CN110950792A - 一种卡托普利的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：加入游离酸、水，在氮气保护下，控制温度40‑60℃下搅拌溶解，滴加盐酸，保温反应1‑3小时；加药用炭脱色0.5‑1.0h；氮气压滤至结晶罐，用氮气给结晶罐加压，同时缓慢降温结晶；抽滤，烘干，得卡托普利。本发明与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少；产物易于分离纯化，可以得到纯度很高的终产物，成本低、收率高，三废少，污染小，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种卡托普利的改进制备方法。
背景技术
卡托普利是最早上市的血管紧张素转化酶抑制剂，临床上主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，同时对心力衰竭和糖尿病、肾病也有良好的治疗效果。
目前，国内卡托普利的主要生产路线是硫代乙酸法，最后拆分、脱乙酰基制得卡托普利，此路线的缺点是环境污染严重，反应中所用的硫代乙酸由硫化氢制备，生产商外漏的硫化氢和残液都对环境造成严重的污染，而且硫代乙酸及侧链酸的毒性也较大，且有一种令人讨厌、难以去除的气味，脱乙酰基后，后处理多采用酸碱中和降温析晶或有机溶剂萃取等措施，消耗大量酸碱或有机萃取溶剂，成本较高，产生废液多，产品含无机盐多，产品收率低。
开发卡托普利的改进制备方法，优化合成工艺和后处理工艺，提高反应的转化率，提高质量和收率，降低成本对于卡托普利的工业化生产具有重要的意义。为此，我们提出了一种卡托普利的改进制备方法。
发明内容
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯很较高的终产物，收率高，适于工业化生产等优点。
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：
S1：选取反应罐，并向其中加入游离酸以及水，在氮气保护下，需将其中的温度控制在40-60℃下进行搅拌溶解，然后滴加盐酸，保温反应1-3小时；
S2：上述完成后，向其中添加药用炭脱色0.5-1.0h；
S3：待S2完成后，氮气压滤至结晶罐，用氮气给结晶罐加压，并缓慢降温结晶；
S4：最后抽滤，烘干，得卡托普利。
优选的，所述盐酸的质量浓度为36-38％，其用量为游离酸用量的0.1-1.0倍。
优选的，所述水的用量为游离酸用量的0.5-1.5倍。
优选的，所述药用炭的型号为767型，其用量为游离酸用量的0.01-0.10倍。
优选的，所述结晶罐内压力控制为0.01-0.10MPa。
优选的，所述结晶罐结晶温度为0-10℃。
优选的，所述烘干方式为减压烘干，其真空度≤﹣0.08MPa，温度40-50℃。
优选的，所述游离酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸。
本发明提出的一种卡托普利的改进制备方法，有益效果在于：
1)制备方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高；
2)产物易于分离纯化，可以得到纯度很高的终产物，收率高，三废少，污染小，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：
在30L反应罐中加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸8kg、水10kg，反应罐置换氮气，在氮气保护下，升温至50℃下搅拌溶解，缓慢滴加37％盐酸4kg，保温反应3小时；加767型药用炭200g，脱色1.0h；经压滤罐用氮气压滤至30L结晶罐，压毕，用氮气给结晶罐加压，控制结晶罐内压力为0.06MPa，并缓慢降温至5℃结晶；抽滤，滤毕，用真空度为﹣0.09MPa，温度为45℃减压烘干，得卡托普利6.04kg；收率90.2％，HPLC纯度99.8％。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～109℃(药典标准104～110℃)，比旋度为-126～131°(药典标准-126～132°)，二硫化物为0.0％(药典标准小于1％)。纯度在99.8％以上。
实施例2：
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：
在30L反应罐中加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸8kg、水12kg，反应罐置换氮气，在氮气保护下，升温至60℃下搅拌溶解，缓慢滴加36％盐酸3kg，保温反应2小时；加767型药用炭100g，脱色1.0h；经压滤罐用氮气压滤至30L结晶罐，压毕，用氮气给结晶罐加压，控制结晶罐内压力为0.05MPa，并缓慢降温至10℃结晶；抽滤，滤毕，用真空度为﹣0.08MPa，温度为45℃减压烘干，得卡托普利5.57kg；收率83.2％，HPLC纯度99.4％。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～110℃(药典标准104～110℃)，比旋度为-126～130°(药典标准-126～132°)，二硫化物为0.01％(药典标准小于1％)。纯度在99.4％以上。
实施例3：
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：
在30L反应罐中加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸8kg、水8kg，反应罐置换氮气，在氮气保护下，升温至60℃下搅拌溶解，缓慢滴加36％盐酸4kg，保温反应2小时；加767型药用炭300g，脱色0.5h；经压滤罐用氮气压滤至30L结晶罐，压毕，用氮气给结晶罐加压，控制结晶罐内压力为0.03MPa，并缓慢降温至0℃结晶；抽滤，滤毕，用真空度为﹣0.09MPa，温度为45℃减压烘干，得卡托普利5.92kg；收率88.4％，HPLC纯度99.5％。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～109℃(药典标准104～110℃)，比旋度为-126～131°(药典标准-126～132°)，二硫化物为0.0％(药典标准小于1％)。纯度在99.5％以上。
实施例4：
本发明提出了一种卡托普利的改进制备方法，包括如下步骤：
在30L反应罐中加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸8kg、水6kg，反应罐置换氮气，在氮气保护下，升温至60℃下搅拌溶解，缓慢滴加37％盐酸4kg，保温反应2小时；加767型药用炭100g，脱色1.0h；经压滤罐用氮气压滤至30L结晶罐，压毕，用氮气给结晶罐加压，控制结晶罐内压力为0.08MPa，并缓慢降温至0℃结晶；抽滤，滤毕，用真空度为﹣0.09MPa，温度为45℃减压烘干，得卡托普利6.24kg；收率93.2％，HPLC纯度99.8％。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为106～109℃(药典标准104～110℃)，比旋度为-126～130°(药典标准-126～132°)，二硫化物为0.0％(药典标准小于1％)。纯度在99.8％以上。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：选取反应罐，并向其中加入游离酸以及水，在氮气保护下，需将其中的温度控制在40-60℃下进行搅拌溶解，然后滴加盐酸，保温反应1-3小时；
S2：上述完成后，向其中添加药用炭脱色0.5-1.0h；
S3：待S2完成后，氮气压滤至结晶罐，用氮气给结晶罐加压，并缓慢降温结晶；
S4：最后抽滤，烘干，得卡托普利。
2.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述盐酸的质量浓度为36-38％，其用量为游离酸用量的0.1-1.0倍。
3.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述水的用量为游离酸用量的0.5-1.5倍。
4.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述药用炭的型号为767型，其用量为游离酸用量的0.01-0.10倍。
5.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述结晶罐内压力控制为0.01-0.10MPa。
6.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述结晶罐结晶温度为0-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述烘干方式为减压烘干，其真空度≤﹣0.08MPa，温度40-50℃。
8.根据权利要求1所述的一种卡托普利的改进制备方法，其特征在于：所述游离酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸。
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