JPS62178557A - α−アミノ−α−メチル−カルボン酸アミドおよびα−アミノ−α−シクロアルキル−カルボン酸アミドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は塩基性条件下に過酸化水＊１用いる相当するア
ミノニトリルの変換による、式％式％ 〔式中Ｒ１は置換または非置換アルキル、アルカリール
、アリール、アルケニル、ヘテロアルキルまたはへテロ
−アリールを表わし、Ｒ２はメチルを表わすかまたはＲ
１と一緒にシクロアルキルを形成する〕のα−アミノ−
α−メチルカルボン酸アミｒおよびα−アミノ−α−シ
クロアルキルカルボン酸アミｒの製法に関する。

従来の技術 α−アミノ−α−アルキルカルボン酸アミドは中間体的
に光学的に純粋なα−メチルアミノ酸の合成で適用され
る。アミｖおよび酸の双方は中間体として、医薬、農業
およびフレーバーおよび７レグランスエ業で適用される
。

特開昭５８１１８３０号公報は塩基性条件下の相当する
ニトリルの、過酸化水素との接触による３−フェニル−
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸アミげの製造を記
載している。有利にニトリル１モル毎に過酸化水素１０
〜６０モルおよびアルカリ金属水酸化物または炭酸塩の
ような塩基２〜１０モルを使用する。反応は有利に０〜
５℃で４時間にわたって行う。

このような方法の欠点は、過酸化水素およびアルカリ金
属水酸化物または炭酸塩の大過剰の適用で特に表われる
。これは方法を比較的費用のかかるようにする。さらに
、得られたアミげの精製の間無機塩が除去される。

塩不含の作業は、得られたアミドが酵素方法を用いてＬ
−酸およびＤ−アミドに変換され、高い塩濃度により酵
素変換の反応割合が不利に影響される場合、特に必要で
ある。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、上記欠点の除去である。

問題点を解決するための手段 本発明は従って、塩基性条件下に過酸化水素を用いる相
当するアミノニトリルの震侠による式： ％式％ 〔式中Ｒ１はアルキル、アルカリール、アリール、アル
ケニルまたはへテロアリールを表わしＲ２はメチルであ
るか、またはＲ１と一緒にシクロアルキルを形成する１
のα−アミノ−α−メチルカルゼン醗アミげおよびα−
アミノ−α−シクロアルキルカルボン戯アミｐの製ｆｋ
ヲ提供し、およびこれは変換全アンモニアの存在で行う
ことを特徴とする。

このようＫして、特開昭５８−３１６８０号公報に比較
して少量の過酸化水素の量で反応の非常に良好なａｈか
−Ｘ！ＡＭ、される。

大きな利点はアンモニアか、たとえはパラジウム−炭素
での過剰な過酸化水素での還元後単純に蒸留により除去
されるので、得られたアミドの和製の間除去されるべき
無機塩がないことである。

他の利点は、得られたα−アミノ−α−アルキルカルボ
ン酸が単純Ｋ　ＮａＯＨまたはＫＯＨのような強塩基の
１〜２当ｍｌを用いて、相当するα−アミノ酸に変換さ
れることである。α−アミノ酸がｒＩ＝１微相当するα
−アミノニトリルから製造されることは事実であり、し
かしこれはＨＣＪのような弘；戯の６当知・か適用され
る場合にのみ可能である。これは、この導台の周囲が高
度にａ　ｍ　牲であるという欠点を胸゛する。

それ自身の中で、塩基およびケトンの通用によりα−ア
ミノニトリルを・相当するアミげに変換することは英Ｌ
ｔｉＩ＃許第１５４８０３２号明細簀から公知である。

無機塩を除去する必要という参照された欠点に加えて、
この方法は立体障害されたα−アルキル−α−アミノニ
トリルの非常に長い反応時１υｊＫ４＜ことか午じ、お
よびたいていのへ合反応は少し％、進行しない。

本発明による方法は有利にα−アミノ−α−アルキルニ
トリル１モル毎に過酸化水素２〜６モル、殊に約２．２
モルの存在で行う。一般に厳密に必貴なよりも、α−ア
ミノ−α−アルキルニトリル１モル毎に、過酸化水素全
多くのモルで使用しないように企図される。

本発明による方法で適用すべきアンモニアのシー上α−
アミノ−α−アルキルニトリル１モル毎にＮＨ，、３〜
１２モルで変化する。殊にＮＨ３５へ８モルを使用する
。反応は一般Ｖｃ９より高いｐ）ｌを維持する一合に良
好に進行する。反応の終了で残留するアンモニアは、還
元剤での過酸化水素の分解後、たとえばＡ笛により除去
される。これは所望のα−アミノ−α−フルキルカルボ
ン酸アミドに加えて、引続き除去されねばならない地の
組成を妨げる。

本発明による方法は梼々の温度で行う。有利に０〜５０
℃、殊に２５〜４５℃の温度を使用し、アミノニトリル
は熱的に不安定である。許容できる温度はα−アミノニ
トリルの安定性により火元される。α−アミノニトリル
は殊に６０℃より上でシアン化物およびクトンに分解し
、その’ｔＡシアン化物は反応条件下に］！、＊Ｌ、か
つ幼をシする。

溶剤として反応α体は一般に水、メタノーノへエタノー
ル、フロパノール、ブタノールｅｔｃのような低級アル
コール全台１する。高斂アルコールも原則的に使用され
るが、水とのそのよりわずかな相容性のためにあまりに
要ではない。

さら忙、ジオキサンおよびテトラヒげロフランのような
水と混合可能な他の自機溶剤が通用できる。

上述のような方法で、反応は数時曲内に終了する。

反応はＲ】により影響されず、これはＪｋ則的に従って
任意に選択される。Ｒ】は一般にアルキル、アルケニル
、アリール、アルカリール、ヘテロアルキル蓼たはヘテ
ロアリール基であり、もちろんアルキル基は環化されて
いてよい。この基のかさ高性はｋｇｌ−でなく、シかし
また、たいてい２０より多く炭素原子を貧有しない。Ｒ
】は場合により、置換基として反応％〜条件下に反応し
ない眠り、置換炭化水素残基であってよい◎このような
特に酸素および窒累を含有する化合物として、＆４ｃア
ルコキシおよびアルキルアミンが挙げられる。Ｒ２はメ
チルであるか、Ｒ１と一緒にシクロアルキル基を形成す
る。

光学活性α−アミノーα−フルキルカルボン酸アミｖお
よび相当する酸社一般に、これらがアミノ酸類縁体とし
て活性である化合物中で適用する。Ｒ１は殊に従って有
利に置換または非首換有機基であり、これは天然アミノ
酸の相当する基に密接に関係する。これらの例は、メチ
ル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、フェニル、ト
リプトフェン基（ペンゾビローリル）、メトキシ−直換
ベンジル基、メチルイミダゾーリル、ヒーロキシメチル
およびメトキシメチルである。

α−アミノニトリルはたとえはアンモニア含七゛埋境中
でのケト／へのシアン化水素醒の添加により合成してよ
い。

この方法はたとえは、特公昭５７−１５６４４８号公報
およびオルグ、シント、コレクト（Ｏｒｇ。

８ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　）　Ｍｏ１．３、第
８８ページ（Ｒ，Ｋ、　スタイガー（Ｓｔｅｉｇｅｒ　
）　）　Ｉｔｃ記載されている。

アミノニトリルの相当するアミドへの変換は添加後、胸
ちに行なってよい。こＩＬらのアミノニトリルは熱的に
不安定であるので、α−アミンニトリルをａｍするのは
不必要でおり、および不所望でさえある。

通常温度で安定な、α−アミノ−α−フルキルカルボン
酸への変換後、最初に−Ａ剰の過酸化水素を還元剤によ
り減少し、その後過剰のアンモニアを皐純に蒸発する。

所望により、光字異性体の引続く分離を行なうことかで
きる。Ｄ。

Ｌ−アミドのこのような光字分離、たとえばミコハクテ
リウＡ　　ネオアラルＡ　（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍｎｅｏａｕｒｕｍ　）の培地から→られるアミダーセ
・含有＃木ＩＭＩＩＩＪＪ物の適用により、Ｌ−α−ア
ミノ酸が得られる。光字異性体の分離はしかし、また物
理化学方法を用いてもたらされ、そこでは既に事実上純
粋な出発物質が非常に単純に使用できる。α−アミノ−
α−アルキルカルボン酸アミｈｌｌおよび相当する酸は
医薬、ｋ業およびフレーバーおよび７レグランスエ業の
生成物の合成における中間体として使用する。殊に、抗
−高血圧症および抗バーキンンン病剤として使用される
、Ｌ−α−ＭｅＤＯＰＡおよび抗腫瘍活性を示す１−カ
ルボン酸−１−７ミノシクロベ／タンが挙げられる。

本発明を次の実施例につき絆述するが、これに限定され
るものではない。

実施例 例　　■ 濃酢酸３０蛯を徐々に嬶アンモニア３００ゴおよびＮａ
０Ｎ　（３０％溶故）７０祷に徐々に添加した。温度は
４０℃より下に保った。＜４０°Ｃの温度で、６−メチ
ル−２−ブタノン０．５モル（４３／／）を滴加した。

混付物を４０℃で６時間攪拌し、得られたアミノニトリ
ルは、所望によりさらに処理することなしに本発明によ
る方法のために使用される。アミノニトリルｆｃまたト
ルエン５Ｑｍｌでの抽出により車離し、これを引続き留
去する。抽出は、製造の間存在する、無機塩を除去する
必安全本発明による方法の終わりで取り除く。

例　　■ 攪拌しながら、同時にα−メチルーバリノニトリル５６
　Ｅ　（０，５モル）および過酸化水素溶液（６０％−
１，１モル）１３０／ＩＬｌをアンモニア０．４　ｌ　
（１２Ｎ　）に滴加した。温度が６０℃を越えないよう
に、溶液を冷却した。２時間攪拌した後、過剰の過酸化
物を減少するためにパラジウム−炭素１．９’を使用し
た。パラジウム−炭素ｔ−濾別し、得られた水層を減圧
で蒸発した（＠度〈４０℃）。このようにして、結晶性
α−メチルバリンアミρ（７５％）　４８．３．９が得
す られた。トルエン中のα−メチルーバ＼ノニトリルの５
０％溶液から出発して、同じ結果が得られた。

例Ｉｆ！　−Ｖｌ 例Ｉおよび■と同様の方法で、α−メチル−α−アミノ
酸アミドおよびα−シクロアルキル−α−アミノ酸アミ
ドが得られた。α−フルキルアミノニトリルをそのよう
なものとしてでなく、シかしトルエンまたはアルコール
中の溶液として添加した場合、同様の結果が得られた。

いくつかの場合にアンモニアおよび過酸化水素の混合物
にα−アルキル−α−アミノニトリルを添加することが
できる。

種々のα−アルキル−α−アミノ酸アミドの単離は時々
は蒸発、時々は結晶により行なった。

結果は表１にみられる。アミノニトリルは最初ＫＭ製さ
れず、全ての収車は２つの反応工程、つまり例■および
ＵＫ記載された工程を通して計算されることに注意すべ
きである。

表　　１ 例　　　Ｒ２アミ−全収出 ■　　α−メチル　　ロイシンアミｒ　　　　　　　　
　　　　　８５％ＯＨ３（ｌ（３０）　２ＣＨＣＨ２− ＩＶ　　　α−メチル　酪醇アミｒ　　　　　　　　　
　　　　７０％（！１（３０Ｈ３−Ｃ，Ｒ２− ■　　α−メチル　　フェニルグリシンアミげ　　　　
　　　　　７５％Ｃ！Ｈ３０，Ｒ５− ■　　α−メチル　　ホモフェニルアラニンアミＰ　　
　　　　　　８０％Ｃ１（３Ｃ６Ｈ５−０Ｈ２−ＯＨ２
− ■　　α−メチル　　（３，４−ジメトキシ）フェニル
　　　　　８０％ＯＨ３アラニンアミド ３．４−（ｏａａ３）２　Ｃ６Ｒ５−ＣＲ２−Ｖｌｌ　
　　　　　　　　　１−カルボン酸アミげ−１−アミン
　　　　６０％−シクロヘキサン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、塩基性条件下に過酸化水素を用いる相当するアミノ
   ニトリルの変換による、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は置換または非置換のアルキル、アルカリ
   ール、アリール、アルケニル、ヘテロアルキルまたはヘ
   テロアリールを表わし、Ｒ＿２はメチルを表わすかまた
   はＲ＿１と一緒にシクロアルキルを形成する〕のα−ア
   ミノ−α−メチルカルボン酸アミドおよびα−アミノ−
   α−シクロアルキルカルボン酸アミドの製法において、
   変換をアンモニアの存在で行うことを特徴とする、α−
   アミノ−α−メチルカルボン酸アミドおよびα−アミノ
   −α−シクロアルキルカルボン酸アミドの製法。 ２、変換をアミノニトリル１モル毎に過酸化水素２〜６
   モルの存在で行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、アミノニトリル１モル毎に過酸化水素約２．２モル
   を使用する、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、アミノニトリル１モル毎にアンモニア３〜１２モル
   を用いて行う、特許請求の範囲第１項から第３項までの
   いずれか１項記載の方法。 ５、アミノニトリル１モル毎にアンモニア５〜８モルを
   用いて行う、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、０〜５０℃の温度で行う、特許請求の範囲第１項か
   ら第５項までのいずれか１項記載の方法。 ７、２５〜４５℃の温度で行う、特許請求の範囲第６項
   記載の方法。