CN108047093A - 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法 - Google Patents

一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108047093A
CN108047093A CN201711229160.3A CN201711229160A CN108047093A CN 108047093 A CN108047093 A CN 108047093A CN 201711229160 A CN201711229160 A CN 201711229160A CN 108047093 A CN108047093 A CN 108047093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
aminopropan
xenyl
aldehyde compound
boc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711229160.3A
Other languages
English (en)
Inventor
李泽标
周鹏鹏
黄虎
严军
邹林
吕连岭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong Chang You Medicine Co Science And Technology Ltd
Original Assignee
Nantong Chang You Medicine Co Science And Technology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong Chang You Medicine Co Science And Technology Ltd filed Critical Nantong Chang You Medicine Co Science And Technology Ltd
Priority to CN201711229160.3A priority Critical patent/CN108047093A/zh
Publication of CN108047093A publication Critical patent/CN108047093A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，以N‑Boc‑D‑络氨酸甲酯为起始原料，经酯化反应、Suzuki偶联反应、原反应及氧化反应制备而成。本发明的优点是：起始原料N‑Boc‑D‑络氨酸甲酯来源广泛，且价格适中，大大降低了生产成本；反应条件较为温和，操作过程简单易行，产品收率较高，且产品手性纯度较高，适合于大规模工业化生产。

Description

一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药生产领域，具体涉及一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法。
背景技术
联苯基氨基丙醛化合物是合成脑啡肽酶抑制剂Sacubitril重要的中间体，结构式中含有一个手性中心。Sacubitril是抗心衰药物entresto的一个有效成分药物，它和缬沙坦及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂组成的复方制剂，用以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭（NYHAII-IV级）和射血分数降低。现有技术路线制备出的联苯基氨基丙醛化合物，产品纯度较低，收率较低。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，反应条件较为温和，产品收率较高。
本发明采用的技术方案是：
一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，以N-Boc-D-络氨酸甲酯为起始原料，经酯化反应、Suzuki偶联反应、原反应及氧化反应制备而成。
进一步的，具体制备过程如下：
a、中间体ST-1的制备：N-Boc-D-络氨酸甲酯与三氟甲磺酸酐进行酯化反应制备得到三氟甲磺酸酯中间体ST-1；
b、中间体ST-2的制备：三氟甲磺酸酯中间体ST-1在催化剂的作用下，与苯硼酸进行Suzuki偶联，制备得到中间体ST-2；
c、中间体ST-3的制备：中间体ST-2在还原剂的作用下降酯基还原为醇羟基，制备得到中间体ST-3；
d、终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的制备：中间体ST-3在氧化剂的作用下，进行TEMPO氧化或Swern氧化反应，将醇羟基氧化为醛基，制备得到终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M；
其中：所述N-Boc-D-络氨酸甲酯的分子结构式为；所述中
间体ST-1的分子结构式为：；所述中间体ST-2的分子结构
式为；所述中间体ST-3的分子结构式为 ；所述终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的分子结构式为。
进一步的，具体合成路线如下：
。
进一步的，所述步骤a中三氟甲磺酸酐与N-Boc-D-络氨酸甲酯的投料摩尔比为：1.1~1.5:1.0。
进一步的，所述步骤b中的催化剂为四三苯基膦钯，所述苯硼酸与中间体ST-1的投料摩尔比为1.8~2.0: 1.0，所述催化剂的用量为中间体ST-1的0.6%~0.9%。
进一步的，所述步骤c中的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂，且所述还原剂与中间体ST-2的投料摩尔比为：1.5~2.5:1.0。
进一步的，所述步骤d中的氧化剂选自次氯酸钠、草酰氯与DMSO，且所述氧化剂与中间体ST-3的投料摩尔比为：1.5~2.0:1.0。
本发明的有益效果是：1、起始原料N-Boc-D-络氨酸甲酯来源广泛，且价格适中，大大降低了生产成本；2、反应条件较为温和，操作过程简单易行，产品收率较高，且产品手性纯度较高，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
a、中间体ST-1的制备：在反应瓶中，加入30g N-Boc-D-络氨酸甲酯（0.1mol，1eq），250mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后降温至-10～-15℃，再滴加三氟甲磺酸酐二氯甲烷溶液（33.9g/100mL，0.12mol，1.2eq）。滴毕，在-10～-15℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，加水进行淬灭，加入200mL二氯甲烷，搅拌，静置分液，有机层用200mL 0.5N氢氧化钠、150mL1N盐酸溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得40.4g ST-1甲苯液，收率93%；
b、中间体ST-2的制备：在反应瓶中加入22.0g苯硼酸（0.18mol，2.0eq）、24.8g碳酸钾（0.18mol，2.0eq）和200mL甲苯，搅拌，然后加入0.3g四三苯基膦钯，升温至55～60℃，再滴加上述ST-1甲苯液（40.4g/150mL，0.09mol,1eq）。滴毕，升温至80～85℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，加入100mL甲苯，搅拌，用1N氢氧化钠（150mL×1）、1N盐酸溶液（150mL×1）和饱和氯化钠溶液（200mL×1）进行洗涤无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用250mL甲基叔丁基醚进行打浆，得29.9g ST-2产品，收率89%；
c、中间体ST-3的制备：室温下，将29.9g ST-2（0.08mol,1eq）、300mL四氢呋喃置于反应瓶中，搅拌溶解，分批加入4.7g硼氢化钠（0.12mol，1.5eq），然后在室温下反应，TLC监控反应；原料反应完全后，减压蒸干溶剂，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，然后水层用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入200mL乙醚打浆，烘干，得23.7gST-3固体产品，收率86%；
d、终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的制备：在300mL二氯甲烷中，加入23.7gST-3（0.07mol,1eq），搅拌溶解，再加入0.2g 催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加溴化钾水溶液（13.1g/100mL，0.11mol，1.5eq），降温至0℃，随后滴加104.3g 10%次氯酸钠溶液（0.14mol，2.0eq））；滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应；反应完毕，静置分层，水层用二氯甲烷（100mL×2）萃取；合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液（200mL×1），饱和食盐水洗涤（200mL×1），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得19.6g STM产品，收率为83%。
实施例2
a、中间体ST-1的制备：在反应瓶中，加入45g N-Boc-D-络氨酸甲酯（0.15mol,1eq），400mL甲苯，搅拌溶解，然后降温至-10～-15℃，再滴加三氟甲磺酸酐甲苯溶液（48.0g/150mL，0.17mol，1.1eq）。滴毕，在-10～-15℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，加水进行淬灭，加入300mL甲苯，搅拌，静置分液，有机层用300mL 0.5N氢氧化钠、200mL 1 N盐酸溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得60.0g ST-1甲苯液，收率92%；
b、中间体ST-2的制备：在反应瓶中加入43.9g苯硼酸（0.36mol，1.8eq）、55.2g碳酸钾（0.4mol，2.0eq）和300mL四氢呋喃，搅拌，然后加入0.5g四三苯基膦钯，升温至55～60℃，再滴加上述ST-1甲苯液（60.0g/200mL，0.2mol,1eq）。滴毕，升温至80～85℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，减压浓缩，然后加入500mL乙酸乙酯，搅拌，用1N氢氧化钠（200mL×1）、1N盐酸溶液（200mL×1）、饱和氯化钠溶液（200mL×1）进行洗涤无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用350mL甲基叔丁基醚进行打浆，得43.4gST-2产品，收率87%；
c、中间体ST-3的制备：室温下，将43.4g ST-2（0.12mol，1eq）、400mL甲苯置于反应瓶中，搅拌溶解，分批加入15.6g硼氢化钾（0.3mol，2.5eq），然后在室温下反应，TLC监控反应；原料反应完全后，减压蒸干溶剂，加入200mL水，搅拌，静置分液，然后水层用甲苯（100mL×2）萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入300mL乙醚打浆，烘干，得34.0gST-3固体产品，收率85%；
d、终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的制备：在300mL甲苯中，加入34.0gST-3（0.1mol,1eq），搅拌溶解，再加入0.3g 催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，然后滴加溴化钾水溶液（17.9g/100mL，0.15mol，1.5eq），降温至0℃，随后滴加150g 10%次氯酸钠溶液（0.2mol，2.0eq））；滴毕，升温至室温反应，TLC检测反应；反应完毕，静置分层，水层用甲苯（150mL×2）萃取；合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液（250mL×1），饱和食盐水洗涤（250mL×1），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得27.7g STM产品，收率为82%。
实施例3
a、中间体ST-1的制备：在反应瓶中，加入15g N-Boc-D-络氨酸甲酯（0.05mol,1eq），150mL甲苯，搅拌溶解，然后降温至-10～-15℃，再滴加三氟甲磺酸酐甲苯溶液（22.6g/80mL，0.08mol，1.5eq）。滴毕，在-10～-15℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，加水进行淬灭，加入100mL甲苯，搅拌，静置分液，有机层用100mL 0.5N氢氧化钠、100mL 1 N盐酸溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得20.6g ST-1甲苯液，收率95%；
b、中间体ST-2的制备：在反应瓶中加入12.2g苯硼酸（0.1mol，2.0eq）、13.8g碳酸钾（0.1mol，2.0eq）和150mL四氢呋喃，搅拌，然后加入0.1g四三苯基膦钯，升温至55～60℃，再滴加上述ST-1甲苯液（20.6g/60mL，0.05mol，1eq）。滴毕，升温至80～85℃，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，抽滤，硅藻土助滤，减压浓缩，然后加入200mL乙酸乙酯，搅拌，用1N氢氧化钠（100mL×1）、1N盐酸溶液（100mL×1）、饱和氯化钠溶液（100mL×1）进行洗涤无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得粗品。该粗品用120mL甲基叔丁基醚进行打浆，得15.4gST-2产品，收率90%；
c、中间体ST-3的制备：室温下，将15.4g ST-2（0.04mol,1eq）、7.0g溴化锂（0.08mol，2.0eq）和150mL甲苯置于反应瓶中，搅拌溶解，分批加入3.0g硼氢化钠（0.08mol，2.0eq），然后在室温下反应，TLC监控反应；原料反应完全后，减压蒸干溶剂，加入100mL水，搅拌，静置分液，然后水层用甲苯（50mL×2）萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，残留物中加入100mL乙醚打浆，烘干，得12.5gST-3固体产品，收率88%；
d、终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的制备：在反应瓶中投入100mL甲苯，氮气保护条件下，加入7.7g草酰氯（0.06mol，1.5eq），降温至-70～-80℃，滴加DMSO甲苯混合物（4.7g/50mL，0.06mol，1.5eq）。滴加完毕，保温反应30min；滴加ST-3甲苯混合溶液（12.5g/80mL，0.04mol,1eq）；滴加完毕，搅拌30min，再滴加8.1g三乙胺（0.08mol，2.0eq），然后升至室温反应， TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入400mL水中搅拌，静置分液，用甲苯（100mL×2）萃取，合并有机相，分别用150mL磷酸二氢钠溶液洗涤，150mL水洗涤，减压浓缩至干，得11.4gSTM产品，收率为92%。

Claims (6)

1.一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，以N-Boc-D-络氨酸甲酯为起始原料，经酯化反应、Suzuki偶联反应、原反应及氧化反应制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，具体制备过程如下：
a、中间体ST-1的制备：N-Boc-D-络氨酸甲酯与三氟甲磺酸酐进行酯化反应制备得到三氟甲磺酸酯中间体ST-1；
b、中间体ST-2的制备：三氟甲磺酸酯中间体ST-1在催化剂的作用下，与苯硼酸进行Suzuki偶联，制备得到中间体ST-2；
c、中间体ST-3的制备：中间体ST-2在还原剂的作用下降酯基还原为醇羟基，制备得到中间体ST-3；
d、终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的制备：中间体ST-3在氧化剂的作用下，进行TEMPO氧化或Swern氧化反应，将醇羟基氧化为醛基，制备得到终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M；
其中：所述N-Boc-D-络氨酸甲酯的分子结构式为；所述中间体ST-1的分子结构式为：；所述中间体ST-2的分子结构式为；所述中间体ST-3的分子结构式为；所述终产物联苯基氨基丙醛化合物ST-M的分子结构式为。
3.根据权利要求2所述的一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中三氟甲磺酸酐与N-Boc-D-络氨酸甲酯的投料摩尔比为：1.1~1.5:1.0。
4.根据权利要求2所述的一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的催化剂为四三苯基膦钯，所述苯硼酸与中间体ST-1的投料摩尔比为1.8~2.0: 1.0，所述催化剂的用量为中间体ST-1的0.6%~0.9%。
5.根据权利要求2所述的一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂，且所述还原剂与中间体ST-2的投料摩尔比为：1.5~2.5:1.0。
6.根据权利要求2所述的一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的氧化剂选自次氯酸钠、草酰氯与DMSO，且所述氧化剂与中间体ST-3的投料摩尔比为：1.5~2.0:1.0。
CN201711229160.3A 2017-11-29 2017-11-29 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法 Pending CN108047093A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711229160.3A CN108047093A (zh) 2017-11-29 2017-11-29 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711229160.3A CN108047093A (zh) 2017-11-29 2017-11-29 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108047093A true CN108047093A (zh) 2018-05-18

Family

ID=62121485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711229160.3A Pending CN108047093A (zh) 2017-11-29 2017-11-29 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108047093A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253425A (zh) * 2020-02-21 2020-06-09 常州南京大学高新技术研究院 一种1,3-双[2-(3,4-环氧环己基)乙基]四甲基二硅氧烷的合成方法
CN112661671A (zh) * 2020-12-22 2021-04-16 江苏阿尔法药业有限公司 一种沙库巴曲中间体的制备方法
CN113024365A (zh) * 2021-03-12 2021-06-25 西安瑞联新材料股份有限公司 一种苯并[c]菲-5-三氟甲磺酸酯的工业化生产方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105026361A (zh) * 2012-08-31 2015-11-04 浙江九洲药业股份有限公司 新工艺
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105254589A (zh) * 2015-10-15 2016-01-20 上海博氏医药科技有限公司 一种制备心力衰竭药物中间体的方法
CN106431993A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种lcz‑696关键中间体的制备方法
CN106478437A (zh) * 2016-09-27 2017-03-08 南通常佑药业科技有限公司 一种γ‑氨基戊酸酯衍生物的制备方法
CN106795099A (zh) * 2014-04-10 2017-05-31 南京奥昭生物科技有限公司 用于治疗高血压和心血管疾病的新型前药和组合物
WO2017141193A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sacubitril or salts thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105026361A (zh) * 2012-08-31 2015-11-04 浙江九洲药业股份有限公司 新工艺
CN106795099A (zh) * 2014-04-10 2017-05-31 南京奥昭生物科技有限公司 用于治疗高血压和心血管疾病的新型前药和组合物
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
CN105254589A (zh) * 2015-10-15 2016-01-20 上海博氏医药科技有限公司 一种制备心力衰竭药物中间体的方法
WO2017141193A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sacubitril or salts thereof
CN106431993A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种lcz‑696关键中间体的制备方法
CN106478437A (zh) * 2016-09-27 2017-03-08 南通常佑药业科技有限公司 一种γ‑氨基戊酸酯衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARY M.KSANDER ET AL: "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253425A (zh) * 2020-02-21 2020-06-09 常州南京大学高新技术研究院 一种1,3-双[2-(3,4-环氧环己基)乙基]四甲基二硅氧烷的合成方法
CN111253425B (zh) * 2020-02-21 2022-04-29 常州南京大学高新技术研究院 一种1,3-双[2-(3,4-环氧环己基)乙基]四甲基二硅氧烷的合成方法
CN112661671A (zh) * 2020-12-22 2021-04-16 江苏阿尔法药业有限公司 一种沙库巴曲中间体的制备方法
CN112661671B (zh) * 2020-12-22 2022-04-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种沙库巴曲中间体的制备方法
CN113024365A (zh) * 2021-03-12 2021-06-25 西安瑞联新材料股份有限公司 一种苯并[c]菲-5-三氟甲磺酸酯的工业化生产方法
CN113024365B (zh) * 2021-03-12 2023-02-10 西安瑞联新材料股份有限公司 一种苯并[c]菲-5-三氟甲磺酸酯的工业化生产方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047093A (zh) 一种联苯基氨基丙醛化合物的制备方法
CN102093194B (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN106279047B (zh) 一种前列环素受体激动剂的制备方法
CN106316967B (zh) 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法
CN105732444B (zh) 一种贝利司他的合成方法
CN102391228A (zh) 一种合成卡龙酸酐的新方法
CN107011404A (zh) 一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN101973932B (zh) 一种比沙可啶的制备方法
CN105906614A (zh) 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103772400A (zh) 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
CN103833820A (zh) 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法
CN105503985A (zh) 制备表雄酮的方法
CN105777584B (zh) 丙氨酸衍生物的制备方法
CN102952169A (zh) 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法
CN105367391B (zh) 一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法
CN103922948A (zh) 2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN101220012A (zh) 一种合成多取代4-氟-2(5h)-呋喃酮的方法
CN106831863A (zh) 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用
CN104447511A (zh) 一种n-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的合成方法
CN106632015A (zh) 慢阻肺药物罗氟司特的制备方法
CN105481801A (zh) 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法
CN101792434B (zh) 一种四酰基葛根素的制备方法
CN110143861A (zh) 一种布洛芬的制备方法
CN105753834B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法
CN104447252A (zh) 一种6-甲氧基-2-萘甲醛的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180518

RJ01 Rejection of invention patent application after publication