SI9720012A - Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila - Google Patents

Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila Download PDF

Info

Publication number
SI9720012A
SI9720012A SI9720012A SI9720012A SI9720012A SI 9720012 A SI9720012 A SI 9720012A SI 9720012 A SI9720012 A SI 9720012A SI 9720012 A SI9720012 A SI 9720012A SI 9720012 A SI9720012 A SI 9720012A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
captopril
production
general formula
formula
Prior art date
Application number
SI9720012A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichi Kinoshita
Fumihiko Kano
Takahiro Okubo
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI9720012A publication Critical patent/SI9720012A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Postopek za proizvodnjo kaptoprila z naslednjo formulo (1), ki obsega izpostavitev substratne spojine z naslednjo splošno formulo (2) hidrolizni reakciji v vodnem mediju, da se odstrani skupina RCO, in izoliranje, pri čemer hidrolizno reakcijo vodimo v vodnem mediju v prisotnosti močne kisline pri pH, ki ni nad 1, in pri reakcijski temperaturi, ki ni pod 40 stopinj Celzija. (I), (II).ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila
Predloženi izum se nanaša na postopek za proizvodnjo kaptoprila s formulo (1):
iz substratne spojine s splošno formulo (2):
kjer R pomeni alkil ali alkoksi. Kaptopril, ki ima gornjo formulo (1), je antihipertenzivna spojina, ki ima visoko angiotenzin-pretvorbeno encimsko inhibitomo aktivnost (npr. Biochemistry, 16, 5487, 1977).
Kot postopek za sintezo kaptoprila z gornjo formulo (1) iz substratne spojine z gornjo splošno formulo (2) [v nadaljevanju se sklicujemo nanjo kot na substratno spojino (2)] so bili do sedaj navedeni eksperimentalni primeri za reakcijo pri bazičnih pogojih z uporabo hidroksida alkalijske kovine ipd. (npr. USP 4105776 in japonski objavi Kokai Hei-3-169856 in Hei-5-221966).
Kot lahko razumemo iz naslednje reakcijske sheme, je katerakoli reakcija pri takih bazičnih pogojih stehiometrična, pri kateri se lahko npr. vsaj 3 moli hidroksida alkalijske kovine porabijo za vsak mol substratne spojine (2) (japonska objava Kokai Hei-3-169856).
kjer je R, kot je definirano pred tem, M pa pomeni ion alkalijske kovine, kot npr. Na.
Gornja reakcija je pomanjkljiva v tem, da povzroča nastanek disulfida z naslednjo formulo (7), kot stranskega proizvoda, ki kontaminira produkt kaptopril.
Potem ko se disulfid s formulo (7) tvori kot stranski proizvod, je potrebno mnogo časa in dela za odstranitev stranskega proizvoda [Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30 (9), 3139-3146, 1982; kitajski patent 1034920A].
Znano je, da lahko stransko proizvodnjo disulfida s formulo (7) in druge nečistoče v glavnem prisodimo oksidacijskim reakcijam, ki vključujejo molekulami kisik [Shigeru Ohba: Organosulfur Chemistry, Reaction Mechanisms, Kagaku Dojin).
Za preprečevanje stranske proizvodnje disulfida s formulo (7) izvedemo proizvodnjo kaptoprila iz substratne spojine (2) na splošno v inertni atmosferi plinov, kot so npr. dušik, helij, argon ali vodik [npr. japonska objava Kokai Hei-5-221966].
Vendar pa je uporaba take inertne atmosfere za reakcijo le negativna zamisel, oblikovana za preprečevanje infiltracije kisika, in potem ko kisik enkrat najde svojo pot v reakcijski sistem, je stransko proizvodnjo disulfida s formulo (7) zelo težko inhibirati.
Kisik je težko popolnoma eliminirati, kakršenkoli preostali kisik pa ima resen škodljiv učinek. Npr. pri reakciji, pri kateri nastane stranski proizvod disulfid s formulo (7) iz kaptoprila in molekularnega kisika, 1 mol kisika lahko porabi ne manj kot 4 mole kaptoprila, kot je prikazano spodaj (japonska objava Kokai Hei-3-169856).
R1 —SH + O2 -> R1 —S —S —R1 + H2O2
R1 —SH + H2O2 Ri — S — S — R1 + 2 H2O
4R1 —SH + O2 -> 2R1 — S — S — R* + 2 H2O
V zgornji reakcijski shemi R1 pomeni kaptoprilni ostanek z naslednjo formulo: ch3
COOH
Nadalje lahko kaptopril, dobljen pri zgornji reakciji, vsebuje N-(a-metil-3-(J3-metil^hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolin z naslednjo formulo (8) kot nadležno nečistočo.
Na ta način je možno N-(a-metil-P-(P-metil-P-hidroksikarbonil)etiltiopropioniI)-Lprolin s formulo (8) le s težavo odstraniti s čistilnim postopkom in njegova eliminacija zahteva precej truda (japonska objava Kokai Hei-5-221966).
Raziskave, ki smo jih naredili izumitelji predloženega izuma (kot je prikazano v japonski patentni prijavi Hei-7-286886), odkrivajo, da je ta N-(a-metil-P-(P-metil-Phidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolin s formulo (8) izveden iz spojine z naslednjo splošno formulo (3) in/ali spojine z naslednjo formulo (4), ki sta prisotni/je prisotna skupno s substratno spojino (2) v reakcijskem sistemu za sintezo kaptoprila.
COOH
Zato je pomembno inhibiranje ali preprečevanje pretvorbe spojine s splošno formulo (3) [v nadaljevanju se sklicujemo nanjo kot na spojino (3)] in/ali spojine s formulo (4) [v nadaljevanju se sklicujemo nanjo kot na spojino (4)] v Ν-(α-ιηεύ1-β-(β-ιτιεύ1-βhidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolin s splošno formulo (8).
Gornja spojina (3) in/ali spojina (4) se z lahkoto tvori kot stranski proizvod pri sintezi substratne spojine (2), npr. s Schotten-Baumannovo reakcijo med kislinskim halogenidom z naslednjo formulo (5) in L-prolinom z naslednjo formulo (6) pri bazičnih pogojih.
kjer je R, kot je definirano pred tem, X pa pomeni halogen.
HN (6)
COOH
Ugotovili smo, da se med cepitvijo RCO pri bazičnih pogojih spojina stranski proizvod pretvori v zgoraj navedeno spojino s formulo (8).
Glede na zgoraj navedeno stanje tehnike je predmet predloženega izuma, da zagotovimo zelo prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila z visokim dobitkom in pri majhnih stroških, in ki vodi k minimalni stranski proizvodnji nečistoč, ki se težko odstranijo s čiščenjem.
Predloženi izum je tako usmerjen na postopek za proizvodnjo kaptoprila, ki obsega izpostavitev substratne spojine (2) hidrolizni reakciji v vodnem mediju, da se eliminira spojina RCO, in izoliranje, pri čemer vodimo hidrolizno reakcijo v vodnem mediju v prisotnosti močne kisline pri pH, ki ni nad 1, in pri temperaturi, ki ni pod 40 °C.
Predloženi izum je v nadaljevanju podobro opisan.
Substratno spojino (2) za uporabo v predloženem izumu lahko pripravimo s katerimkoli postopkom, opisanim v USP 4105776, japonski objavi Kokai Hei-4305565 in drugi literaturi.
Kadar je potrebno substratno spojino (2) pripraviti s Schotten-Baumannovo reakcijo kislinskega halogenida s splošno formulo (5) z L-prolinom s formulo (6) pri bazičnih pogojih, je količina spojin (3) in (4), ki sta prekurzorja N-(a-metil-3-(3-metil-3~ hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina s formulo (8), prednostno tako majhna, kot je mogoče.
Substratna spojina (2), ki vsebuje majhne količine spojine (3) in/ali spojine (4), je opisana v japonski patentni prijavi Hei-7-286886 in jo lahko prednostno zagotovimo z naslednjim reakcijskim postopkom (A) ali (B) in/ali naslednjim čistilnim postopkom (C) ali (D), kot sledi bodisi sam ali v prikladni kombinaciji.
(A) Zgoraj navedeno Schotten-Baumannovo reakcijo kislinskega halogenida s splošno formulo (5) z L-prolinom s formulo (6) v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline vodimo pri pH 7-10 in reakcijski temperaturi, ki ni nad 10 °C, da tako preprečimo stransko proizvodnjo spojine (3) in/ali spojine (4).
(B) Schotten-Baumannovo reakcijo kislinskega halogenida s splošno formulo (5) z L-prolinom s formulo (6) v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline vodimo z uporabo kalijevega hidrogenkarbonata kot kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline, prednostno pri reakcijski temperaturi, ki ni nad 10 °C, da tako preprečimo stransko proizvodnjo spojine (3) in/ali spojine (4).
Gornji reakcijski postopek (A) je prednosten v tem, da je reakcija pri šibko alkalnih pogojih in pri nizki temperaturi zelo ugodna za inhibiranje stranske proizvodnje spojine (3) in/ali spojine (4). Reakcijski postopek (B) je prednosten v tem, da zato, ker uporabimo kalijev hidrogenkarbonat kot kondenzacijsko sredstvo za nevtraliziranje kisline, z lahkoto vzdržujemo želene šibko alkalne pogoje, ne da bi bilo potrebno kontrolirati pH reakcijske zmesi na kakršenkoli specifičen način, rezultat tega pa je, da lahko učinkovito inhibiramo stransko proizvodnjo spojine (3) in/ali spojine (4).
Da preprečimo kontaminacijo kaptoprila s stranskima proizvodoma spojinama (3) in (4), (C) kristaliziramo substratno spojino (2) iz vodnega medija, ki jo vsebuje, pri temperaturi 35-100 °C in kislih pogojih, prednostno pri pH 1-4, da na ta način odstranimo kontaminantno spojino (3) in/ali spojino (4), in (D) vodni medij, ki vsebuje substratno spojino (2) obdelamo z aktiviranim ogljem pri pH, ki ni nad 12, prednostno pri pH 2-12, da na ta način odstranimo kontaminantno spojino (3) in/ali spojino (4).
Čistilni postopek (C), naveden zgoraj, je prednosten v tem, da je kristalizacija iz vodnega medija pri povišam temperaturi zelo učinkovita pri odstranjevanju spremljajoče spojine (3) in/ali spojine (4). Čistilni postopek (D), naveden zgoraj, je prednosten v tem, da je obdelava z aktiviranim ogljem v vodnem mediju zelo učinkovita pri odstranjevanju spremljajoče spojine (3) in/ali spojine (4).
Vodni medij, naveden zgoraj, je voda, ki v bistvu ne vsebuje organskega topila. Vodni medij tako vključuje vodo in tisto vodo, ki vsebuje organsko topilo v količini, ki ni v nasprotju s predmetom predloženega izuma. Enako velja za vse vodne medije, navedene v naslednjem opisu.
Pri sklicevanju na zgornjo substratno spojino (2) R pomeni alkil ali alkoksi in je na splošno nižja alkilna skupina ali nižja alkoksi skupina. Posebno prednostno je metil.
V skladu s predloženim izumom zgornjo substratno spojino (2) izpostavimo hidrolizni reakciji v vodnem mediju v prisotnosti močne kisline pri pH, ki ni nad 1, in pri temperaturi, ki ni pod 40 °C, pri čemer se cepi skupina RCO, da dobimo kaptopril.
Hidrolizna reakcija v vodnem mediju poteka, kot je prikazano spodaj.
V zgornji reakcijski shemi je R, kot je definirano pred tem.
Močna kislina, kijih lahko uporabimo za gornjo hidrolizno reakcijo v vodnem mediju, vključuje organske kisline, kot so npr. p-toluensulfonska, metansulfonska, trihaloocetna itd., in anorganske kisline, kot so npr. halogenvodikove, fosforjeva, žveplova, itd., čeprav je posebno prednostno klorovodikova kislina.
Za količino močne kisline glede na substratno spojino (2) ni posebnih omejitev, na splošno pa uporabimo 0,1 molami ekvivalent ali višji. Glede na temperaturo pri reakciji na splošno uporabimo močno kislino v razmerju približno 0,2-2 molama ekvivalenta.
Temperatura pri hidrolizni reakciji v vodnem mediju ni pod približno 40 °C in prednostno ni pod približno 50 °C. Reakcijo na splošno izvedemo pri približno 50-100 °C. pH pri reakciji ni nad približno 1 in je prednostno približno 0 ali nižji.
Na splošno lahko rečemo, da čim nižja je temperatura pri rekciji, tem večje je prednostno razmerje močne kisline. Kadar je temperatura pri reakciji visoka, reakcija z lahkoto poteka celo pri majhni količini močne kisline.
Temperatura in pH pri reakciji sta pomembna parametra za povečevanje topnosti substratne spojine (2), da dosežemo, da glavna reakcija poteka gladko in inhibiramo tvorbo stranskih proizvodov, na ta način pa zagotovimo proizvodnjo kaptoprila dobre kvalitete in z visokim dobitkom. Kadar je reakcijska temperatura prenizka ali je reakcijski pH previsok, glavna reakcija ne poteka v popolnosti, tako da je dobitek kaptoprila možno le težko povečati.
Pri hidrolizni reakciji v vodnem mediju pa močni kisli pogoji prispevajo k preprečevanju stranske proizvodnje disulfida zaradi oksidacije proizvoda kaptoprila z raztopljenim kisikom in k preprečevanju stranske proizvodnje N-(a-metil-P-(P-metilP-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina s formulo (8), ki ga težko odstranimo s kasnejšim čiščenjem od spojin (3) in (4), ki sta prisotni skupno s substratno spojino (2)·
Vodni medij za uporabo v predloženemu izumu je prednostno vodna raztopina. Glede uporabe organskega topila ni prednosti. Vendar, če je potrebno, hidrolizno reakcijo lahko izvedemo v vodi, ki vsebuje organsko topilo. Uporaba vodne raztopine ne izboljša le funkcionalnosti in varnosti proizvodnega postopka samega, ampak tudi prispeva k varnemu proizvodu, zaradi nekontaminiranosti kaptoprila z organskimi topili, ki naj ne bi bili benigni za človeško zdravje.
V nadaljevanju je opisana stopnja za izolacijo kaptoprila. To izolacijo kaptoprila povzročimo s kristalizacijo, solventno ekstrakcijo, ali solventno ekstrakcijo in kasnejšo kristalizacijo.
Zgoraj navedeno kristalizacijo izvedemo po gornji reakciji pri pH, ki ni nad 3, prednostno pri pH v območju 1 do 2. Tako lahko reakcijsko zmes po končani reakciji izpostavimo kristalizaciji, bodisi tako kot je ali po koncentriranju pod znižanim tlakom, ali potem ko ji naravnamo pH na vrednost, ki ni manjša od 4 do 5, in nato ponovno izvedemo nakisanje.
Kristalizacijo izvedemo pri temperaturi, ki ni nad pribl. 50 °C, prednostno pri pribl. 15 do 45 °C. Da dobimo visokokvalitetne kristale z zadovoljivimi kristalnimi lastnostmi, je najbolj prednostno, da izvedemo kristalizacijo pri približno 40 ± 5 °C. Navadno je prednostno, da zaključimo kristalizacijo pri končni temperaturi, ki ni nad približno 5 °C.
Zato da zagotovimo zadovoljivo rast visokokvalitetnih kaptoprilnih kristalov, ki imajo dobre lastnosti, v zgornji kristalizacijski stopnji, je prednostno, da postopno znižamo topnost kaptoprila ali pazimo, da ne pride do prenasičenja. V ta namen lahko prednostno uporabimo kristalizacijsko shemo, ki obsega postopno ohlajevanje pri kislih pogojih, ali shemo, ki obsega postopno nakisanje pri zgoraj navedeni kristalizacijski temperaturi. Prednosten postopek je tudi tisti, pri katerem dodamo cepilne kristale za pomoč pri rasti kristalov in za izogibanje prenasičenja.
Kjer je potrebno, lahko v predloženem izumu dodamo v sistem anorgansko sol običajne vrste, da spravimo koncentracijo njegove anorganske soli v vodnem mediju do nasičenja, in na ta način znižamo topnost kaptoprila in povečamo njegov dobitek. Med takimi anorganskimi solmi je posebno prednosten natrijev klorid zaradi njegovega visokega učinka izsoljevanja. Poleg tega lahko zmanjšamo izgubo proizvoda z recikliranjem matične lužnice in/ali izpiranjem raztopine, ki vsebuje kaptopril.
V predloženem izumu lahko reakcijsko zmes obdelamo z bazo pred kristalizacijo ali solventno ekstrakcijo, zato da pretvorimo druge kontaminante v sledovih v nečistoče, ki jih z lahkoto odstranimo s kristalizacijo. To obdelavo z bazo izvedemo pri pH, ki ni pod 12, prednostno ne pod 13, na splošno pri temperaturi približno 0-50 °C v obdobju od 1 minute do več ur. Zadostuje - le za pojasnitev - da izvedemo to obdelavo pri pH 13-14 in pri 25 °C v 1 uri. Nato kristalizacijo izvedemo pri kislih pogojih, navedenih zgoraj. Pravilna kombinacija vrste kisline in baze za uporabo pri proizvodnji kaptoprila med njegovo izolacijo prispeva k tvorbi vame anorganske soli, kije ugodna pri odstranjevanju odpadnega medija, k povečanemu kristalizacijskemu dobitku kaptoprila, zaradi izsoljevalnega učinka, in k lagodnemu ravnanju. Prednostna kislina je klorovodikova. Baza je prednostno hidroksid alkalijske kovine in karbonat alkalijske kovine itd. Bolj prednostna baza je hidroksid alkalijske kovine, pri čemer je natrijev hidroksid posebno uporaben.
V predloženem izumu kristale kaptoprila, ki se izločijo, rekuperiramo z rutinskim postopkom za zbiranje kristalov, kot je npr. centrifugiranje ali filtracija pod tlakom, in nato speremo z vodo, prednostno hladno.
Alternativno lahko proizvod kaptopril izoliramo s solventno ekstrakcijo ali s solventno ekstrakcijo in kasnejšo kristalizacijo. Solventno ekstrakcijo, navedeno zgoraj, izvedemo z uporabo organskega topila, prednostno estra ocetne kisline, pri kislih pogojih pri pH, ki ni nad 4,5, prednostno ne nad 3. Kaptopril po izbiri kristaliziramo iz ekstrakta.
Ester ocetne kisline, naveden zgoraj, vključuje alkilne estre z 1-4 atomi ogljika in je prednostno etil acetat, izopropil acetat ali terc.butil acetat. Posebno prednosten je terc.butil acetat. Za povečan kristalizacijski dobitek lahko dodamo ogljikovodikovo spojino, prednostno n-heksan ali metilcikloheksan.
Preprečevanje oksidacije lahko naredimo bolj temeljito z izvajanjem postopka v smislu izuma v neoksidirajoči inertni atmosferi. Glede inertne atmosfere, ki jo lahko uporabimo, ni posebnih omejitev in lahko uporabimo kateregakoli od plinov, kot so dušik, helij, argon, vodik itd.
Naslednji primeri so namenjeni za nadaljnjo podrobno ponazoritev predloženega izuma in naj ne bi bili konstruirani na noben način za definiranje obsega predloženega izuma.
V naslednjih primerih uporabimo N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolin (R = metil) kot substratno spojino (2).
PRIMER 1
Priprava N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina
K 255 g deionizirane vode dodamo 57,0 g (0,495 mol) L-prolina in zmes ohladimo na približno 5 °C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmesi pH na 11,3, pri približno 0-3 °C. Nato zmesi, ki ji vzdržujemo pH pri 11,0 do 11,5 v atmosferi dušika, po kapljicah dodamo v 1 uri 87,6 g (0,485 mol) D-a-metil-P-acetiltiopropionil klorida pri 2-5 °C ob mešanju z močjo približno 1,5 kW/m3. Po končanem dodajanju po kapljicah izvedemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih v približno 2 urah. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Nato reakcijsko zmes pri interni temperaturi približno 20 °C in močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2 pH-enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja 35 mas.% vodne raztopine HC1 postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohlajujemo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro osušimo, speremo s približno 180 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 131,7 g mokrih kristalov (vsebnost vode 15,0 %) N-(D-a-metil-P-acetiltiopropioml)-L-prolina (dobitek 89 %; spojina (3) (n=2) vsebnost = 3,7 mas.% in spojina (4) vsebnost = 0,1 mas.%).
PRIMER 2
Priprava N-(D-a-metil-0-acetiltiopropionil)-L-prolina z nizkimi vsebnostmi spojine (3) in spojine (4)
K 85 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na približno 5 °C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmesi pH na 7,6 pri približno 0-3 °C. Nato zmesi, ki ji vzdržujemo pH pri 7,4 do 7,9 v atmosferi dušika, po kapljicah dodamo v približno 1 uri pri 2-5°C 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-P-acetiltiopropionil klorida ob mešanju z močjo približno 1,5 kW/m3. Po končanem dodajanju po kapljicah izvedemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih v približno 2 urah. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Nato reakcijsko zmes pri interni temperaturi približno 20 °C in ob močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2-pH enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohladimo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro osušimo, speremo s približno 60 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 40,0 g mokrih kristalov (vsebnost vode 16,0 %) N-(D-ametil-p-acetiltiopropionil)-L-prolma (dobitek 80 %; spojina (3) (n=2) vsebnost = 0,3 mas.%, spojina (4) ni detektirana).
PRIMER 3
Priprava N-(D-a-metil-6-acetiltiopropionil)-L-prolina z nizkimi vsebnostmi spojine (3) in spojine (4)
K 100 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in 37,4 g (0,374 mol) kalijevega hidrogen karbonata, nato pa ohladimo na interno temperaturo približno -3 do 0°C, Nato ob mešanju pri interni temperaturi -3 do 0 °C v atmosferi dušika po kapljicah dodamo 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-p-acetiltiopropionil-klorida v približno 4 urah. Po končanem dodajanju po kapljicah nadaljujemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih približno 1 uro. Med reakcijo je pH reakcijske zmesi med 7,4 in
8,8. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Nato zmes pri interni temperaturi približno 20 °C in ob močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2 pH-enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohladimo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro osušimo, speremo s približno 60 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 39,1 g mokrih kristalov (vsebnost vode 14,0 %) N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek 80 %; spojina (3) (n=2), spojina (4) ni detektirana).
PRIMER 4
Priprava N-(D-a-metil-B-acetiltiopropionil)-L-prolina z nizkimi vsebnostmi spojine (3) in spojine (4)
K 255 g deionizirane vode dodamo 57,0 g (0,495 mol) L-prolina in zmes ohladimo na približno 5 °C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmesi pH na 11,3 pri približno 0-3 °C. Nato zmesi, ki ji vzdržujemo pH pri 11,0 do 11,5 v atmosferi dušika, po kapljicah dodamo v približno 1 uri 87,6 g (0,485 mol) D-a-metil^-acetiltiopropionil klorida pri 2-5 °C ob mešanju z t o močjo približno 1,5 kW/m . Po končanem dodajanju po kapljicah izvedemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih v približno 2 urah. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Nato reakcijsko zmes pri interni temperaturi približno 60°C in ob močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2-pH enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohladimo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 180 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 130,2 g mokrih kristalov (vsebnost vode 15,0 %) N(D-a-metil-p-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek 88 %; spojina (3) (n=2) vsebnost = 0,4 mas.%, spojina (4) ni detektirana).
PRIMER 5
Priprava N-(D-a-metil-B-acetiltiopropionil)-L-prolina z nizkimi vsebnostmi spojine (3) in spojine (4)
K 85 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na približno 5 °C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmesi pH na 11,3 pri približno 0-3 °C. Nato zmesi, ki ji vzdržujemo pH pri 11,0 do 11,5 v atmosferi dušika, po kapljicah dodamo v približno 1 uri 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-P-acetiltiopropionil klorida pri 2-5 °C ob mešanju z močjo približno 1,5 kW/m3. Po končanem dodajanju po kapljicah izvedemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih v približno 2 urah. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Tej raztopini dodamo 15,0 g aktiviranega oglja in zmes mešamo v atmosferi duška pri približno 20°C 1 uro. Oglje nato odfiltriramo in filtrat speremo s približno 50 ml deionizirane vode. Nato zmes pri interni temperaturi približno 20 °C in ob močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2 pH-enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohladimo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 60 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 43,0 g mokrih kristalov (vsebnost vode 13,0 %) N(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek 89 %; spojina (3) (n=2) vsebnost = 0,3 mas.%, spojina (4) ni detektirana).
PRIMER 6
Priprava N-(D-a-metil-0-acetiltiopropionil)-L-prolina z nizkimi vsebnostmi spojine (3) in spojine (4)
K 255 g deionizirane vode dodamo 57,0 g (0,495 mol) L-prolina in zmes ohladimo na približno 5 °C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmesi pH na 7,6 pri približno 0-3 °C. Nato zmesi, ki ji vzdržujemo pH pri 7,4 do 7,9 v atmosferi dušika, po kapljicah dodamo v 1 uri 87,6 g (0,485 mol) D-a-metil-P-acetiltiopropionil klorida pri 2-5 °C ob mešanju z močjo približno 1,5 kW/m . Po končanem dodajanju po kapljicah izvedemo reakcijo zorjenja pri enakih pogojih v približno 2 urah. Tej reakcijski zmesi naravnamo pH na 7 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1 v atmosferi dušika pri približno 1 °C. Nato reakcijsko zmes pri interni temperaturi približno 60 °C in ob močnem mešanju nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HC1, da povzročimo kristalizacijo v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HC1 dodamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah s padajočo hitrostjo približno 0,2-pH enot v 15-minutnih intervalih do pH 3, tako da povzročimo postopno kristalizacijo. Nato hitrost kapljanja postopno povečujemo, dokler ne dosežemo končne vrednosti pH 1,5. Sistem postopno ohladimo do približno 10 °C in blago mešanje nadaljujemo približno 2 uri. Nastale kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 180 ml hladne vode in zadosti posušimo, da zagotovimo 114,3 g mokrih kristalov (vsebnost vode 12,0 %) N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek 80 %; spojina (3) (n=2) vsebnost <0,1 mas.%, spojina (4) ni detektirana).
Med N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolinskimi proizvodi, dobljenimi zgoraj v Primerih 1-6, ni razlike v količini nečistoč, različnih od spojine (3) in spojine (4).
Poleg tega so v kateremkoli od Primerov 1-6 deleži spojin (3), kjer je n=3 in n-4, malenkostni v primerjavi s spojino (3), kjer je n=2.
PRIMER 7
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost 3,7 mas.%, spojina (4) vsebnost 0,1 mas.%), kot jih dobimo v primeru 1, dodamo k 60 g deionizirane vode in zmesi naravnamo pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 22,6 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 pri interni temperaturi približno 70 °C na zraku in mešamo 6 ur (pH po 6 urah mešanja še vedno ni nad 0). Po ohlajenju na interno temperaturo približno 40 °C dodamo natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Nato dodamo počasi po kapljicah na zraku in pri interni temperaturi približno 40 °C 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 1,5. Po ohlajenju na interno temperaturo približno 30 °C dodamo cepilne kristale za kristalizacijo. Po 30 minutah močnega mešanja pri enakih pogojih zmes ohladimo na 4 °C, medtem ko ji pH vzdržujemo pri 1,5 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1. Interno temperaturo nato znižamo na približno 1 °C in pri temu vzdržujemo zmes ob močnem mešanju 30 minut. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, ki jih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma: 1,33 .102 - 6,65.102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,5 g (0,127 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina je 88 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[a]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 99,5 mas.% preskus s titracijo: 99,4 % vsebnost disulfida: 0,2 mas.% vsebnost β-merkapto-a-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebno st N-(a-metil- β-φ-ιηεύΐ- β-hidroksikarbonil)etiltioproρioml)-L-prolma:
0,2 mas.% vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMERJALNI PRIMER 1
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil^-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost 3,7 mas.%, spojina (4) vsebnost 0,1 mas.%), kot jih dobimo v primeru 1, dodamo k 51 g deionizirane vode. Nato na zraku in pri interni temperaturi približno 20 °C po kapljicah dodamo 55,2 g 30 mas.% vodne raztopine NaOH v približno 4 urah. Zmes mešamo pri enakih pogojih 1 uro. Nato zmesi naravnamo pH na 6 z dodajanjem 35 mas.% vodne raztopine HC1 pri interni temperaturi 20-25 °C na zraku. Pri interni temperaturi približno 30 °C dodamo natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Po segretju sistema na interno temperaturo približno 40 °C dodamo počasi po kapljicah 35 mas.% vodno raztopino HC1, tako da naravnamo zmesi pH na 3,5. Zmes izpostavimo za približno 1 uro močnemu mešanju, da povzročimo kristalizacijo. Nato na zraku pri interni temperaturi približno 40 °C po kapljicah dodamo 35 mas.% vodno raztopino HC1 v ne manj kot 1 uri, da naravnamo zmesi pH na 3,0, nato pa le-to močno mešamo približno 1 uro. Nato pri enakih pogojih po kapljicah dodamo 35 mas.% vodno raztopino HC1 v približno 1 uri, da naravnamo pH na 1,5. Zmes nadalje izpostavimo močnemu mešanju 30 minut in nato ohladimo na interno temperaturo približno 1 °C. Zmes vzdržujemo pri enakih pogojih 30 minut. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, ki jih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma:
1,33 . IO2 do 6,65 . 102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,6 g (0,127 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-Lprolina je 88 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[oc]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 95,5 mas.% preskus s titracijo: 95,4 % vsebnost disulfida: 2,5 mas.% vsebnost a-merkapto-^-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil^-(3-metil^-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina:
1,6 mas.% vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMER 8
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost 3,7 mas.%, spojina (4) vsebnost 0,1 mas.%), kot jih dobimo v primeru 1, dodamo k 60 g deionizirane vode in zmesi naravnamo pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 22,6 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 pri interni temperaturi približno 70 °C in mešamo v atmosferi dušika 6 ur (pH po 6 urah mešanja še vedno ni nad 0). Po ohladitvi na interno temperaturo približno 40 °C dodamo natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Nato v atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 40 °C počasi po kapljicah dodamo 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 1,5. Po ohlajenju na interno temperaturo približno 30 °C dodamo cepilne kristale za kristalizacijo. Po 30 minutah močnega mešanja pri enakih pogojih zmes ohladimo na 4 °C, medtem ko ji pH vzdržujemo pri 1,5 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1. Interno temperaturo nato znižamo na približno 1 °C in pri temu vzdržujemo zmes ob močnem mešanju 30 minut. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, kijih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma:
1,33 .102 - 6,65.102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,5 g (0,127 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-P-acetiltiopropionil)-L-prolina je 88 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje: Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[cc]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 99,7 mas.% preskus s titracijo: 99,7 % vsebnost disulfida: <0,1 mas.% vsebnost a-merkapto-P-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil-3-(3-metil-3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina:
0,2 mas.% vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMER 9
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-P-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost 0,4 mas.%), kot jih dobimo v Primeru 4, dodamo k 60 g deionizirane vode in zmesi naravnamo pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 22,6 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 pri interni temperaturi približno 70°C in mešamo v atmosferi dušika 6 ur (pH po 6 urah mešanja še vedno ni nad 0). Po ohlajenju na interno temperaturo približno 40 °C dodamo natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Nato v atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 40 °C počasi po kapljicah dodamo 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 1,5. Po ohlajenju na interno temperaturo približno 30 °C dodamo cepilne kristale za kristalizacijo. Po 30 minutah močnega mešanja pri enakih pogojih zmes ohladimo na 4 °C, medtem ko ji pH vzdržujemo pri
1,5 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HC1. Interno temperaturo nato znižamo na približno 1 °C in pri temu vzdržujemo zmes ob močnem mešanju 30 minut. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, ki jih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma: 1,33 .10 - 6,65.10 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,5 g (0,127 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-P-acetiltiopropionil)-L-prolina je 88 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[a]D 25 = -128° (c=l,O, EtOH, 100 nun)
HPLC-čistoča: 99,8 mas.% preskus s titracijo: 99,8 % vsebnost disulfida: <0,1 mas.% vsebnost a-merkapto-p-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil-3-(3-metil-P-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: <0,1 mas.% vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMER 10
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost 0,4 mas.%), kot jih dobimo v Primeru 4, dodamo k 60 g deionizirane vode. Zmesi v atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 80°C naravnamo pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 7,5 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 in mešamo 10 ur (pH po 10 urah mešanja še vedno ni nad 0). Zmes nato ohladimo na interno temperaturo približno 20 °C in v atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 20-25°C po kapljicah dodamo 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 13,5. Zmes nadalje mešamo pri enakih pogojih 1 uro. Nato v atmosferi dušika in pri interni temperaturi 20-25°C po kapljicah dodamo 35 mas.% vodno raztopino HC1, da naravnamo zmesi pH na 6. Nato dodamo pri interni temperaturi približno 30°C natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Ko se sistem segreje na interno temperaturo približno 40°C počasi po kapljicah dodamo 35 mas.% vodno raztopino HC1, da naravnamo zmesi pH na 3,5. Zmes nato izpostavimo močnemu mešanju za približno 1 uro, da povzročimo kristalizacijo. Nato pri interni temperaturi 40°C nadalje po kapljicah dodamo v ne manj kot 1 uri 35 mas. % vodno raztopino HC1, da naravnamo pH na 3,0 in zmes nadalje močno mešamo približno 1 uro. Nato pri interni temperaturi 40°C nadalje po kapljicah dodamo v približno 1 uri 35 mas. % vodno raztopino HCI, da naravnamo pH na 1,5. Zmes nadalje močno mešamo 30 minut in jo po tem času ohladimo na interno temperaturo približno 1 °C. Zmes vzdržujemo pri enakih pogojih 4 ure. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, kijih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma: 1,33 .102 - 6,65.102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,2 g (0,125 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina je 87 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[cc]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 99,9 mas.% preskus s titracijo: 99,9 % vsebnost disulfida: <0,1 mas.% vsebnost a-merkapto-3-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil-3-(3-metil-p-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina:
<0,1 mas.% vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMER 11
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost <0,1 mas.%), kot jih dobimo v Primeru 6, dodamo k 60 g deionizirane vode. Zmesi v atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 90°C naravnamo pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 4,5 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 in mešamo 10 ur (pH po 10 urah mešanja je 0,3). Zmes nato ohladimo na interno temperaturo približno 20 °C in v atmosferi dušika in pri interni temperaturi 20-25°C po kapljicah dodamo 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 5. Nato dodamo pri interni temperaturi približno 30°C natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 uro. Počasi po kapljicah dodamo 35 mas.% vodno raztopino HC1, da naravnamo zmesi pH na 3,5. Zmes nato izpostavimo močnemu mešanju za približno 1 uro, da povzročimo kristalizacijo. Nato pri interni temperaturi približno 30°C nadalje po kapljicah dodamo v ne manj kot 1 uri 35 mas. % vodno raztopino HC1, da naravnamo pH na 3,0 in zmes nadalje močno mešamo približno 1 uro. Nato pri interni temperaturi približno 30°C nadalje po kapljicah dodamo v približno 1 uri 35 mas. % vodno raztopino HC1, da naravnamo pH na 1,5. Zmes nadalje močno mešamo 30 minut in jo po tem času ohladimo na interno temperaturo približno 1 °C. Zmes vzdržujemo pri enakih pogojih 4 ure. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladne vode (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, ki jih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma: 1,33 .102 - 6,65.102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 27,4 g (0,126 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-3-acetiltiopropionil)-L-prolina je 88 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[a]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 99,8 mas.% preskus s titracijo: 99,8 % vsebnost disulfida: <0,1 mas.% vsebnost a-merkapto-P-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil-P-(P-metil-P-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: ni detektirano vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
PRIMER 12
Priprava kaptoprila
Mokre kristale, ki vsebujejo 37,4 g N-(D-a-metil-p-acetiltiopropionil)-L-prolina (0,144 mol; spojina (3) (n=2) vsebnost <0,1 mas.%), kot jih dobimo v Primeru 6, dodamo k 60 g deionizirane vode. V atmosferi dušika in pri interni temperaturi približno 70°C naravnamo zmesi pH na vrednost, ki ni nad 0, z dodajanjem 22,6 g 35 mas.% vodne raztopine HC1 in mešamo 6 ur (pH po 6 mah mešanja še vedno ni nad 0). Zmes nato ohladimo na interno temperaturo približno 20 °C in v atmosferi dušika in pri interni temperaturi 20-25°C po kapljicah dodamo 48 mas.% vodno raztopino NaOH, tako da naravnamo zmesi pH na 2. Nato dodamo pri interni temperaturi približno 30°C natrijev klorid v bistvu do nasičenja in zmes mešamo približno 1 mo. Tej zmesi dodamo 300 ml terc.butil acetata in po 30 minutah močnega mešanja pri interni temperaturi približno 20°C mešanje prekinemo in pustimo zmes, da stoji 30 minut. Organsko plast ločimo od vodne. Vodni plasti dodamo 300 ml terc. butil acetata in zmes močno mešamo pri interni temperaturi približno 20°C 30 minut. Mešanje prekinemo in pustimo, da zmes stoji 30 minut. Organsko plast ločimo od vodne. Organske plasti združimo, zmešamo s 30 ml deionizirane vode in izpostavimo močnemu mešanju za 30 minut. Mešanje prekinemo in pustimo, da zmes stoji 30 minut. Organsko plast ločimo od vodne in dehidriramo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Potem ko natrijev sulfat odfiltriramo, filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku do 100 g, pri čemer pride do kristalizacije. Dobljeno brozgo ohladimo na interno temperaturo približno 1°C ob mešanju in pustimo, da stoji pri enakih pogojih 4 ure. Nato deponirane kristale zberemo s filtracijo, dobro posušimo, speremo s približno 15 ml hladnega terc.butil acetata (2-krat) in zadosti posušimo. Mokre kristale, ki jih tako dobimo, posušimo v vakuumu (stopnja vakuuma: 1,33 .102 - 6,65.102 Pa) pri temperaturi, ki ni nad 40 °C, da zagotovimo 26,9 g (0,123 mol) kaptoprila. Dobitek na osnovi N-(D-a-metil-p-acetiltiopropionil)-L-prolina je 86 mol.%.
Značilnosti kvalitete kaptoprila, ki ga tako dobimo, so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
[a]D 25 = -128° (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC-čistoča: 99,8 mas.% preskus s titracijo: 99,8 % vsebnost disulfida: <0,1 mas.% vsebnost a-merkapto-3-metilpropionske kisline: <0,1 mas.% vsebnost N-(a-metil-3-(3-metil-P-hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina: ni detektirano vsebnost N-acetil-L-prolina: <0,1 mas.%.
V skladu s predloženim izumom, opisanim zgoraj, lahko proizvedemo visoko kvalitetni kaptopril z dobrim dobitkom in z nizkimi stroški z inhibiranjem tvorbe kontaminantnih stranskih proizvodov, ki se jih da s težavo odstraniti s čiščenjem.

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za proizvodnjo kaptoprila z naslednjo formulo (1):
    označen s tem, da obsega izpostavitev substratne spojine z naslednjo splošno formulo (2):
    kjer R pomeni alkil ali alkoksi, hidrolizni reakciji v vodnem mediju, da se odstrani skupina RCO, in izoliranju, pri čemer vodimo navedeno hidrolizno reakcijo v vodnem mediju v prisotnosti močne kisline pri pH, ki ni nad 1, in pri reakcijski temperaturi, ki ni pod 40 °C.
  2. 2. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, označen s tem, da je reakcijska temperatura 50 do 100 °C.
  3. 3. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, daje močna kislina klorovodikova.
  4. 4. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 3, označen s tem, da klorovodikovo kislino uporabimo v razmerju, ki ni manjše od 0,1 molamega ekvivalenta na osnovi substratne spojine s splošno formulo (2).
  5. 5. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3 ali 4, označen s tem, da navedena izolacija obsega kristalizacijo iz vodnega medija pri pH, ki ni nad 3, in temperaturi, ki ni višja od 50 °C.
  6. 6. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3 ali 4, označen s tem, da navedena izolacija obsega ekstrakcijo z estrom ocetne kisline pri pH, ki ni nad 3, v vodnem mediju s kasnejšo kristalizacijo ali brez nje.
  7. 7. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 5, označen s tem, da navedeno izolacijo izvedemo pri temperaturi, ki ne presega 5°C.
  8. 8. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 5 ali 6, označen s tem, da navedeno izolacijo izvedemo po naravnanju pH vodnega medija po hidrolizni reakciji na vrednost, ki ni pod 12, vzdrževanju le-te pri približno 0 do 50 °C ne manj kot eno minuto in ponovnem naravnanju pH na vrednost, ki ni nad 3.
  9. 9. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3, 4 5, 6, 7 ali 8, označen s tem, da navedena izolacija obsega spravljanje koncentracije anorganske soli vodnega medija do nasičenja, tako da s tem znižamo topnost kaptoprila.
  10. 10. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 ali 9, označen s tem, da ga izvedemo v inertni atmosferi.
  11. 11. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10, označen s tem, da navedena substratna spojina s splošno formulo (2) vsebuje kot nečistočo vsaj eno spojino z naslednjo splošno formulo (3):
    kjer R pomeni alkil ali alkoksi, n pomeni celo število od 2 do 4, in spojino z naslednjo formulo (4):
  12. 12. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ali 11, označen s tem, da je navedena substratna spojina s splošno formulo (2) tista, ki jo dobimo z izpostavitvijo kislinskega halogenida z naslednjo splošno formulo (5):
    kjer R pomeni alkil ali alkoksi, X pomeni halogen, in L-prolina z naslednjo formulo (6):
    (6)
    ΗΝ
    COOH
    Schotten-Baumaimovi reakciji pri bazičnih pogojih.
  13. 13. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 12, označen s tem, da je navedena substratna spojina s splošno formulo (2) tista, ki jo dobimo v skladu z naslednjim reakcijskim postopkom (A) ali (B) in/ali naslednjim čistilnim postopkom (C) ali (D), kot ga izvedemo bodisi samega ali v kombinaciji:
    (A) Schotten-Baumannovo reakcijo kislinskega halogenida s splošno formulo (5) z L-prolinom s formulo (6) v prisotnosti kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline v bazično vodnem mediju vodimo pri pH 7 do 10 in reakcijski temperaturi, ki ni nad 10 °C, da na tako preprečimo stransko proizvodnjo spojine s splošno formulo (3) in/ali spojine s formulo (4), (B) Schotten-Baumannovo reakcijo kislinskega halogenida s splošno formulo (5) z L-prolinom s formulo (6) v prisotnosti kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline v bazično vodnem mediju vodimo z uporabo kalijevega hidrogen karbonata kot kondenzacijskega sredstva za nevtraliziranje kisline, da tako preprečimo stransko proizvodnjo spojine s splošno formulo (3) in/ali spojine s formulo (4), (C) povzročimo, da substratna spojina s splošno formulo (2) kristalizira iz vodnega medija, ki vsebuje substratno spojino, pri 35 do 100 °C pri kislih pogojih, da tako odstranimo spremljajočo spojino s splošno formulo (3) in/ali spojino s formulo (4), (D) vodni medij, ki vsebuje substratno spojino s splošno formulo (2) obdelamo z aktiviranim ogljem pri pH, ki ni nad 12, da tako odstranimo spremljajočo spojino s splošno formulo (3) in/ali spojino s formulo (4).
  14. 14. Postopek za proizvodnjo kaptoprila po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ali 13, označen s tem, da je vodni medij voda, ki v bistvu ne vsebuje organskega topila.
SI9720012A 1996-10-11 1997-10-13 Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila SI9720012A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28934096A JP3980684B2 (ja) 1996-10-11 1996-10-11 高品質カプトプリルの簡便な製造方法
PCT/JP1997/003655 WO1998016509A1 (fr) 1996-10-11 1997-10-13 Procede simplifie pour produire du captotril de qualite superieure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9720012A true SI9720012A (sl) 1998-12-31

Family

ID=17741941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720012A SI9720012A (sl) 1996-10-11 1997-10-13 Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6187932B1 (sl)
EP (1) EP0889031B1 (sl)
JP (1) JP3980684B2 (sl)
KR (1) KR19990072045A (sl)
AT (1) ATE231125T1 (sl)
CA (1) CA2249543A1 (sl)
DE (1) DE69718450T2 (sl)
ES (1) ES2191200T3 (sl)
HR (1) HRP970536A2 (sl)
HU (1) HUP0000199A3 (sl)
IL (1) IL124747A (sl)
IN (1) IN183229B (sl)
SI (1) SI9720012A (sl)
WO (1) WO1998016509A1 (sl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107652215A (zh) * 2017-09-19 2018-02-02 重庆西南制药二厂有限责任公司 一种卡托普利的制备方法
CN110950792A (zh) * 2019-12-11 2020-04-03 华中药业股份有限公司 一种卡托普利的改进制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538363A (en) * 1978-09-13 1980-03-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of optically active n-mercaptoacyl-imino acid
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US5026873A (en) * 1989-11-06 1991-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for direct isolation of captopril
JP2896818B2 (ja) * 1991-04-02 1999-05-31 三菱レイヨン株式会社 Ｌ−プロリン誘導体の製造法
JPH05221966A (ja) * 1992-02-18 1993-08-31 Mitsubishi Rayon Co Ltd Ｌ−プロリン誘導体の製造方法
HU211101B (en) * 1992-03-13 1995-10-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
US5387697A (en) * 1994-06-13 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline
JPH09157251A (ja) 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0889031B1 (en) 2003-01-15
EP0889031A4 (en) 2000-03-22
WO1998016509A1 (fr) 1998-04-23
US6187932B1 (en) 2001-02-13
KR19990072045A (ko) 1999-09-27
CA2249543A1 (en) 1998-04-23
HUP0000199A3 (en) 2001-12-28
EP0889031A1 (en) 1999-01-07
JP3980684B2 (ja) 2007-09-26
JPH10114740A (ja) 1998-05-06
IN183229B (sl) 1999-10-09
IL124747A (en) 2003-05-29
HRP970536A2 (en) 1998-08-31
DE69718450D1 (de) 2003-02-20
DE69718450T2 (de) 2003-11-20
ATE231125T1 (de) 2003-02-15
ES2191200T3 (es) 2003-09-01
IL124747A0 (en) 1999-01-26
HUP0000199A2 (hu) 2000-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9720012A (sl) Prikladen postopek za proizvodnjo visokokvalitetnega kaptoprila
JP2004521875A5 (sl)
SI9620018A (en) Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate
US10501354B2 (en) Process for treating effluents from the production of an aromatic compound derived from a dihydroxylated benzene
US6407281B1 (en) Process for producing optically active cysteine derivatives
JPH0710835A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の精製法
CZ293008B6 (cs) Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem
US6320072B1 (en) Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine
JPS59186942A (ja) 粗製１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸又はその塩の精製法
JP4307733B2 (ja) Ｎ２−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｌ−リジル−ｌ−プロリンの製造方法
JPH01143847A (ja) ３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの分離精製法
JP4338398B2 (ja) ２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの製造方法
JP2014009213A (ja) ミチグリニドカルシウム水和物の製造方法
JPH05178801A (ja) Ｌ−フェニルアラニンの晶析方法
US20030013903A1 (en) Process for crystallization of 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid
JP2000186069A (ja) Ｎ―保護―ｓ―フェニルシステインの単離方法
JPH0680628A (ja) Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法
MXPA00009168A (en) Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine
JPH04112851A (ja) エーテルカルボン酸金属塩の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060525