CN114436874A - 一种n-甲基-d-天冬氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑甲基‑D‑天冬氨酸的制备方法，具体涉及以D‑天冬氨酸为原料，经酯化、N‑甲基化和水解三步反应高效合成N‑甲基‑D‑天冬氨酸，本发明提供的N‑甲基‑D‑天冬氨酸的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法。
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸是D-天冬氨酸的甲基化产物，一般仅存在于人和动物的神经和内分泌组织中。大量实验证实，NMDA的生物合成源于D-天冬氨酸，生物体内存在着一种能够催化D-天冬氨酸合成N-甲基-D-天冬氨酸的酶。很多的研究表明，适量的N-甲基-D-天冬氨酸能够显著促进动物腺垂体中生长激素、黄垂体生成素、促性腺激素释放以及催乳素的分泌，是一种高效促生长的新型饲料添加剂。近年来，随着分子生物学和细胞生物学的不断发展，对其作用机制研究的不断深入，N-甲基-D-天冬氨酸作为一种新的功能性食品添加剂，有着广阔的应用前景。
目前N-甲基-D-天冬氨酸的常规合成路线如下：
CN109206330A报道了一种合成N-甲基-D-天冬氨酸的方法，路线如下：
该方法以为D-天冬氨酸原料，经酯化、氨基保护、氮甲基化、酯水解和氢化脱保护反应五步合成N-甲基-D-天冬氨酸。该方法存在的问题是步骤长，成本高，钯碳催化氢化反应存在一定危险性，处理麻烦。
发明内容
本发明涉及的一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体涉及以D-天冬氨酸为原料，经酯化、N-甲基化和水解三步反应高效合成N-甲基-D-天冬氨酸，本发明提供的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。反应方程式如下：
本发明提供的一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入0.5mol D-天冬氨酸和甲醇，搅拌下滴加氯化亚砜0.9-1.5mol，控温0-10℃，滴加完毕后自然恢复室温搅拌至反应完全，减压蒸出甲醇和氯化亚砜，残留黏液加溶剂Ⅰ降温析晶，充分搅拌，过滤烘干得中间体Ⅰ。
（2）在反应瓶中加入溶剂Ⅱ和0.4mol中间体Ⅰ开启搅拌，再加入0.5-0.8mol多聚甲醛，室温搅拌反应2h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠0.5-0.8mol，继续保持室温反应至完全，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干，得中间体Ⅱ。
（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和0.3mol中间体Ⅱ开启搅拌，再加入0.7-1.2mol碱，室温搅拌反应至完全，减压蒸除溶剂Ⅲ，加水和溶剂Ⅳ搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种。
步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯乙烷，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃中的一种。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为四氢呋喃，甲醇，乙醇中的一种。
步骤（3）中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾中的一种。
步骤（3）中所述溶剂Ⅳ为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种。
本发明制备方法优点包括：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好；
4）利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入66.5g D-天冬氨酸和400ml甲醇，开启搅拌，冰盐浴降温至0℃，控制温度0-10℃滴加氯化亚砜107g，加完后，自然恢复室温搅拌反应24h，减压蒸除溶剂，残留液加400ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，过滤烘干得中间体Ⅰ，白色固体95g，收率96.2%。
（2）在反应瓶中加入95g中间体Ⅰ和950ml二氯乙烷，开启搅拌，再加入18g多聚甲醛，搅拌反应2h后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠127g，室温搅拌反应5h，加950ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干得中间体Ⅱ，无色液体79g，收率93.85%。
（3）在反应瓶中加入400ml四氢呋喃和79g中间体Ⅱ开启搅拌，再加入45g氢氧化钠，室温搅拌反应5h，减压蒸除四氢呋喃，加400ml水和400ml甲基叔丁基醚搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有大量固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸，白色固体60g，收率91.67%。 1HNMR(400 MHz，D2O)，δ：2.60(s，3H)，2.82(dd，1H)，2.88(dd，1H)，3.72(t，1H)；
实施例2
一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入66.5g D-天冬氨酸和400ml甲醇，开启搅拌，冰盐浴降温至0℃，控制温度0-10℃滴加氯化亚砜149g，加完后，自然恢复室温搅拌反应24h，减压蒸除溶剂，残留液加300ml乙酸乙酯搅拌析晶，过滤烘干得中间体Ⅰ，白色固体93g，收率94.18%。
（2）在反应瓶中加入93g中间体Ⅰ和930ml二氯甲烷，开启搅拌，再加入21g多聚甲醛，搅拌反应2h后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠150g，室温搅拌反应5h，加930ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干得中间体Ⅱ，无色液体75g，收率91.19%。
（3）在反应瓶中加入400ml甲醇和75g中间体Ⅱ开启搅拌，再加入25.7g氢氧化锂，室温搅拌反应5h，减压蒸除甲醇，加400ml水和400ml二氯甲烷搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有大量固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸，白色固体59g，收率93.65%。
实施例3
一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入66.5g D-天冬氨酸和400ml甲醇，开启搅拌，冰盐浴降温至0℃，控制温度0-10℃滴加氯化亚砜178.5g，加完后，自然恢复室温搅拌反应24h，减压蒸除溶剂，残留液加300ml乙酸乙酯搅拌析晶，过滤烘干得中间体Ⅰ，白色固体94g，收率95.19%。
（2）在反应瓶中加入94g中间体Ⅰ和940ml四氢呋喃，开启搅拌，再加入15g多聚甲醛，搅拌反应2h后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠106g，室温搅拌反应5h，加940ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干得中间体Ⅱ，无色液体75g，收率90.22%。
（3）在反应瓶中加入400ml乙醇和75g中间体Ⅱ开启搅拌，再加入39.3g氢氧化钾，室温搅拌反应5h，减压蒸除乙醇，加400ml水和400ml二氯甲烷搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有大量固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸，白色固体57g，收率90.48%。
实施例4
一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入66.5g D-天冬氨酸和400ml甲醇，开启搅拌，冰盐浴降温至0℃，控制温度0-10℃滴加氯化亚砜178.5g，加完后，自然恢复室温搅拌反应24h，减压蒸除溶剂，残留液加300ml乙醚搅拌析晶，过滤烘干得中间体Ⅰ，白色固体96g，收率97.22%。
（2）在反应瓶中加入96g中间体Ⅰ和960ml乙腈，开启搅拌，再加入24g多聚甲醛，搅拌反应2h后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠169.5g，室温搅拌反应5h，加960ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干得中间体Ⅱ，无色液体80g，收率94.23%。
（3）在反应瓶中加入400ml甲醇和80g中间体Ⅱ开启搅拌，再加入165.6g碳酸钾，室温搅拌反应5h，减压蒸除甲醇，加400ml水和400ml乙酸乙酯搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有大量固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸，白色固体61g，收率90.77%。
Claims (6)
1.一种N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入0.5mol D-天冬氨酸和甲醇，搅拌下滴加氯化亚砜0.9-1.5mol，控温0-10℃，滴加完毕后自然恢复室温搅拌至反应完全，减压蒸出甲醇和氯化亚砜，残留黏液加溶剂Ⅰ降温析晶，充分搅拌，过滤烘干得中间体Ⅰ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅱ和0.4mol中间体Ⅰ开启搅拌，再加入0.5-0.8mol多聚甲醛，室温搅拌反应2h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠0.5-0.8mol，继续保持室温反应至完全，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌分液，有机相干燥过滤旋干，得中间体Ⅱ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅲ和0.3mol中间体Ⅱ开启搅拌，再加入0.7-1.2mol碱，室温搅拌反应至完全，减压蒸除溶剂Ⅲ，加水和溶剂Ⅳ搅拌分液，水相用6mol/L盐酸调节pH=4-5，有固体析出，继续搅拌过夜后过滤，烘干得N-甲基-D-天冬氨酸。
2.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为二氯乙烷，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为四氢呋喃，甲醇，乙醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾中的一种。
6.根据权利要求1所述的N-甲基-D-天冬氨酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅳ为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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