CN109206330B - 一种氮取代天门冬氨酸的制备方法 - Google Patents

一种氮取代天门冬氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，该方法包括：提供氮取代天门冬氨酸类化合物，氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure DDA0001793151560000011
其中，R1为烷基，R2为氨基保护基；对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱保护基处理，得到氮取代天门冬氨酸，氮取代天门冬氨酸的结构式为
Figure DDA0001793151560000012
通过上述方式，本申请能够降低制备氮取代天门冬氨酸的成本并使之适合工业化生产。

Description

一种氮取代天门冬氨酸的制备方法
技术领域
本申请涉及化学技术领域，特别是涉及一种氮取代天门冬氨酸的制备方法。
背景技术
天门冬氨酸作为一种神经兴奋性递质存在于哺乳动物中枢神经系统内，参与控制垂体功能。N-甲基天门冬氨酸(NMA)是神经兴奋性氨基酸递质天门冬氨酸的强效激活剂，参与神经内分泌功能，能有效地增加动物外周血液中生长激素含量，故N-甲基天门冬氨酸(NMA)是一种潜在的、高效的提高动物生长和改善酮体品质的物质。其中，以N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的研究较多，适量的NMDA能够显著促进动物腺垂体中生长激素、黄垂体生成素、促性腺激素释放以及催乳素的分泌，是一种高效促生长的新型饲料添加剂。近年来，随着分子生物学和细胞生物学的不断发展，对其作用机制研究的不断深入，NMDA作为一种新的功能性食品添加剂，有着广阔的应用前景。
NMA的合成可以通过天门冬氨酸的N-甲基化来合成。本申请的发明人在长期的研发过程中，发现目前有多种将天门冬氨酸进行N-甲基化的方法，但是仍然存在一定的问题。例如，可以采用碘甲烷试剂进行N-甲基化反应得到N-甲基天门冬氨酸，但是碘甲烷毒性较大且怕光易分解，同时对反应过程不易掌控，容易形成二甲基化物，对产物的纯化分离较为困难。还可以先使用苯甲醛对天门冬氨酸进行氮位保护，然后采用Eschweiler-Clarke反应进行N-甲基化反应，再使用氯乙基氯甲酸酯进行脱苄基，然后水解得到N-甲基天门冬氨酸，但是在脱苄基步骤使用了酸性较强的氯乙基氯甲酸酯以及二氯乙烷溶剂，对设备和环境破坏较大。也可以采用Eschweiler-Clarke反应进行N-甲基化反应后，使用钯炭进行氢化脱苄基反应，进而水解得到N-甲基天门冬氨酸，但是使用钯炭进行氢化脱苄基的时间很长，且用量较大，单位成本很高，且使用钯炭氢化脱苄基的批量放大，会引起钯炭的失活导致反应不完全，不适合工业化生产。因此，需要开发更优化的制备氮取代天门冬氨酸的方法。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，能够降低制备氮取代天门冬氨酸的成本并使之适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本申请采用的一个技术方案是：提供一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，该方法包括：提供氮取代天门冬氨酸类化合物，氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000021
其中，R1为烷基，R2为氨基保护基；对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱保护基处理，得到氮取代天门冬氨酸，氮取代天门冬氨酸的结构式为
Figure BDA0001793151540000022
其中，提供氮取代天门冬氨酸类化合物包括：提供氮取代天门冬氨酸酯，氮取代天门冬氨酸酯的结构式为
Figure BDA0001793151540000023
其中，R1为烷基，R2为氨基保护基，R3、R4为烷基；将氮取代天门冬氨酸酯在碱的作用下水解，得到氮取代天门冬氨酸的盐；将氮取代天门冬氨酸的盐进行酸化，得到氮取代天门冬氨酸类化合物，化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000024
其中，所用酸的氢离子浓度与所用碱的氢氧根浓度的投料摩尔比为1:1～1.1:1。
其中，R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基；R2为苄基、叔丁氧羰基、甲酰基或乙酰基。
其中，R2为苄基，对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱保护基处理包括：对苄基保护的氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到氮取代天门冬氨酸。
其中，R1为甲基，R2为苄基，对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱保护基处理包括：利用钯炭氢化对N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到N-甲基天门冬氨酸。
其中，所用钯炭的用量为N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物投料量的0.5％～10％。
其中，脱苄基处理的反应温度为0～70℃。
其中，所使用的钯炭能够进行套用至少8次。
其中，所用的溶剂为醇类、丙酮、四氢呋喃、乙腈、纯化水中的至少一种。
本申请的有益效果是：区别于现有技术的情况，本申请提供一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，利用氮取代天门冬氨酸类化合物作为原料来制备氮取代天门冬氨酸，该方法步骤简单、易于纯化，能够极大地降低生产成本、减少环境污染并使之适合工业化生产。
进一步地，当氮取代天门冬氨酸类化合物中选用苄基为氨基保护基时，在利用钯炭进行氢化脱苄基时，钯炭不易失活，能够循环套用。
附图说明
图1是本申请氮取代天门冬氨酸的制备方法第一实施方式的流程示意图；
图2是本申请N-甲基-苄基-天门冬氨酸的质谱图；
图3是本申请N-甲基-苄基-天门冬氨酸的核磁共振氢谱图；
图4是本申请N-甲基天门冬氨酸的质谱图；
图5是本申请N-甲基天门冬氨酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本申请进一步详细说明。
本申请提供一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，利用氮取代天门冬氨酸类化合物作为原料来制备氮取代天门冬氨酸。
具体地，现有的制备氮取代天门冬氨酸的方法，一般都是先对天门冬氨酸的羧基进行酯化、再对天门冬氨酸的氨基进行保护、随后氮取代化、最后再脱保护、水解酯基得到氮取代天门冬氨酸。但是这种方式的分离纯化比较困难，其中，由于产物是氨基酸，有较大的水溶性，而最后一步水解酯基采用的无机碱产生的盐同样具有较大的水溶性，使得二者的分离纯化具有一定的难度。
本申请克服了现有技术的惯性思维(技术偏见)，在脱保护前，先进行酯水解，得到氮取代天门冬氨酸类化合物，并且成功的分离出这一中间体；然后再以该氮取代天门冬氨酸类化合物为原料，对其进行脱保护，得到氮取代天门冬氨酸。
其中，本申请先提供一种氮取代天门冬氨酸类化合物，在一实施方式中，该氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000041
其中，R1为烷基，为减小位阻效应，R1为位阻较小的基团，如可以是直链烷基，即R1可以为甲基、乙基、正丙基或正丁基等；R2为氨基保护基，例如苄基、叔丁氧羰基、甲酰基或乙酰基等保护基。
其中，在一实施方式中，R1为甲基，R2为苄基，氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000042
利用该化合物可制备N-甲基天门冬氨酸(NMA)。
在此基础上，本申请还提供一种氮取代天门冬氨酸类化合物的制备方法，在该实施方式中，该方法的反应方程式如下：
Figure BDA0001793151540000051
具体地，提供氮取代天门冬氨酸酯，氮取代天门冬氨酸酯的结构式为
Figure BDA0001793151540000052
其中，R1为烷基，R2为氨基保护基，R3、R4为烷基。例如，R3、R4为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等。其中可利用现有的方法来制备氮取代天门冬氨酸酯。
将氮取代天门冬氨酸酯先在碱的作用下水解，得到氮取代天门冬氨酸的盐；其中，所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
然后，将氮取代天门冬氨酸的盐进行酸化，得到氮取代天门冬氨酸类化合物，化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000053
其中，所用的酸为氢卤酸、硫酸、甲酸、醋酸中的至少一种，所用酸的氢离子浓度与所用碱的氢氧根浓度的投料摩尔比为1:1～1.1:1，例如1.02:1、1.05:1、1.08:1等。
其中，所用的溶剂为醇类、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。在碱分解后可以不用后处理，在原反应液中直接加入酸进行酸化，最后处理得到氮取代天门冬氨酸类化合物。
在此基础上，本申请提供一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，请参阅图1，图1是本申请氮取代天门冬氨酸的制备方法第一实施方式的流程示意图。在该实施方式中，该方法包括如下步骤：
S101：提供氮取代天门冬氨酸类化合物，氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure BDA0001793151540000054
其中，R1为烷基，R2为氨基保护基。
S102：对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱保护基处理，得到氮取代天门冬氨酸，氮取代天门冬氨酸的结构式为
Figure BDA0001793151540000061
其中，氮取代天门冬氨酸类化合物的合成方法请参阅上述实施方式的描述，在此不再赘述。
其中，在一实施方式中，R2为苄基，该方法具体为对苄基保护的氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到氮取代天门冬氨酸。其中，可以使用现有的脱苄基的方法进行脱苄基。例如，可以利用钯炭氢化对苄基保护的氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到氮取代天门冬氨酸。
其中，在一实施方式中，R1为甲基，R2为苄基，通过该方法可以先制得N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物，再利用该化合物制备N-甲基天门冬氨酸(NMA)，该方法的反应方程式如下：
Figure BDA0001793151540000062
具体地，钯炭的用量为N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物投料量的0.5％～10％，例如，0.8％、1.5％、2.5％、4.0％、5.5％、7.5％、9％等，脱苄基处理的反应温度为0～70℃，所用的溶剂为醇类、丙酮、四氢呋喃、乙腈、纯化水中的至少一种。
其中，在该方法中，钯炭不易失活，可以被反复套用至少8次，进而节约成本。
以上方案，本申请能够避免使用有毒有害试剂，如氯乙基氯甲酸酯；且得到的氮取代天门冬氨酸类化合物由于苯环的存在，水溶性差，易于与水解体系中盐的分离，简化了纯化步骤。同时以氮取代天门冬氨酸类化合物进行氢化脱苄基时钯炭不会失活，可以实现循环套用；极大地降低生产成本、减少环境污染并使之适合工业化生产。
下面结合几个具体实验例对本申请的技术方案作进一步的说明，但本申请的保护范围不限于此，其中，实验例中所用的材料和试剂均为市购获得。
实验例1
N-甲基-苄基-天门冬氨酸二甲酯的制备。
向500mL反应瓶中加入50g天冬氨酸，240g甲醇，内温降至0～5℃，慢慢滴加67g氯化亚砜，控制内温0～10℃，滴完升温至回流反应2h。保温完毕后，减压浓缩至无馏分；加入160g甲醇，控制温度10～20℃，加入38g三乙胺，调节PH值7～8，控温至10～20℃，滴加40g苯甲醛，升温至25～35℃保持1h，降温至0～10℃，滴加10g硼氢化钾和75g水的溶液，控制内温0℃～15℃，滴完搅拌1h。过滤，滤液减压浓缩后，加入200g水，100g甲苯，搅拌15分钟，静置分层，水层用甲苯萃取后合并有机层，有机层依次加入氯化铵水溶液、盐水进行洗涤；所得有机层加入61g甲醛水溶液，35.2g甲酸，升温至55～65℃反应1～3h，降温至室温，静置分层。水层用甲苯萃取，合并有机层减压浓缩至无馏分，得到75g黄色油状物N-甲基-苄基-天门冬氨酸二甲酯，摩尔收率75.3％，HPLC(高效液相)纯度98.5％。该实验例的反应方程式如下：
Figure BDA0001793151540000071
实验例2
向1000ml四口烧瓶中加入上述75g黄色油状物N-甲基-苄基-D-天门冬氨酸二甲酯和120g甲醇，降温至0～10℃，滴加配制好的42g氢氧化钾和98g纯化水的溶液，控制温度0～10℃反应2～4小时，滴加约76g的36％浓盐酸，减压浓缩至剩余无馏分，加入160g甲醇，30～40℃保温1～2h，抽滤，滤液减压浓缩至无馏分，加入160g丙酮回流1～2h，降温至10～20℃过滤，滤饼减压50～60℃烘干得到54g的白色固体N-甲基-苄基-天门冬氨酸，摩尔收率为80.6％；HPLC纯度为99.8％。M-H+＝236.23，具体质谱图请参阅图2，图2是本申请N-甲基-苄基-天门冬氨酸的质谱图。1H NMR(400MHz，D2O)δ2.84(s，3H)，3.03～3.05(m，2H)，4.16～4.19(t，J＝6Hz，1H)，4.25～4.29(d，J＝16Hz，1H)，4.44～4.48(d，J＝16Hz，1H)，7.51～7.55(m，5H)，具体氢谱图请参阅图3，图3是本申请N-甲基-苄基-天门冬氨酸的核磁共振氢谱图。
实验例3
N-甲基-苄基-天门冬氨酸的制备
向1000ml四口烧瓶中加入上述75g黄色油状物N-甲基-苄基-D-天门冬氨酸二甲酯和120g甲醇，降温至0～10℃，滴加配制好的30g氢氧化钠和70g纯化水的溶液，控制温度0～10℃反应2～4小时，滴加约76g的36％浓盐酸，减压浓缩至剩余无馏分，加入160g甲醇，30～40℃保温1～2h，抽滤，滤液减压浓缩至无馏分，加入160g丙酮回流1～2h，降温至10～20℃过滤，滤饼减压50～60℃烘干得到52.5g的白色固体N-甲基-苄基-天门冬氨酸，摩尔收率为78.36％；HPLC纯度为99.9％。
实验例4
N-甲基天门冬氨酸的制备。
向250ml不锈钢氢化釜中加入20g的N-甲基-苄基-天门冬氨酸、56g甲醇、30g纯化水搅拌5分钟，加入2g钯碳，装釜，氮气置换3次，再用氢气置换3次，氢气加压至0.3～0.6MPa，升温至30～50℃进行反应，保持压力不再下降停止反应，加入40g纯化水，过滤，钯炭回收套用，滤液自然降温至0～10℃保温2h，抽滤，烘干得8.3g白色固体N-甲基-天门冬氨酸，摩尔收率为66.89％；HPLC纯度为99.9％。
实验例5
N-甲基天门冬氨酸的制备。
向250ml不锈钢氢化釜中加入20g的N-甲基-苄基-天门冬氨酸、56g甲醇、30g纯化水搅拌5分钟，加入0.2g钯碳，装釜，氮气置换3次，再用氢气置换3次，氢气加压至0.3～0.6MPa，升温至30～50℃进行反应，保持压力不再下降停止反应，加入40g纯化水，过滤，钯炭回收套用，滤液自然降温至0～10℃保温2h，抽滤，烘干得8.5g白色固体N-甲基-天门冬氨酸，摩尔收率为68.5％；HPLC纯度为99.9％。M-H+＝146.06，具体质谱图请参阅图4，图4是本申请N-甲基天门冬氨酸的质谱图。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.76(s，3H)，2.86～3.06(m，2H)，3.77～3.80(q，J＝4Hz，1H)，具体氢谱图请参阅图5，图5是本申请N-甲基天门冬氨酸的核磁共振氢谱图。
实验例6
N-甲基天门冬氨酸的制备。
向250ml不锈钢氢化釜中加入20g的N-甲基-苄基-天门冬氨酸、56g甲醇、30g纯化水搅拌5分钟，加入上批回收的钯碳进行第一次套用，装釜，氮气置换3次，再用氢气置换3次，氢气加压至0.3～0.6MPa，升温至30～50℃进行反应，保持压力不再下降停止反应，加入40g纯化水，过滤，钯炭回收套用，滤液自然降温至0～10℃保温2h，抽滤，烘干得8.8g白色固体N-甲基-天门冬氨酸，摩尔收率为70.92％；HPLC纯度为99.9％。
以上所述仅为本申请的实施方式，并非因此限制本申请的专利范围，凡是利用本申请说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本申请的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
提供氮取代天门冬氨酸酯，所述氮取代天门冬氨酸酯的结构式为
Figure FDA0002983112570000011
其中，R1为烷基，R2为苄基，R3、R4为烷基；
将所述氮取代天门冬氨酸酯在碱的作用下水解，得到氮取代天门冬氨酸的盐；
将所述氮取代天门冬氨酸的盐进行酸化，得到氮取代天门冬氨酸类化合物，所述氮取代天门冬氨酸类化合物的结构式为
Figure FDA0002983112570000012
其中，R1为烷基，R2为苄基；
对所述氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到氮取代天门冬氨酸，所述氮取代天门冬氨酸的结构式为
Figure FDA0002983112570000013
2.根据权利要求1所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所用酸的氢离子浓度与所用碱的氢氧根浓度的投料摩尔比为1:1～1.1:1。
3.根据权利要求1所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基。
4.根据权利要求1所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，R1为甲基，R2为苄基，所述对氮取代天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理包括：
利用钯炭氢化对N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理，得到N-甲基天门冬氨酸。
5.根据权利要求4所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，
所述钯炭的用量为所述N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物投料量的0.5％～10％。
6.根据权利要求4所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所述利用钯炭氢化对N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理包括：
所述脱苄基处理的反应温度为0～70℃。
7.根据权利要求4所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所述利用钯炭氢化对N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理包括：
所述钯炭能够进行套用至少8次。
8.根据权利要求4所述的氮取代天门冬氨酸的制备方法，其特征在于，所述利用钯炭氢化对N-甲基-苄基天门冬氨酸类化合物进行脱苄基处理包括：
所用的溶剂为醇类、丙酮、四氢呋喃、乙腈、纯化水中的至少一种。
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