CN105503628B - 一种d‑天门冬氨酸的制备方法 - Google Patents

一种d‑天门冬氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种D‑天门冬氨酸的制备方法，采用构型转化技术，可使L‑苹果酸，经过L‑苹果酸二甲酯，L‑苹果酸二甲酯与苯磺酰氯形成L‑苹果酸二甲酯‑2‑苯磺酸酯，再与邻苯二甲酰亚胺钾反应，苯磺酸是一个很好的离去基因，于是形成D‑天门冬氨酸二甲酯‑2‑邻苯二甲酰亚胺，在碱性条件下水解生成D‑天门冬氨酸二钠，通过阳离子交换树脂后，流出液经浓缩加95％乙醇结晶，得到D‑天门冬氨酸。该方法不需要高温高压，不需要拆分，无环境污染，产率可达75％以上。

Description

一种D-天门冬氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-天门冬氨酸的制备方法。
背景技术
N-甲基-D-天门冬氨酸是D-天门冬氨酸的甲基化产物。大量试验证实，N-甲基-D-天门冬氨酸的生物合成源于D-天门冬氨酸，生物体内存在一种能够催化D-天门冬氨酸合成N-甲基-D-天门冬氨酸的酶。很多研究表明适量的N-甲基-D-天门冬氨酸能够促进动物腺垂体中生长激素的分泌，是一种高效促生长的新型饲料添加剂。
发酵法和蛋白质水解得到的是L-天门冬氨酸，人工合成的是DL-天门冬氨酸，DL-天门冬氨酸的制备方法是，用反丁烯二酸二乙酯与干燥的液氨，在无水乙醇中，采用7.5个大气压、内温为100℃条件下，反应24小时，生成的胡椒口泰-2.5-二酮-3.6-二乙酸胺，再用6N氢氧化钠水解，然后用6N盐酸中和后，加入醋酸铜使DL-天门冬氨酸络合铜析出，再用硫化氢去铜后得到DL-天门冬氨酸。原料也可用顺丁烯二酸酐，但需要更高的温度和压力(180℃，10个大气压)。由反应过程可见，DL-天门冬氨酸的制备工艺复杂，反应步骤多，需要高温高压，同时采用硫化氢去铜，造成环境污染，产率低，仅有41％。目前也还没有理想的拆分方法通过DL-天门冬氨酸的拆分获得D-天门冬氨酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种节能、环保、高效的D-天门冬氨酸的制备方法。本发明采用的技术方案是，一种D-天门冬氨酸的制备方法，采用构型转化方式使L-苹果酸转化成D-天门冬氨酸，包括如下步骤：
第一步，以L-苹果酸为原料经过酯化反应制备L-苹果酸二甲酯；
第二步，上步制得的L-苹果酸二甲酯与磺酰化试剂反应，生成L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯；
第三步，上步制得的L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠反应，苯磺酸是一个很好的离去基因，生成D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺；
第四步，上步制得的D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下水解生成D-天门冬氨酸二钠，通过阳离子交换树脂后，流出液经浓缩、结晶，得到D-天门冬氨酸；反应式如下：
优选地，所述D-天门冬氨酸的制备方法，包括如下步骤：
第一步，L-苹果酸二甲酯的制备：在反应容器内，加入L-苹果酸，并加入甲醇使之溶解，然后加入浓硫酸，加热回流3～5小时，冷却至室温后，将反应液倾入水中充分搅拌后，用萃取剂萃取三次，合并有机相，经水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收萃取剂，得到白色固体L-苹果酸二甲酯。
优选地，该步骤中，所用萃取剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。L-苹果酸与甲醇的摩尔体积比为1:200～1:800。
第二步，L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备：在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯，再加入缚酸剂、溶剂使固体完全溶解，然后加入磺酰化试剂，加热回流2～3小时，冷却至室温水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收缚酸剂，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯。
优选地，该步骤中，所用磺酰化试剂为苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；所用缚酸剂为三乙胺或吡啶或甲基吡啶；所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯；L-苹果酸二甲脂与磺酰化试剂的摩尔比1:1～1:2；L-苹果酸二甲酯与缚酸剂的摩尔体积比为1:200～1:400；L-苹果酸二甲酯与溶剂的摩尔体积比为1:500～1:2000。
第三步，D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备：在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯，再加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺使之溶解，然后加入邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠，加热回流3～5小时后，用萃取剂萃取，减压回收萃取剂后，得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺。
优选地，该步骤中，所用萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠的摩尔比1:1～1:3；L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的摩尔体积比为1:500～1:1000。
第四步，D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内，加入D-天门冬氨酸-2-邻苯二甲酰亚胺，再加入4N氢氧化钠溶液，加热水解2.5～4小时后，用6N盐酸调节PH＝8，用乙酸乙酯萃取，减压回收乙酸乙酯得到D-天门冬氨酸二甲酯。
第五步，D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内加入D-天门冬氨酸二甲酯，然后加入6N氢氧化钠，加热水解3～5小时，用6N盐酸调节PH＝7，使D-天门冬氨酸二钠溶液通过再生好的阳离子交换树脂，收集PH＝4以前的流出液，经浓缩至原体积五分之一后，加入95％乙醇，析出D-天门冬氨酸。
本发明的有益效果在于，该技术方案采用构型转化技术，使L-苹果酸转化成D-天门冬氨酸，不需要高温高压，不需要拆分，无环境污染，产率可达75％以上。
下面将结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1：DL-天门冬氨酸的制备方法，具体步骤如下：
1、L-苹果酸二甲酯的制备：在反应容器内加入23.6g(0.2mol)L-苹果酸，并加入甲醇40ml，使之溶解，然后加入浓硫酸4ml，加热回流3小时后，冷却至室温，将反应液倾入水中，充分搅拌，用二氯甲烷(50ml*3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压，蒸馏回收溶剂后，得到白色固体L-苹果酸二甲酯18.8g，收率64.8％。
2、L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备：在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯14.5g(0.1mol)，加入三乙胺20ml，再加入二氯甲烷50ml，然后加入18g苯磺酰氯，加热回流2小时后，冷却用水洗，减压回收二氯甲烷，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯16.9g，收率55.3％。
3、D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯9.2g(0.03mol)，再加入二甲基甲酰胺15ml使之溶解，然后加入邻苯二甲酰亚胺钾5.6g，加热回流3小时后，倾入水中，充分搅拌，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，减压回收乙酸乙酯后得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺6.2g，收率70.0％。
4、D-天门冬氨酸二甲酯的制备，在反应容器内，加入D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺5.9g(0.02mol)，再加入4N氢氧化钠溶液60ml，加热水解2.5小时，用6N盐酸调节PH＝8，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，回收乙酸乙酯得到D-天门冬氨酸二甲酯4.7g，收率96.3％。
5、D-天门冬氨酸的制备，在反应容器内，加入4.85g(0.03mol)D-天门冬氨酸二甲酯，加入6N氢氧化钠50ml，加热水解3小时，用6N盐酸调节PH＝6.5，反应液通过再生好的阳离子交换树脂柱，收集PH＝4以前的流出液，减压浓缩至原体积五分之一后，用95％乙醇使之沉淀析出，过滤烘干得到D-天门冬氨酸3.3g，收率82.5％。
实施例2：D-天门冬氨酸的制备方法，其具体步骤如下：
1、L-苹果酸二甲酯的制备，在反应容器内加入34.4g(0.3mol)的L-苹果酸，并且加入甲醇120ml使之溶解，然后加入浓硫酸6ml，加热回流3.5小时，冷却至室温，将反应液倾入水中，用二氯甲烷(80ml*3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到白色固体L-苹果酸二甲酯29.2g，收率67.2％。
2、L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯21.9g(0.15mol)，加入三乙胺30ml，再加入二氯乙烷150ml，然后加入34.5g对甲苯磺酰氯，加热回流2.5小时后，冷却至室温，用水洗减压回收二氯甲烷，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯16.4g。
3、D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯13.4g(0.05mol)，再加入二甲基甲酰胺30ml，使之溶解，然后加入9.2克邻苯二甲酰亚胺冷却，加热回流3.5小时后，倾入水中，充分搅拌，用乙酸乙酯(100ml*3)草酸，减压回收乙酸乙酯，得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺11.5g。
4、D-天门冬氨酸二甲酯的制备，在反应容器内，加入D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺11.2g(0.04mol)，再加入4N氢氧化钠120ml，加热水解2.5小时，用6N盐酸调节PH＝8，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，回收乙酸乙酯后得到D-天门冬氨酸二甲酯9.2g。
5、D-天门冬氨酸的制备，在反应容器内，加入9.2gD-天门冬氨酸二甲酯，加入6N氢氧化钠50ml，加热水解3小时，用6N盐酸调节PH＝6.5，将反应液通过再生好的阳离子交换树脂柱，并用蒸馏水洗柱，收集PH＝4以前的流出液，合并流出液，减压浓缩至原体积五分之一后用95％乙醇使之沉淀析出，过滤烘干，得到D-天门冬氨酸6.8g。
实施例3：D-天门冬氨酸的制备方法，其具体步骤如下：
1、L-苹果酸二甲酯的制备，在反应容器内加入L-苹果酸45.9g(0.4mol)，并且加入甲醇200ml使之溶解，然后加入浓硫酸8ml，加热回流4小时，冷却至室温，将反应液倾入水中，充分搅拌，用二氯甲烷(200ml*3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶液剂后，得到白色固体L-苹果酸二甲酯42.8g。
2、L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯36.5g(0.25mol)，加入三乙胺50ml，再加入二氯甲烷375ml，然后加入32.5ml苯磺酰氯，加热回流3小时，冷却减压回收二氯甲烷，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯27.2g。
3、D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备，在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯26.8g(0.01mol)，然后加入二甲基甲酰胺60ml使之溶解，加入18.4g邻苯二甲酰亚胺钾，加热回流4小时，倾入水中，充分搅拌，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，减压回收乙酸乙酯，得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺23.2g。
4、D-天门冬氨酸二甲酯的制备，在反应容器内，加入D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺22.4g(0.08mol)，再加入4N盐酸氢氧化钠120ml，加热水解2.5小时，用6N盐酸调节PH＝8，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，回收乙酸乙酯得到D-天门冬氨酸二甲酯18.6g。
5、D-天门冬氨酸的制备，在反应容器内加入D-天门冬氨酸二甲酯18.6g，加入6N氢氧化钠50ml，加热水解3小时，用6N盐酸调节PH＝6.5将反应液通过再生好的阳离子交换树脂柱，收集流出液，并用蒸馏水洗树脂柱，收集PH＝4以前的流出液，合并流出液，减压浓缩至原体积的五分之一后，用95％乙醇使之沉淀析出，过滤烘干，得到D-天门冬氨酸13.8g。
实施例4：D-天门冬氨酸的制备方法，其具体步骤如下：
1、L-苹果酸二甲酯的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸60.4g(0.5mol)，并且加入甲醇250ml使之溶解，然后加入浓硫酸10ml，回热回流4.5小时，冷却至室温，将反应液倾入水中，充分搅拌，用二氯甲烷(250ml*3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得到白色固体L-苹果酸二甲酯53.7g。
2、L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯73g(0.5mol)，加入三乙胺100ml，再加入二氯甲烷750ml，然后加入75ml苯磺酰氯，加热回流3.5小时，回收二氯甲烷，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯54.6g。
3、D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备，在反应容器内，加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯53.6g(0.2mol)，然后加入二甲基甲酰胺120ml使之溶解，加入36.8g邻苯二甲酰亚胺钾，加热回流4.5小时，倾入水中，充分搅拌，用乙酸乙酯(250ml*3)萃取，减压回收乙酸乙酯，得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺46.6g。
4、D-天门冬氨酸二甲酯的制备，在反应容器内，加入D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺44.8g(0.16mol)，再加入4N氢氧化钠120ml，加热水解2.5小时，用6N盐酸调节PH＝8，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，回收乙酸乙酯得到D-天门冬氨酸二甲酯37.5g。
5、D-天门冬氨酸的制备，在反应容器内，加入D-天门冬氨酸二甲酯37.5g，加入6N氢氧化钠100ml，加热水解3小时，用6N盐酸调节PH＝6.5，将反应液通过再生好的阳离子交换树脂柱，收集PH＝4以前的流出液，用蒸馏水洗柱，合并流出液，减压浓缩至原体积的五分之一后用95％乙醇使之沉淀析出，过滤烘干，得到D-天门冬氨酸28.1g。
本发明描述的上述实现方式仅是为了清楚的说明本发明的技术方案，而不能理解为对本发明做出任何限制。本发明在本技术领域具有公知的多种替代或者变形，在不脱离本发明实质意义的前提下，均落入本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种D-天门冬氨酸的制备方法，采用构型转化方式使L-苹果酸转化成D-天门冬氨酸，包括如下步骤：
第一步，以L-苹果酸为原料经过酯化反应制备L-苹果酸二甲酯；
第二步，上步制得的L-苹果酸二甲酯与磺酰化试剂反应，生成L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯；
第三步，上步制得的L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠反应，生成D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺；
第四步，上步制得的D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下水解生成D-天门冬氨酸二钠，通过阳离子交换树脂后，流出液经浓缩、结晶，得到D-天门冬氨酸；反应式如下：
2.如权利要求1所述的D-天门冬氨酸的制备方法，包括如下步骤：
第一步，L-苹果酸二甲酯的制备：在反应容器内，加入L-苹果酸，并加入甲醇使之溶解，然后加入浓硫酸，加热回流3～5小时，冷却至室温后，将反应液倾入水中充分搅拌后，用萃取剂萃取三次，合并有机相，经水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收萃取剂，得到白色固体L-苹果酸二甲酯；
第二步，L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯的制备：在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯，再加入缚酸剂、溶剂使固体完全溶解，然后加入磺酰化试剂，加热回流2～3小时，冷却至室温水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收缚酸剂，得到L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯；
第三步，D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺的制备：在反应容器内加入L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯，再加入二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺使之溶解，然后加入邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠，加热回流3～5小时后，用萃取剂萃取，减压回收萃取剂后，得到D-天门冬氨酸二甲酯-2-邻苯二甲酰亚胺；
第四步，D-天门冬氨酸二甲酯的制备：在反应容器内，加入D-天门冬氨酸-2-邻苯二甲酰亚胺，再加入4N氢氧化钠溶液，加热水解2.5～4小时后，用6N盐酸调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取，减压回收乙酸乙酯得到D-天门冬氨酸二甲酯；
第五步，D-天门冬氨酸的制备：在反应容器内加入D-天门冬氨酸二甲酯，然后加入6N氢氧化钠，加热水解3～5小时，用6N盐酸调节pH＝7，使D-天门冬氨酸二钠溶液通过再生好的阳离子交换树脂，收集pH＝4以前的流出液，经浓缩至原体积五分之一后，加入95％乙醇，析出D-天门冬氨酸。
3.如权利要求2所述的D-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，在第一步中，所用萃取剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯；L-苹果酸与甲醇的摩尔体积比为1mol:200ml～1mol:800ml。
4.如权利要求2所述的D-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，在第二步中，所用磺酰化试剂为苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；所用缚酸剂为三乙胺或吡啶或甲基吡啶；所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯；L-苹果酸二甲脂与磺酰化试剂的摩尔比1:1～1:2；L-苹果酸二甲酯与缚酸剂的摩尔体 积比为1mol:200ml～1mol:400ml；L-苹果酸二甲酯与溶剂的摩尔体积比为1mol:500ml～1mol:2000ml。
5.如权利要求2所述的D-天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，在第三步中，所用萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺钠的摩尔比1:1～1:3；L-苹果酸二甲酯-2-苯磺酸酯与二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的摩尔体积比为1mol:500ml～1mol:1000ml。
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