CN105481801A - 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 - Google Patents

一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林手性中间体的制备方法，所述手性中间体为（S）-4-异丁基-二氢-3<i>H-</i>呋喃<i>-</i>2-酮，所述制备方法包括如下步骤：S1.S-环氧丙烷化合物<b>2</b>在格氏试剂条件下开环形成手性羟基化合物<b>3</b>；S2：将S1中合成得到的手性羟基化合物<b>3</b>中羟基进行磺酰化保护，形成具有手性离去基团的化合物<b>4</b>；S3：将化合物<b>4</b>与乙酸酯化合物或丙二酸酯发生取代，然后在酸性条件下水解、脱羧、关环生成化合物<b>1</b>。本发明普瑞巴林手性中间体的制备所用的原料廉价易得，路线简短，操作简单，反应过程安全环保，整体收率高，易于放大生产，为高纯度的普瑞巴生产提供一条经济可行的路线。

Description

一种普瑞巴林手性中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，更具体地，涉及一种普瑞巴林手性中间体的制备方法，所述普瑞巴林手型中间体为（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮。
背景技术
普瑞巴林是一种新型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，于2004年FDA批准上市，主要用于治疗局限性部分癫痫发作。
普瑞巴林的合成路线较多，因而存在较多的关键中间体，其中一种便是（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮（1）,该中间体可以通过以下路线得到光学纯的普瑞巴林。
然而，目前关于该手性中间体的简便制备方法仍然非常少。
2005年，Belliotti,ThomasR.等人报道了如下Scheme1中的路线，该路线以β-手性酸酯为原料，用硼烷还原羧基成羟基，然后再酸性条件下关环得到（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮。该路线最大的优势就是路线简短，但其原料β-手性酸酯价格昂贵，不易获得；另外还原步骤中使用的硼烷-甲硫醚还原剂为制备与生产增加了不安全因素，而且带来较大的环境污染。Scheme1：
2007年，Ok,Taedong等人创造性地开发了一条合成路线（见Scheme2）。该路线以手性环氧丙烷出发，得到一个手性的五元并三元环结构，然后用格氏试剂选择性打开三元环，得到β羰基化合物，最后水解脱羧得到目标产物。该路线使用了便宜的手性物料为起始物料，而且步骤较少，但是由于手性环氧化物有两个反应位点，要得到目标手性五元环并三元环结构需要严格控制条件，因而容易产生手性异构体；另外格氏试剂进攻三元环时也存在较多的反应位点，需要严格控制反应温度，这使得放大生产难以得到合格的光学纯产品。Scheme2：
因而，寻求一条更为简便、经济、安全的合成（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮的路线仍是必须的。
发明内容
本发明根据目前普瑞巴林手性中间体制备技术中存在的不足，提供了一种（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮的制备方法。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种普瑞巴林手性中间体的制备方法，所述手性中间体为（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：
S1.S-环氧丙烷化合物2在格氏试剂条件下开环形成手性羟基化合物3；
S2：将S1中合成得到的手性羟基化合物3中羟基进行磺酰化保护，形成具有手性离去基团的化合物4；
S3：将化合物4与乙酸酯类化合物5或丙二酸酯类化合物6发生取代，然后在酸性条件下水解、脱羧、关环生成化合物1；
其中，R1为异丙基、叔丁基、三乙基甲基、三丙基甲基或三苯甲基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；X为氯原子或溴原子；Y为甲磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
优选地，所述S1中，化合物2先溶解至有机溶剂中，然后加入格氏试剂溶液，所述化合物2与所述格氏试剂的反应摩尔比为1:1.1~2.0，所述反应为-10℃~0℃下反应1~5h。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述格氏试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。
优选地，所述S2中化合物3先溶解于有机溶液中，依次加入有机碱、磺酰化试剂，所述化合物3与磺酰化试剂的摩尔比为1：1.05~1.3；化合物3与有机碱的摩尔比为1：1.05~2.5，所述反应时间为1~4h。
优选地，所述有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述磺酰化试剂为甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一种；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或多种。
优选地，所述S3中，先将有机碱溶于有机溶剂中，之后加入乙酸酯类化合物5或丙二酸酯类化合物6，然后往反应体系加入化合物4，反应4~10h后，加入酸性溶液，回流，萃取，干燥后即得化合物1。
优选地，所述化合物4与丙二酸酯类化合物6或乙酸酯类化合物5的反应摩尔比为1：1.05~1.4。
优选地，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁基醇钠、二异丙基氨基锂或双三甲基硅基氨基锂中的一种。
优选地，所述酸溶液为硫酸溶液、甲磺酸溶液、对甲基苯磺酸溶液、三氟乙酸溶液或磷酸溶液中的一种；所述溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明普瑞巴林手性中间体的制备所用的原料廉价易得，路线简短，操作简单，反应过程安全环保，整体收率高，易于放大生产，为高纯度的普瑞巴生产提供一条经济可行的路线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
（S）-1-叔丁氧基-4-甲基-2-戊醇（3a）的合成
氮气保护下，在1L的三口瓶中加入异丙基溴化镁的THF溶液（220ml，1mol/L，0.22mol)，搅拌下冷却-5℃，然后保温滴加化合物2a的THF溶液（26.04g溶于40mlTHF中）。滴加完毕，保持温度在-10℃~0℃之间反应4h。反应完毕，往反应体系滴加200ml水，HOAc调节PH到6-8之间。EA萃取（100mlx3），合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物3a的无色油状液体32.21g，产率92.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(dd,1H),3.59-2.64(m,1H),3.42(dd,1H),1.92(t,2H,)，1.62-1.66(m,1H),1.23(S,9H),0.87(d,6H)。
实施例2
（S）-1-叔丁氧基-4-甲基-2-戊醇（3a）的合成
氮气保护下，在1L的三口瓶中加入异丙基氯化镁的THF溶液（220ml，1mol/L，0.22mol)，搅拌下冷却-5℃，然后保温滴加化合物2a的THF溶液（26.04g溶于40mlTHF中）。滴加完毕，保持温度在-10℃~0℃之间反应6h。反应完毕，往反应体系滴加200ml水，HOAc调节PH到6-8之间。EA萃取（100mlx3），合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物3a的无色油状液体29.88g，产率85.7%。
实施例3
（S）-1-叔丁氧基-4-甲基-2-三氟甲磺酸戊酯（4a）的合成
在1L的三口瓶中加入3a（34.85g,0.20mol），二氯甲烷（340ml）,氮气保护下搅拌冷却到-10℃，然后加入三乙胺（24.29g，0.24mol）。保温缓缓滴加三氟乙酸酐（59.25g，0.21mol）。滴加完毕，保持温度在-10℃左右反应1h。往反应体系1.0M碳酸氢钠溶液（200ml），搅拌10min后，静置，分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取一遍（150ml）；合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，在小于35℃条件下减压除去溶剂，得到化合物4a的淡黄色油状液体，直接用于下步反应。
实施例4
（S）-1-叔丁氧基-4-甲基-2对甲苯磺酸酸戊酯（4b）的合成
在1L的三口瓶中加入3a（34.85g,0.20mol），二氯甲烷（340ml）,氮气保护下搅拌冷却到0℃，然后加入三乙胺（24.29g，0.24mol）。加入对甲苯磺酰氯（41.94g，0.22mol），升到20-25℃，搅拌15h。往反应体系1.0M碳酸氢钠溶液（200ml），搅拌10min后，静置，分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取一遍（150ml）；合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，在小于35℃条件下减压除去溶剂，得到化合物4b的淡黄色油状液体，直接用于下步反应。
实施例5
（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮（1）的合成
在1L的三口瓶中加入乙二醇二甲酯（300ml），叔丁醇钠（21.14g，0.22mol），搅拌下冷却到0℃，加入丙二酸二甲酯（38.44g，0.24mol），然后保温滴加实施例3中得到的化合物4a（61.30g，约0.20mol），保温反应8h，然后加入2.5M硫酸（250ml），回流反应36h。冷却到室温，二氯甲烷萃取（250mlx3），合并的有机层用1%碳酸氢钠溶液（300ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1的淡黄色液体26.34g，产率92.6%（以3a计算）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(t,1H),3.87(t,1H),2.61(m,2H),2.13(m,1H),1.56(m,1H),1.35(t,2H),0.91(t,6H)。
实施例6
（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮（1）的合成
在1L的三口瓶中THF（100ml），冷却到-50℃后，注入110mlLDA溶液（2.0MinTHF），然后保温注入乙酸叔丁基酯（27.88g，0.24mol），搅拌15min后，滴加实施例3中得到的化合物4a的四氢呋喃溶液（61.30g，约0.20mol，溶于100ml四氢呋喃中）保温反应5h，缓慢注入20ml乙醇淬灭反应。体系升到室温，加入加入2.5M硫酸（250ml），回流反应48h。冷却到室温，二氯甲烷萃取（250mlx3）,合并的有机层用1%碳酸氢钠溶液（300ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1的淡黄色液体24.63g，产率86.6%（以3a计算）。
实施例7
（S）-2-溴甲基-5-甲基己酸乙酯（6a）的合成
在500ml三口瓶中加入化合物1(14.22g,0.10mol)，无水二氯甲烷（210ml），乙醇（35ml，0.6mol），搅拌下冷却到0℃。然后控温滴加三乙基溴硅烷（39.03g，0.2mol）。滴加完毕，升到室温反应24h。加入200ml水搅拌10min淬灭反应，静置，分离出有机层；有机层用5%的硫代硫酸钠（100ml）洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物6a的淡黄色油状液体23.22g，产率92.45%，直接用于下步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(q,2H),3.56(dd,1H),3.45(dd,1H),2.45(dd,1H),2.30(dd,1H),2.22(m,1H),1.60(m,1H),1.32(m,1H),1.26(t,3H),1.16(m,1H),0.89(d,6H)。
实施例8
普瑞巴林（Pregabalin）的合成
将实施例7中得到的化合物6a（23.22g，0.092mol）溶于150mlDMF中，然后加入叠氮化钠（18.02g，0.28mol），室温反应5h。加入250ml水，二氯甲烷萃取（150mlx3）合并后的有机层用水洗涤（200ml），无水硫酸钠干燥，减压浓缩。往残留物中入40ml水，保温25℃滴加50%氢氧化钾溶液，控制PH在13左右反应3h。然后将反应液转移到250ml反应瓶中，加入0.5g5%钯碳，室温常压氢化5h。过滤除去钯碳，母液加热到50℃，用乙酸调节PH至6.8-7.3之间。然后自然冷却到室温，搅拌1h，然后冷却到0℃，保温析晶1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤（50ml），50℃真空干燥9h，得到普瑞巴林白色固体12.44g，收率84.50%。1HNMR(400MHz,D2O):δ2.81-2.93(m,2H),2.03-2.10(m,1H),1.51-1.58(m,1H),1.11(t,2H),0.78(dd,6H)。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种普瑞巴林手性中间体的制备方法，其特征在于，所述手性中间体为（S）-4-异丁基-二氢-3H-呋喃-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：
S1.S-环氧丙烷化合物2在格氏试剂条件下开环形成手性羟基化合物3；
S2：将S1中合成得到的手性羟基化合物3中羟基进行磺酰化保护，形成具有手性离去基团的化合物4；
S3：将化合物4与乙酸酯类化合物5或丙二酸酯类化合物6发生取代，然后在酸性条件下水解、脱羧、关环生成化合物1；
其中，R1为异丙基、叔丁基、三乙基甲基、三丙基甲基或三苯甲基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；X为氯原子或溴原子；Y为甲磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中，化合物2先溶解至有机溶剂中，然后加入格氏试剂溶液，所述化合物2与所述格氏试剂的反应摩尔比为1:1.1~2.0，所述反应为-10℃~0℃下反应1~5h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述格氏试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2中化合物3先溶解于有机溶液中，依次加入有机碱、磺酰化试剂反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3与磺酰化试剂的摩尔比为1：1.05~1.3；化合物3与有机碱的摩尔比为1：1.05~2.5，所述反应时间为1~4h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述磺酰化试剂为甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一种；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S3中，先将有机碱溶于有机溶剂中，之后加入乙酸酯类化合物5或丙二酸酯类化合物6，然后往反应体系加入化合物4，反应4~10h后，加入酸性溶液，回流，萃取，干燥后即得化合物1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4与丙二酸酯类化合物6或乙酸酯类化合物5的反应摩尔比为1：1.05~1.4。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁基醇钠、二异丙基氨基锂或双三甲基硅基氨基锂中的一种。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为硫酸溶液、甲磺酸溶液、对甲基苯磺酸溶液、三氟乙酸溶液或磷酸溶液中的一种；所述溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
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