CN112574247A - 一种由2,2`-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种由2,2'‑二氯乙醚出发合成4‑乙炔基‑四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤：(a)式(Ⅰ)所示的化合物在碳酸钾和碘化钾作用下与乙酰乙酸乙酯反应，后处理后，经硫酸脱羧得到式(Ⅱ)所示的化合物；(b)式(Ⅱ)所示的化合物经有机锂试剂拔氢后，再和氯磷酸二酯类试剂反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；(c)式(Ⅲ)所示的化合物经碱性试剂消除后，再和烷基氯硅烷反应得到式(Ⅳ)所示的化合物。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料简单易得，成本低廉，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是指一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法。
背景技术
4-乙炔基-四氢吡喃是重要的医药中间体，可以用于合成缓激肽受体拮抗剂、JAK酶抑制剂和Trk A酶抑制剂(WO2006123113，WO2009013545A2，US20120165338等)，也可以用于抗肿瘤药物合(CN1576275A)，是合成erbB2受体选择性抑制剂(而不是erbB1受体抑制剂)的中间体，erbB2受体选择性抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2003049740A1)；这些医药中间体还用于合成PI3激酶激动剂和拮抗剂。PI3激酶激动剂和拮抗剂也是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合(WO2015051244A1)。
另外，CSF-1R(Colony Stimulating Factor-1 Receptor)是一类重要的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)，研究表明CSF-1R的抑制剂是重要的抗肿瘤药物；还有最近报道的BET溴结构域蛋白(BET bromodomain proteins)也是控制肿瘤的重要靶点，4-乙炔基-四氢吡喃也用于合成这类BET溴结构域蛋白的调节剂用于治疗癌症病人(WO2018144789A1)。
对于4-乙炔基取代的四氢吡喃的制备，到目前为止国内外资料报道很少。有报道用催化偶联的方法合成这类化合物(Organic Letters，2014，16，2566；TetrahedronLetters，1998，39，8597)；还有报道用特殊试剂Ohira’s reagent(Ohira-Bestmannphosphonate)(WO2015051244A1)，但是上述方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产。有鉴于此，一种更加有效的合成合成4-乙炔基-四氢吡喃的方法出现就很有必要了。
发明内容
本发明提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，该方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，其原料简单易得，成本低廉，操作简单。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤：
所述合成方法包括以下步骤：
(a)式(Ⅰ)所示的化合物在碳酸钾和碘化钾作用下与乙酰乙酸乙酯反应；后处理后，经硫酸脱羧得到式(Ⅱ)表示的化合物；
(b)式(Ⅱ)所示的化合物经有机锂试剂拔氢后，再和氯磷酸二酯类试剂反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；
(c)式(Ⅲ)所示的化合物经碱性消除试剂消除后，再和烷基氯硅烷反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，式(Ⅰ)所示的化合物：
式(Ⅱ)所示的化合物：
式(Ⅲ)表示的化合物：
式(Ⅳ)所示的化合物：
式中，R＝烷基或芳香基。
作为优选的技术方案，所述步骤a)中，后处理工艺为：将反应得到的中间体经离心、加水、分层萃取、洗涤，脱溶后即得，式(Ⅱ)所示的化合物经萃取，洗涤干燥脱溶后，经精馏得到式(Ⅱ)所示的化合物。
作为优选的技术方案，所述步骤b)中，后处理工艺为：将反应液加入氯化铵溶液淬灭后，萃取，有机相洗涤，脱溶后得到式(Ⅲ)所示的化合物。
作为优选的技术方案，所述步骤c)中，后处理工艺为：将反应液加入水中淬灭后，滴加盐酸，萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，脱溶，精馏后得到式(Ⅳ)所示的化合物。
作为优选的技术方案，所述合成方法为：
a)将式(Ⅰ)所示的化合物溶于DMF中，加入碳酸钾和碘化钾，在温度为75℃～80℃时滴加乙酰乙酸乙酯，80℃～85℃保温反应后经后处理即得中间体，中间体经硫酸100℃～110℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物；
b)将有机锂试剂和四氢呋喃混合，-60℃～-30℃下滴加式(Ⅱ)所示的化合物，再滴加氯磷酸二酯类试剂，-60℃～-30℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅲ)所示的化合物；
c)将碱性消除试剂和四氢呋喃混合，-60℃～-30℃下滴加式(Ⅲ)所示的化合物，再滴加烷基氯硅烷，-60℃～-30℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅳ)所示的化合物。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅰ)所示的化合物、碳酸钾、碘化钾和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0：2.0～2.5：0.1～0.5：1.0～2.0。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅱ)所示的化合物、有机锂试剂、氯磷酸二酯类试剂的摩尔比为1.0：1.0～1.5：1.0～1.5。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅲ)所示的化合物、碱性消除试剂、烷基氯硅烷的摩尔比为1.0：2.0～3.0：1.0～2.0。
作为优选的技术方案，每100mL DMF中，加入10～30g的式(Ⅰ)所示的化合物；每100mL四氢呋喃中，加入10～30g的式(Ⅱ)所示的化合物；每100mL四氢呋喃中，加入10～30g的式(Ⅲ)所示的化合物。
作为优选的技术方案，每100g 30％硫酸中，加入10g～30g的式(Ⅰ)所示的化合物所得到的中间体。
本发明具有以下有益效果
本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单。
本发明的后处理通过精馏提纯分离产品，这是因为本发明的原料以及工艺路线的选取使得后处理较为简便，易于纯化，节约了生产成本，同时时间大大缩短，适合于工业化大量生产，也适用于实验室小量制备。
附图说明：
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的工艺路线图；
图2为按照实施例1的方法制备的4-乙炔基-四氢吡喃的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将二异丙胺(34.4g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(91.8g，337.7mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二乙酯(60.9g，353.1mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将二异丙胺(68.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(183.6g，675.4mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加TMSCl(50.0g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
按照本实施例制得的4-乙炔基-四氢吡喃的1HNMR图谱见图2。
实施例2
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将二异丙胺(34.4g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(91.8g，337.7mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二苯酯(74.5g，353.1mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将二异丙胺(68.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(183.6g，675.4mmol)，控制温度-60～-30℃℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加TMSCl(50.0g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
实施例3
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将LiHDMS(300.6g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述的LiHDMS溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二乙酯(60.9g，353.1mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将二异丙胺(68.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(183.6g，675.4mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加TMSCl(50.0g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
实施例4
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将LiTMP(300.6g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述的LiTMP溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二乙酯(60.9g，353.1mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将叔丁醇钾(75.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的溶液中，反应完全后滴加TBSCl(50.0g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
实施例5
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将LiTMP(300.6g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述的LiTMP溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二苯酯(74.5g，353.1mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将叔丁醇钾(75.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的溶液中，反应完全后滴加TESCl(50.0g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
实施例6
参见图1，本实施例提供了一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，具体步骤为：
氮气保护下，将化合物Ⅰ(100g,699.3mmol)溶于DMF中(400mL)，加入碳酸钾(193g，1398.5mmol)和碘化钾(58g，349.6mmol)，升温至75～80℃，滴加乙酰乙酸乙酯(109.2g，839.1mmol)，控制温度80～85℃，保温反应15～20h，反应完成后过滤，滤液加入400g水和300g乙酸乙酯，取有机相，水相再用300g乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用300mL水洗二次，饱和盐水100mL洗一次，脱溶剂得到146g产品；730g30％硫酸滴加入上一步产品中，100～110℃反应15～18h，反应完成后降温用300g二氯甲烷萃取三次，有机相合并用300mL饱和盐水洗一次，干燥，过滤，脱溶剂，精馏后得到化合物Ⅱ39.3g。
在氮气保护下，将二异丙胺(34.4g，337.7mmol)加入到196.5mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(91.8g，337.7mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅱ(39.3g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加氯磷酸二乙酯(79.4g，460.5mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，分层，水相再用100mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用50mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，脱溶剂得到化合物Ⅲ81.0g。
在氮气保护下，将二异丙胺(68.8g，675.4mmol)加入到405mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(183.6g，675.4mmol)，控制温度-60～-30℃，将化合物Ⅲ(81.0g，307.0mmol)滴加到上述制得的LDA溶液中，反应完全后滴加TMSCl(66.7g，614.0mmol)，全程控制温度-60～-30℃，反应完全后，加入到100mL水中，滴加6mol/L盐酸61.6g，分层，水相再用150mLMTBE萃取一遍，合并有机相，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠水溶液洗一遍，干燥，过滤，脱溶剂得到化合物Ⅳ粗品54.0g，精馏后得到化合物Ⅳ30.0g。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(a)式(Ⅰ)所示的化合物在碳酸钾和碘化钾作用下与乙酰乙酸乙酯反应；后处理后，经硫酸脱羧得到式(Ⅱ)表示的化合物；
(b)式(Ⅱ)所示的化合物经有机锂试剂拔氢后，再和氯磷酸二酯类试剂反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；
(c)式(Ⅲ)所示的化合物经碱性消除试剂消除后，再和烷基氯硅烷反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，式(Ⅰ)所示的化合物：
式(Ⅱ)所示的化合物：
式(Ⅲ)表示的化合物：
式(Ⅳ)所示的化合物：
式中，R＝烷基或芳香基。
2.根据权利要求1所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤a)中，后处理工艺为：将反应得到的中间体经离心、加水、分层萃取、洗涤，脱溶后即得，式(Ⅱ)所示的化合物经萃取，洗涤干燥脱溶后，经精馏得到式(Ⅱ)所示的化合物。
3.根据权利要求1所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤b)中，后处理工艺为：将反应液加入氯化铵溶液淬灭后，萃取，有机相洗涤，脱溶后得到式(Ⅲ)所示的化合物。
4.根据权利要求1所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤c)中，后处理工艺为：将反应液加入水中淬灭后，滴加盐酸，萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，脱溶，精馏后得到式(Ⅳ)所示的化合物。
5.根据权利要求1所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
a)将式(Ⅰ)所示的化合物溶于DMF中，加入碳酸钾和碘化钾，在温度为75℃～80℃时滴加乙酰乙酸乙酯，80℃～85℃保温反应后经后处理即得中间体，中间体经硫酸100℃～110℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物；
b)将有机锂试剂和四氢呋喃混合，-60℃～-30℃下滴加式(Ⅱ)所示的化合物，再滴加氯磷酸二酯类试剂，-60℃～-30℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅲ)所示的化合物；
c)将碱性消除试剂和四氢呋喃混合，-60℃～-30℃下滴加式(Ⅲ)所示的化合物，再滴加烷基氯硅烷，-60℃～-30℃下保温反应后经后处理得到式(Ⅳ)所示的化合物。
6.根据权利要求5所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的化合物、碳酸钾、碘化钾和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0：2.0～2.5：0.1～0.5：1.0～2.0。
7.根据权利要求5所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示的化合物、有机锂试剂、氯磷酸二酯类试剂的摩尔比为1.0：1.0～1.5：1.0～1.5。
8.根据权利要求5所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)所示的化合物、碱性消除试剂、烷基氯硅烷的摩尔比为1.0：2.0～3.0：1.0～2.0。
9.根据权利要求5所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，每100mL DMF中，加入10～30g的式(Ⅰ)所示的化合物；每100mL四氢呋喃中，加入10～30g的式(Ⅱ)所示的化合物；每100mL四氢呋喃中，加入10～30g的式(Ⅲ)所示的化合物。
10.根据权利要求1所述的一种由2,2'-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法，其特征在于，每100g 30％硫酸中，加入10g～30g的式(Ⅰ)所示的化合物所得到的中间体。
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