CN107652215A - 一种卡托普利的制备方法 - Google Patents

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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开一种卡托普利的制备方法，具体包括以下步骤：加入游离酸、水、氨水，在温度35～40℃下保温反应2~4小时；滴加盐酸，直至pH至0.5～1.0；加入锌粉，加热升温到38～40℃，保温反应2~4小时；反应完成后，降至室温，加入萃取溶剂进行萃取；合并有机相，常减压蒸馏萃取溶剂；蒸干后加入结晶溶剂进行重结晶，升温至70~80℃溶清，缓慢降温至5~15℃结晶；抽滤，烘干，得卡托普利。本发明的卡托普利的制备方法，是一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、污染少的绿色合成方法，反应条件温和，周期短，生产成本低，反应收率高。

Description

一种卡托普利的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，主要涉及一种卡托普利的制备方法。
背景技术
卡托普利，为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAA系统）。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶（ACEI），阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型；对低肾素型在加用利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。本品具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。本品可通过以下机制降低血压：抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素I转变为AngII减少，从而产生血管舒张；同时减少醛固酮分泌，以利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由于抑制缓激肽的水解，减少缓激肽的灭活；此外尚可抑制局部血管紧张素I在血管组织及心肌内的形成，可改善心衰患者的心功能。
目前制备卡托普利的传统方法，主要以3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸为原料，先经氯化反应制得3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯，然后与L-脯氨酸缩合得3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，最后拆分、脱乙酰基制得卡托普利。其中制备3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯常用氯化试剂为三氯化磷、氯化亚砜或光气等。三氯化磷法，生成难以除去的副产物亚磷酸，一般需经精馏，因而产品的收率较低、纯度较差；氯化亚砜法，产生难闻的二氧化硫气体，腐蚀设备，污染环境；光气法，制备的产品纯度好、收率高，但光气是剧毒性气体，属定点生产物质，其来源受到限制。且传统方法中必须对3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸进行拆分才能得到光学纯的酰托普利D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，拆分方法步骤多，生产成本高。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卡托普利的制备方法，旨在解决现有卡托普利的制备方法存在操作复杂、成本高、无污染环境的问题。
本发明的技术方案如下：
一种卡托普利的制备方法，其中，包括以下步骤：
加入游离酸、水、氨水，在温度35～40℃下保温反应2~4小时；
在温度35～40℃下滴加盐酸，直至pH至0.5～1.0；
加入锌粉，加热升温到38～40℃，保温反应2~4小时；
降至室温，加入萃取溶剂进行萃取；合并有机相，常减压蒸馏萃取溶剂；蒸干后加入结晶溶剂进行重结晶，升温至70~80℃溶清，缓慢降温至5~15℃结晶；抽滤，烘干，得卡托普利；
其中，所述游离酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸。
所述的卡托普利的制备方法，其中，滴加盐酸完毕后，还包括以下步骤：
对物料进行搅拌30~40分钟后，复测pH。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述氨水的质量浓度为18~22%，其用量为游离酸用量的1.3~1.6倍。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述盐酸的质量浓度为30~36%，其用量为游离酸用量的1.8~2.2倍。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述锌粉的用量为游离酸用量的0.05~0.1倍。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述萃取溶剂采用二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；所述萃取溶剂的用量为游离酸用量的4~8倍。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述萃取溶剂为二氯甲烷。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚；所述结晶溶剂的用量为游离酸用量的1~2倍。
所述的卡托普利的制备方法，其中，所述结晶溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
有益效果：本发明的卡托普利的制备方法，是一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、污染少的绿色合成方法，反应条件温和，周期短，生产成本低，反应收率高；并且制备得到的卡托普利符合2015版《中国药典》标准。而且，采取有机溶剂进行结晶可以避免产生大量高盐废水，不仅降低了处理废水的成本，同时也符合国家现行环保政策。
具体实施方式
本发明提供一种卡托普利的制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所提供一种卡托普利的制备方法，具体包括以下步骤：
加入游离酸、水、氨水，在温度35～40℃下保温反应2~4小时；
反应结束后，控制在此温度下滴加盐酸，直至pH至0.5～1.0；在此步骤中，可以对物料进行搅拌30~40分钟后，复测pH，确保pH至0.5～1.0之间；
加入锌粉，加热升温到38～40℃，保温反应2~4小时；
反应完成后，降至室温，加入萃取溶剂进行萃取；合并有机相，常减压蒸馏萃取溶剂；蒸干后加入结晶溶剂进行重结晶，升温至70~80℃溶清，缓慢降温至5~15℃结晶；抽滤，烘干，得卡托普利。
其中，所述游离酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，分子式为C11H19NO4S，分子量为259.32。
所述氨水的质量浓度优选为18~22%，其用量为游离酸用量的1.3~1.6倍（质量比）。
所述盐酸的质量浓度优选为30~36%，其用量主要是以调节pH所需用量为准，其用量一般为游离酸用量的1.8~2.2倍（质量比）。
所述锌粉的用量为游离酸用量的0.05~0.1倍（质量比）。
所述萃取溶剂可以选择二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，萃取的效果是一致的，但考虑到溶剂的毒性，在本发明中优选二氯甲烷作为萃取溶剂。优选地，所述萃取过程中，将二氯甲烷分三次进行萃取，提高萃取效率，从而提高产率。所述萃取溶剂的用量为游离酸用量的4~8倍（质量比）。
所述结晶溶剂可以选择乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯/石油醚、乙酸丁酯/石油醚等，结晶的效果是一致的，但考虑到溶剂的回收套用的难度和安全隐患，在本发明中优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯。所述结晶溶剂的用量为游离酸用量的1~2倍（质量比）。
采用本发明所提供的卡托普利的制备方法，是一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、污染少的绿色合成方法，并且能得到高光学纯度的卡托普利。而且，采取有机溶剂进行结晶可以避免产生大量高盐废水，不仅降低了处理废水的成本，同时也符合国家现行环保政策。
以下通过具体的实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在1000ml三口瓶中加入50g游离酸、200g水、66g氨水。控制温度35℃保温反应2小时。反应结束，控制在此温度下滴加盐酸102g，直至pH至0.5，搅拌30分钟复测pH。加入3g锌粉，加热升温到38℃，保温反应2h。反应完成后降至室温用300g二氯甲烷分三次萃取。合并有机相，常减压蒸馏二氯甲烷。蒸干后用80g乙酸乙酯重结晶，升温至70℃溶清，缓慢降温至5℃结晶。抽滤，减压烘干。得卡托普利33g。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～108℃（药典标准104～110℃），比旋度为-126～130°（药典标准-126～132°），二硫化物为0.2%（药典标准小于1%）。纯度在99.6%以上。
实施例2
在1000ml三口瓶中加入50g游离酸、200g水、80g氨水；控制温度40℃保温反应3小时。反应结束，控制在此温度下滴加盐酸110g，直至pH至0.7，搅拌35分钟复测pH。加入5g锌粉，加热升温到40℃，保温反应3h。反应完成后降至室温用400g二氯甲烷分三次萃取。合并有机相，常减压蒸馏二氯甲烷。蒸干后用100g乙酸乙酯重结晶，升温至80℃溶清，缓慢降温至10℃结晶。抽滤，减压烘干。得卡托普利39g。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～108℃（药典标准104～110℃），比旋度为-126～130°（药典标准-126～132°），二硫化物为0.2%（药典标准小于1%）。纯度在99.6%以上。
实施例3
在1000ml三口瓶中加入50g游离酸、200g水、65g氨水。控制温度37℃保温反应2小时。反应结束，控制在此温度下滴加盐酸90g，直至pH至0.8，搅拌40分钟复测pH。加入2.5g锌粉，加热升温到39℃，保温反应2h。反应完成后降至室温用200g二氯甲烷分三次萃取。合并有机相，常减压蒸馏二氯甲烷。蒸干后用50g乙酸乙酯重结晶，升温至80℃溶清，缓慢降温至10℃结晶。抽滤，烘干。得卡托普利32g。
经过检测，满足2015版《中国药典》的标准。其中，产物的熔点为105～108℃（药典标准104～110℃），比旋度为-126～130°（药典标准-126～132°），二硫化物为0.2%（药典标准小于1%）。纯度在99.6%以上。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种卡托普利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
加入游离酸、水、氨水，在温度35～40℃下保温反应2~4小时；
在温度35～40℃下滴加盐酸，直至pH至0.5～1.0；
加入锌粉，加热升温到38～40℃，保温反应2~4小时；
降至室温，加入萃取溶剂进行萃取；合并有机相，常减压蒸馏萃取溶剂；蒸干后加入结晶溶剂进行重结晶，升温至70~80℃溶清，缓慢降温至5~15℃结晶；抽滤，烘干，得卡托普利；
其中，所述游离酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，滴加盐酸完毕后，还包括以下步骤：
对物料进行搅拌30~40分钟后，复测pH。
3.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述氨水的质量浓度为18~22%，其用量为游离酸用量的1.3~1.6倍。
4.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述盐酸的质量浓度为30~36%，其用量为游离酸用量的1.8~2.2倍。
5.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述锌粉的用量为游离酸用量的0.05~0.1倍。
6.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂采用二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；所述萃取溶剂的用量为游离酸用量的4~8倍。
7.根据权利要求6所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯/石油醚或乙酸丁酯/石油醚；所述结晶溶剂的用量为游离酸用量的1~2倍。
9.根据权利要求8所述的卡托普利的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
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