CN110627827A - 4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，为解决现有4‑乙炔基‑四氢吡喃和4‑乙炔基哌啶的合成方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产的问题，提供了一种4‑乙炔基‑四氢吡喃或4‑乙炔基哌啶的合成方法，包括以下步骤：将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey‑Fuchs反应得到式(Ⅳ)；反应温度为‑20～40℃；(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为‑70～20℃。本发明原料简单易得，成本低，合成步骤简单，产率高，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及医药中间体4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法。
背景技术
4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶是重要的医药中间体，可以用于抗肿瘤药物合成(CN1576275A)，是合成erbB2受体选择性抑制剂(而不是erbB1受体抑制剂)的中间体，erbB2受体选择性抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2003049740A1)；这些医药中间体还用于合成PI3激酶激动剂和拮抗剂。PI3激酶激动剂和拮抗剂也是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2015051244A1)；另外，CSF-1R(Colony Stimulating Factor-1 Receptor)是一类重要的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)，研究表明CSF-1R的抑制剂是重要的抗肿瘤药物，4-乙炔基哌啶是合成这类抑制剂的主要中间体(WO2018081276A1)；还有最近报道的BET溴结构域蛋白(BET bromodomain proteins)也是控制肿瘤的重要靶点，4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶也用于合成这类BET溴结构域蛋白的调节剂用于治疗癌症病人(WO2018144789A1)。
对于4-乙炔基取代的四氢吡喃和哌啶的制备，到目前为止国内外资料报道很少。有报道用催化偶联的方法合成这类化合物(Organic Letters，2014，16，2566；TetrahedronLetters，1998，39，8597)；还有报道用特殊试剂Ohira’s reagent(Ohira-Bestmannphosphonate)(WO2015051244A1)，但是上述方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产。有鉴于此，一种更加有效的合成4位乙炔基取代的四氢吡喃和哌啶的方法的出现就很有必要了。
发明内容
本发明为了克服现有4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶的合成方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产的问题，提供了一种4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，该方法操作方便，工艺简单，原料易得，成本低，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；反应时间为1～2.5h；
(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；反应时间为3～5h；
(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；反应温度为-20～40℃；反应时间为12～18h；
(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为-70～20℃；反应时间为1～2h；
所述式(I)～式(V)如下所示：
其中，Y＝O或NP，P＝R1或烷氧羰基
R1和R2是1-8碳烷烃基或-CH2Ar，Ar是芳香环；
当Y＝O，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基-四氢吡喃；
当Y＝NP，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基哌啶。
本发明所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法按照以下反应路线进行：
其中，Y＝O或NP，P＝R1或烷氧羰基
R1和R2是1-8碳烷烃基或-CH2Ar，Ar是芳香环。
作为优选，步骤(1)中，所述磷叶立德盐的通式为Ph3PCH2OR3X，X＝I，Br或Cl；R3为1-4碳的烷基；所述强碱为R4OM或NaH或KH或CaH2或n-BuLi，R4＝1-6的烷烃基；M＝Li，Na或K；反应介质为非质子溶剂。
作为优选，步骤(2)中，水解在酸性条件下进行；所用酸选自甲酸，乙酸，草酸，三氟乙酸，稀盐酸，稀硫酸和稀磷酸中的一种或几种混合。
作为优选，步骤(3)中，Corey-Fuchs反应采用三苯基膦与四溴化碳反应。
作为优选，步骤(4)中，所述强碱为n-BuLi；所述硅试剂为R′3SiCl，R′＝1-4碳的烷烃基；反应介质为非质子溶剂。
4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法的合成方法，包括以下步骤：
(1)在-5～5℃，先把叔丁醇钠与Ph3PCH2OCH3Cl在四氢呋喃中混合，然后加入式(Ⅰ)所示的羰基化合物在0～30℃反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应时间为1～2.5h；
(2)将式(Ⅱ)所示的化合物溶解于甲酸的水溶液中，在35～45℃反应生成式(III)所示的化合物醛；反应时间为3～5h；
(3)将式(III)所示的化合物醛与四溴化碳溶解于二氯甲烷中，在-20～20℃将三苯膦分批加入，得到式(Ⅳ)化合物1，1-二溴烯烃；反应时间为12～18h；
(4)将式(Ⅳ)所示的二溴化合物溶解于四氢呋喃中，冷却到-70～-50℃，然后控制在该温度滴加n-BuLi溶液，加完后反应液用Me3SiCl淬灭，得到式(Ⅴ)所示的化合物炔；反应时间为1～2h。
作为优选，步骤(1)中，所述Ph3PCH2OCH3Cl与式(Ⅰ)所示的化合物的当量比是(1.1～1.5)：1，所述叔丁醇钠与式(Ⅰ)所示的化合物的当量比为(1.2～2.0)：1，所述四氢呋喃与式(Ⅰ)所示的化合物的体积比为(5.0～10.0)：1。
作为优选，步骤(2)中，所述甲酸与式(II)所示的化合物的重量比为(3.0～5.0)：1；所述水的加入量与式(II)所示的化合物的体积比为(1.0～2.0)：1。
作为优选，步骤(3)中，所述四溴化碳与式(III)所示的化合物的当量比是1:(1.2～1.5)；所述三苯膦与式(III)所示的化合物的当量比是(1.5～3.0)：1；所述二氯甲烷与式(III)所示的化合物的体积比为(5～10)：1。
作为优选，步骤(4)中，所述n-BuLi与式(Ⅳ)表示的化合物的当量比是(2.0～3.0)：1；所述四氢呋喃与式(Ⅳ)表示的化合物的体积比为(5～10)：1；所述Me3SiCl与式(Ⅳ)所示的化合物的体积比为(1.5～2.5)：1。
因此，本发明具有如下有益效果：原料简单易得，成本低，合成步骤操作简单，易于实现，产率高，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的式(V)所示的化合物的核磁共振1H谱图。
图2是实施例2制得的式(V)所示的化合物的核磁共振1H谱图。
图3是实施例3制得的式(V)所示的化合物的核磁共振1H谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例1
按照以下反应路线制备：
其中，Y＝O；
(1)氮气保护下，往1000L搪玻璃反应釜抽入四氢呋喃315kg；再分批投入叔丁醇钠64.8kg；搅拌并降温至(0～3℃)。在5℃左右搅拌下分批投入Ph3PCH2OCH3Cl 200.0kg，膦叶立德盐加入完毕后在5℃左右下保温搅拌1.5h，保温结束后在5℃左右下滴加式(I)化合物(Y＝O，四氢吡喃环)，45.0kg，滴加完毕，保温1h至反应完全。向反应釜内滴加提前配制好的79.3kg氯化铵/333kg自来水溶液，滴加时，控制釜内温度＜30℃，保温搅拌半小时，静置分层。水相用MTBE(225kgx2)萃取两次，合并有机相并用200kg饱和食盐水洗涤，有机相用50kg无水硫酸钠干燥半小时，抽滤，脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，向釜内抽入80kg的MTBE，160kg的PE搅拌0.5h。离心，滤饼用80kg的MTBE，160kg的PE洗涤，母液脱溶剂至几乎无流量，得到52.5kg生成式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝O，四氢吡喃环)，收率91.2％；粗品油状物直接用于下步反应；
(2)氮气保护下，打开500L搪玻璃反应釜真空，抽入45.0kg式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝O，四氢吡喃环)；抽入45.0kg自来水，162kg(135L)90％甲酸，氮气保护，升温至30℃反应3h至反应完毕。30～40℃下脱溶剂至流量较小，将大部分甲酸脱掉，抽入225kg二氯甲烷，67.5kg饱和盐水，分层，盐水相用二氯甲烷(225kgx2)萃取两次，合并有机相，抽入67.5kg饱和盐水，投入87.4kg碳酸氢钠固体调节pH至中性，离心，母液静置分层，有机相再用67.5kg饱和盐水洗涤一次，50kg无水硫酸钠干燥半小时。过滤，母液脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，得到34.9kg式(III)所示的化合物醛(Y＝O，四氢吡喃环)，收率87.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ9.59(s,1H),3.89(td,2H,J＝11.55,3.67,3.48Hz),3.43(dt,2H,J＝11.00,2.20Hz),2.50-2.40(m,1H),1.80(dd,2H,J＝12.84,1.83Hz),1.68-1.59(m,2H)；
(3)氮气保护下，打开1000L搪玻璃反应釜真空，抽入40kg式(III)所示的化合物醛(四氢吡喃环)；抽入二氯甲烷318kg，打开反应釜盖，搅拌下投入157.2kg的四溴化碳；开启冷冻盐水，使得釜内温度降至-5左右℃，搅拌下分批加入三苯基膦248.7kg，控制釜内温度在10℃以下。保温反应16h至反应完全。将反应体系通过离心机离心，100kg的MTBE洗涤滤饼。滤液脱溶剂至几乎无流量。向釜内抽入600kg石油醚，30kg的MTBE打浆离心，母液脱溶剂至几乎无流量，得到88.4kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(Y＝O，四氢吡喃环)，收率93.4％；粗产品式(Ⅳ)表示的化合物直接用于下步反应；
(4)氮气保护下，向3000L低温反应釜内抽入604kg四氢呋喃，97kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(四氢吡喃环)，通冷冻乙醇降温到-70℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5N)244.3kg，控制温度在-60℃左右，保温半小时，取样，原料反应完，滴加三甲基氯硅烷78.2kg，滴加完毕，保温半小时，取样。反应完毕，撤去冷冻乙醇，通常温乙醇，滴加19kg的NaHCO3/198kg自来水溶液调节pH至中性。加MTBE(485kgx2)萃取三次。合并有机相，300kg饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥半小时，脱溶剂至无流量。称重63.5kg。式(Ⅴ)表示的化合物炔(Y＝O，四氢吡喃环)，收率97％。该实施例制得的式(Ⅴ)表示的4-乙炔基-四氢吡喃的核磁共振1H谱图如图1所示：1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ3.76-3.70(m,2H),3.36-3.30(m,2H),2.51-2.47(m,1H)。
实施例2
按照以下反应路线制备：
其中，Y＝NP，P＝苄基；
(1)氮气保护下，往1000L搪玻璃反应釜抽入四氢呋喃315kg；再分批投入叔丁醇钠64.8kg；搅拌并降温至(0～3℃)。在5℃左右搅拌下分批投入Ph3PCH2OCH3Cl 200.0kg，膦叶立德盐加入完毕后在0～10℃下保温搅拌1.5h，保温结束后在5℃左右下滴加式(Ⅰ)化合物(Y＝N-苄基，哌啶环)的四氢呋喃溶液(85.0kg，溶解于150kg四氢呋喃)，滴加完毕，保温1h至反应完全。向反应釜内滴加提前配制好的79.3kg氯化铵/333kg自来水溶液，滴加时，控制釜内温度＜30℃，保温搅拌半小时，静置分层。水相用MTBE(300kgx2)萃取两次，合并有机相并用200kg饱和食盐水洗涤，有机相用50kg无水硫酸钠干燥半小时，抽滤，脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，向釜内抽入100kg的MTBE，200kg的PE搅拌0.5h。离心，滤饼用100kg的MTBE，200kg的PE洗涤，母液脱溶剂至几乎无流量，得到83kg生成式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝N-苄基，哌啶环)，收率85.0％；粗品油状物直接用于下步反应；
(2)氮气保护下，打开500L搪玻璃反应釜真空，抽入75.0kg式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝N-苄基，哌啶环)；抽入75.0kg自来水，270kg的90％甲酸，氮气保护，升温至35℃反应3h至反应完毕。35℃左右下脱溶剂至流量较小，将大部分甲酸脱掉，抽入350kg二氯甲烷，75kg饱和盐水，分层，盐水相用二氯甲烷(350kgx2)萃取两次，合并有机相，抽入75kg饱和盐水，投入96kg碳酸氢钠固体调节pH至中性，离心，母液静置分层，有机相再用75kg饱和盐水洗涤一次，50kg无水硫酸钠干燥半小时。过滤，母液脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，得到57.7kg式(Ⅲ)所示的化合物醛(Y＝N-苄基，哌啶环)，收率82.3％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ9.63(d,1H,J＝1.1Hz),7.32-7.20(m,5H),3.48(s,2H),2.80(dt,2H,J＝4.0,11.9Hz),2.29-2.15(m,1H),2.09(td,2H,J＝2.8,11.2Hz),1.86(dd,2H,J＝4.1,13.2Hz),1.67(m,2H,J＝3.8)；
(3)氮气保护下，打开1000L搪玻璃反应釜真空，抽入75kg式(Ⅲ)所示的化合物醛(Y＝N-苄基，哌啶环)；抽入二氯甲烷500kg，打开反应釜盖，搅拌下投入161.4kg的四溴化碳；开启冷冻盐水，使得釜内温度降至-7℃左右，搅拌下分批加入三苯基膦255.3kg，控制釜内温度在10℃以下。保温反应16h至反应完全，将反应体系通过离心机离心，150kg的MTBE洗涤滤饼。滤液脱溶剂至几乎无流量。向釜内抽入800kg石油醚，50kg的MTBE打浆离心，母液脱溶剂至几乎无流量，得到120.5kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(Y＝N-苄基，哌啶环)，收率91％；粗产品式(Ⅳ)表示的化合物直接用于下步反应；
(4)氮气保护下，向3000L低温反应釜内抽入623kg四氢呋喃，100kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(Y＝N-苄基，哌啶环)，通冷冻乙醇降温到-70℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5N)189.3kg，控制温度在60℃左右，保温半小时，取样，原料反应完，滴加三甲基氯硅烷60.5kg，滴加完毕，保温半小时，取样。反应完毕，撤去冷冻乙醇，通常温乙醇，滴加14.7kg的NaHCO3/153kg自来水溶液调节pH至中性。加MTBE(450kgx3)萃取三次。合并有机相，300kg饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥半小时，脱溶剂至无流量。称重71.8kg。式(Ⅴ)表示的化合物炔(Y＝N-苄基，哌啶环)，收率95％。该实施例制得的式(Ⅴ)表示的4-乙炔基-N-苄基哌啶核磁共振1H谱图如图2所示：1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ7.37-7.20(m,5H),3.51(s,2H),3.22-3.10(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.53-2.45(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.57-1.46(m,2H),0.01(s,9H)。
实施例3
按照以下反应路线制备：
其中，Y＝NP，P＝Boc；
(1)氮气保护下，往1000L搪玻璃反应釜抽入四氢呋喃315kg；再分批投入叔丁醇钠64.8kg；搅拌并降温至(0～3℃)。在5℃左右搅拌下分批投入Ph3PCH2OCH3Cl 200.0kg，膦叶立德盐加入完毕后在5℃左右下保温搅拌1.5h，保温结束后在5℃左右下滴加式(Ⅰ)化合物(Y＝N-Boc，哌啶环)的四氢呋喃溶液(89.6kg，溶解于150kg四氢呋喃)，滴加完毕，保温1h至反应完全。向反应釜内滴加提前配制好的79.3kg氯化铵/333kg自来水溶液，滴加时，控制釜内温度＜30℃，保温搅拌半小时，静置分层。水相用MTBE(300kgx2)萃取两次，合并有机相并用200kg饱和食盐水洗涤，有机相用50kg无水硫酸钠干燥半小时，抽滤，脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，向釜内抽入100kg的MTBE，200kg的PE搅拌0.5h。离心，滤饼用100kg的MTBE，200kgPE洗涤，母液脱溶剂至几乎无流量，得到90.5kg生成式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝N-Boc，哌啶环)，收率88.5％。粗品油状物直接用于下步反应；
(2)氮气保护下，打开500L搪玻璃反应釜真空，抽入80.0kg式(Ⅱ)表示的化合物(Y＝N-Boc，哌啶环)；抽入80.0kg自来水，288kg的90％甲酸，氮气保护，升温至30～35℃反应3h至反应完全。30～35℃下脱溶剂至流量较小，将大部分甲酸脱掉，抽入350kg二氯甲烷，80kg饱和盐水，分层，盐水相用二氯甲烷(350kgx2)萃取两次，合并有机相，抽入80kg饱和盐水，投入98kg碳酸氢钠固体调节pH至中性，离心，母液静置分层，有机相再用80kg饱和盐水洗涤一次，50kg无水硫酸钠干燥半小时。过滤，母液脱溶剂至几乎无流量(30℃左右)，得到58.9kg式(Ⅲ)所示的化合物醛(Y＝N-Boc，哌啶环)，收率78.5％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ9.65(s,1H),3.97(d,2H，J＝9.9Hz),2.98–2.83(m,2H),2.47–2.32(m,1H),1.88(d,,2H，J＝10.8Hz),1.62–1.47(m,2H),1.45(s,9H)；
(3)氮气保护下，打开1000L搪玻璃反应釜真空，抽入80kg式(Ⅲ)所示的化合物醛(Y＝N-Boc，哌啶环)；抽入二氯甲烷500kg，打开反应釜盖，搅拌下投入164.1kg的四溴化碳；开启冷冻盐水，使得釜内温度降至-7℃左右，搅拌下分批加入三苯基膦259.6kg，控制釜内温度在10℃以下。保温反应16h至反应完全。将反应体系通过离心机离心，150kg的MTBE洗涤滤饼。滤液脱溶剂至几乎无流量。向釜内抽入800kg石油醚，50kg的MTBE打浆离心，母液脱溶剂至几乎无流量，得到131.5kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(Y＝N-Boc，哌啶环)，收率95％；粗产品式(Ⅳ)表示的化合物直接用于下步反应；
(4)氮气保护下，向3000L低温反应釜内抽入685kg四氢呋喃，110kg式(Ⅳ)表示的化合物1，1-二溴烯烃(Y＝N-Boc，哌啶环)，通冷冻乙醇降温到-70℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5N)202.6kg,控制温度在-6℃左右，保温半小时，取样，原料反应完，滴加三甲基氯硅烷64.7kg，滴加完毕，保温半小时，取样。反应完毕，撤去冷冻乙醇，通常温乙醇，滴加15.8kg的NaHCO3/164kg自来水溶液调节pH至中性。加MTBE(460kgx3)萃取三次。合并有机相，300kg饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥半小时，脱溶剂至无流量。称重80.5kg。式(Ⅴ)表示的化合物炔(Y＝N-Boc，哌啶环)，收率96％。该实施例制得的式(Ⅴ)表示的4-乙炔基-N-Boc哌啶核磁共振1H谱图如图3所示：1H NMR(500MHz,CDCl3):δppm：δ3.66-3.61(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.62-2.56(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.50(s,9H),0.16(s,9H)。
本发明所用磷叶立德盐的通式为Ph3PCH2OR3X，X＝I，Br或Cl，实施例1-3仅仅以Ph3PCH2OCH3Cl为例，当X＝I，Br时，反应过程及产物与实施例1-3相当，在此不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；
(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；
(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；反应温度为-20～40℃；
(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为-70～20℃；
所述式(I)～式(V)如下所示：
其中，Y＝O或NP，P＝R1或烷氧羰基
R1和R2是1-8碳烷烃基或-CH2Ar，Ar是芳香环；
当Y＝O，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基-四氢吡喃；
当Y＝NP，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基哌啶。
2.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷叶立德盐的通式为Ph3PCH2OR3X，X＝I，Br或Cl；R3为1-4碳的烷基；所述强碱为R4OM或NaH或KH或CaH2或n-BuLi，R4＝1-6的烷烃基；M＝Li，Na或K；反应介质为非质子溶剂。
3.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，水解在酸性条件下进行；所用酸选自甲酸，乙酸，草酸，三氟乙酸，稀盐酸，稀硫酸和稀磷酸中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，Corey-Fuchs反应采用三苯基膦与四溴化碳反应。
5.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述强碱为n-BuLi；所述硅试剂为R′3SiCl，R′＝1-4碳的烷烃基反应介质为非质子溶剂。
6.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在-5～5℃，先把叔丁醇钠与Ph3PCH2OCH3Cl在四氢呋喃中混合，然后加入式(Ⅰ)所示的化合物在0～30℃反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应时间为1～2.5h；
(2)将式(Ⅱ)所示的化合物溶解于甲酸的水溶液中，在35～45℃反应生成式(III)所示的化合物；反应时间为3～5h；
(3)将式(III)所示的化合物与四溴化碳溶解于二氯甲烷中，在-20～20℃将三苯膦分批加入，得到式(Ⅳ)化合物；反应时间为12～18h；
(4)将式(Ⅳ)所示的化合物溶解于四氢呋喃中，冷却到-70～-50℃，然后控制在该温度滴加n-BuLi溶液，加完后反应液用Me3SiCl淬灭，得到式(Ⅴ)所示的化合物；反应时间为1～2h。
7.根据权利要求6所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述Ph3PCH2OCH3Cl与式(Ⅰ)所示的化合物的当量比是(1.1～1.5)：1，所述叔丁醇钠与式(Ⅰ)所示的化合物的当量比为(1.2～2.0)：1，所述四氢呋喃与式(Ⅰ)所示的化合物的体积比为(5.0～10.0)：1。
8.根据权利要求6所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲酸与式(II)所示的化合物的重量比为(3.0～5.0)：1；所述水的加入量与式(II)所示的化合物的体积比为(1.0～2.0)：1。
9.根据权利要求6所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述四溴化碳与式(III)所示的化合物的当量比是1:(1.2～1.5)；所述三苯膦与式(III)所示的化合物的当量比是(1.5～3.0)：1；所述二氯甲烷与式(III)所示的化合物的体积比为(5～10)：1。
10.根据权利要求6所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述n-BuLi与式(Ⅳ)表示的化合物的当量比是(2.0～3.0)：1；所述四氢呋喃与式(Ⅳ)表示的化合物的体积比为(5～10)：1；所述Me3SiCl与式(Ⅳ)所示的化合物的体积比为(1.5～2.5)：1。
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