 1, och, om sIt önskas, man omvandlar en enligt förfarandet erhällen förening med formeln VI, väri R betecknar 1-fenyl-C^-C-y-alkyl, till en fö-rening med formeln VI, väri R är väte, .··· omvandlar en enligt förfarandet erhällen förening VI, väri *1'. R betecknar en rest med delformeln Vili, väri R7 beteck- 27 861 71 nar C^-C-y-alkoxi, till en förening VI, väri R är en rest med formeln Vili, väri R? är hydroxi, och/eller ornvandlar en enligt förfarandet erhällen förening VI, sorti är i en fri form, till en förening VI, som är i en salt-form, eller en enligt förfarandet erhällen förening VI, som är i en saltform, tili en förening VI, som är i en fri form.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden käyttö menetelmässä kaavan VI aCOOR2 CH2-CH2-CH-N-R (VI) * H mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vapaassa muodossa tai suolan muodossa, jossa kaavassa R2 ja * tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R merkitsee vetyä, l-fenyyli-C^-Cy-alkyy-liä tai osakaavan VIII X | V_ (VIII) I 0 ch2-cor7 mukaista tähdettä, jossa R-; on hydroksi tai Cj-C7-alkoksi, tunnettu siitä, että kaavan VI mukaisten yhditeiden valmistamiseksi kaavan vii H H - N - R (VII) a • mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa ·, VI, alkyloidaan invertoimalla kaavan I .V r-v COOR2 / yCH2-CH2-CH-0S02-R3 (I) mukaisella yhdisteellä, jossa R2, R3 ja * tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja haluttaessa .*.· menetelmän mukaisesti saatu yhdiste VI, jossa R merkitsee 1- .·· fenyyli-Cj^-C-y-alkyyliä, muutetaan kaavan VI mukaiseksi yh- '·'· disteeksi, jossa R on vety, 23 86 1 71 menetelmän mukaisesti saatu yhdiste VI, jossa R merkitsee osakaavan VIII mukaista tähdettä, jossa R7 tarkoittaa C^-C-y-alkoksia, muutetaan yhdisteeksi VI, jossa R on osakaavan VIII mukainen tähde, jossa R7 on hydroksi, ja/tai menetelmän mukaisesti saatu, vapaassa muodossa oleva yhdiste VI muutetaan suolan muodossa olevaksi yhdisteeksi VI tai menetelmän mukaisesti saatu, suolan muodossa oleva yhdiste VI muutetaan vapaassa muodossa olevaksi yhdisteeksi vi.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että l-karboksimetyyli-3S-[(lS-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-bentsatse-pin-2-on-hydrokloridin valmistamiseksi, 1-tert.-butoksikar-bonyylimetyyli-3S-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-bentsatse-pin-2-oni alkyloidaan inversiolla kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 tarkoittaa etyyliä ja * osoittaa hiiliatomia, joka esiintyy suurimmassa osassa molekyylejä R-konfiguraatiossa, ja sitten saadussa primäärituotteessa he-terorenkaan 1-asemassa oleva tert.-butoksikarbonyylimetyyli-ryhmä muutetaan karboksimetyyliryhmäksi käsittelemällä yli-"· * määrällä kloorivetyä. :Y 1. Föreningarna enligt formeln I ,-v COOR2 / Vch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) ’·’ i vilken formel R2 betecknar C1-C7-alkyl, R3 betecknar fe- :· nyl, som är substituerad med halogen eller nitro, och symbo- Ien * betecknar en kolatom, som förekommer antingen i störs-.!. ta delen av molekylerna i S-konfiguration eller i största delen av molekylerna i R-konfiguration. 24 861 71

10. Användning enligt patentkravet 9, känneteck-n a d därav, att för framställning av l-karboximetyl-3S-[(lS-etoxikarbonyl-3-fenyl-propyl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]-bensazepin-2-on-hydroklorid, 1-tert.-butoxikärbony1-metyl-3S-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]-bensazepin-2-on al-kyleras genom inversion med en förening med formeln I, i vilken R2 betecknar etyl och 1 betecknar en kolatom, som fö-rekommer i största delen av molekylerna i R-konfiguration, och därefter omvandlas i den erhällna primärprodukten tert.-butoxikarbonylmetylgruppen i 1-ställning av heteroringen tili en karboximetylgrupp genom att behandla med ett överskott av klorväte. • ·