CN102391228A - 一种合成卡龙酸酐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(卡龙酸酐)的合成方法,采用清洁的臭氧化技术氧化结构如式I所示的菊酸酯,其中R1=CH3或Cl;R2=CH3或C2H5,氧化产物再依次经过皂化、酸化后生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸,再在醋酸酐与醋酸钠体系中脱水闭环生成关环生成卡龙酸酐,与现有技术相比不产生废酸,是环保的绿色生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(卡龙酸酐)的合成方法。
背景技术
卡龙酸酐(Caronic anhydride)是一种医药中间体,主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir(SCH 503034)的合成。Boceprevir是美国先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。Boceprevir被建议的第一个适应症是治疗HCV(丙肝病毒)基因型1型病毒感染患者用标准的治疗方法——聚乙二醇干扰素和三氮唑核苷联合治疗不应答的HCV患者。Boceprevir是一种新型的HCV抑制剂,为丙肝病毒丝氨酸蛋白酶口服活性抑制剂,能够抑制HCV的复制,也用于治疗慢性丙型肝炎感染。
卡龙酸酐及Boceprevir的结构如下:
在CN101020680A中报道了一种以DE菊酸乙酯为原料,经高锰酸钾氧化,再用焦亚硫酸钠还原后脱水制备卡龙酸酐的方法。该方法使用了大量高锰酸钾及浓硫酸作为原料,产生含锰残渣及废酸,既不经济也不环保,不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高,成本低,三废污染少的卡龙酸酐的合成方法。
为实现上述目的,本发明提供了如下一种技术方案:
1)以下式I所示的菊酸酯为原料,在溶剂中通过臭氧化反应,再依次经皂化、酸化生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸;
其中R1=CH3或Cl;R2=CH3或C2H5;
2)将步骤1)中的3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在醋酸钠存在的情况下溶于醋酸酐中加热脱水生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。
步骤1)所述的溶剂优选自乙酸乙酯、乙酸、甲醇、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃或水中的一种或多种。
步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比优选为1∶0.5~1∶8,更优选1∶1~1∶6。
步骤1)所述的皂化试剂优选为NaOH溶液或KOH溶液。
步骤1)所述的酸化试剂优选为稀盐酸或稀硫酸。
步骤1)所述的臭氧化反应度温度优选在-20℃~30℃,更优选为-15℃~15℃。
步骤2)中3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸与醋酸酐及醋酸钠的投料重量比优选为1∶0.5~2.5∶0.005~0.1,更优选1∶0.5~2.0∶0.005~0.05;所述脱水反应的温度优选在150℃~180℃。
本发明的上述方法可以表示为以下反应方程式:
①臭氧化:
R1=CH3、Cl R2=CH3、C2H5下同
②皂化和酸化:
③脱水成环:
与现有技术相比,本发明提供的合成方法使用的是清洁的臭氧化技术,不仅收率高,成本低,而且整个合成方法不产生废酸,是环保的绿色生产工艺。
具体实施方式
实施例1:
步骤1:在500mL烧瓶中加入200g乙酸乙酯,再投入二氯菊酸乙酯94.8g(0.4mol),降温到-5℃,以2L/min的流量开始通入体积浓度3%的臭氧(余量为空气,下同)进行反应,反应过程中通过气谱进行中控分析原料,待二氯菊酸乙酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束后加入水,对油层进行水洗分层,洗涤2次,每次100ml水,洗涤结束后旋蒸浓缩油层将溶剂脱净,然后向残留的反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的有机层溶液,50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸57.3g,GC归一含量98.2%,摩尔收率约84%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然后投入醋酸酐30g和醋酸钠0.5g,后升温至170度进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品37.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮33.2g,归一含量99.6%,收率74.8%。
实施例2:
步骤1:在500mL烧瓶中加入80g 50%质量浓度的醋酸水溶液,再投入DE菊酸乙酯80g(0.4mol),降温到10℃,以3L/min的流量开始通入体积浓度1.5%的臭氧进行反应,反应过程中通过气谱进行中控分析,待DE菊酸乙酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束后分层,然后向上述反应结束物料中滴加30%液碱90g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的有机溶液,50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸56.1g,GC归一含量97.8%,摩尔收率82%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然而投入醋酸酐45g和醋酸钠0.5g,后升温至180℃进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品39.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮35.0g,归一含量99.7%,收率78.6%。
实施例3:
步骤1:在500mL烧瓶中加入300g丙酮,再投入二氯菊酸甲酯89.2g(0.4mol),降温到-20℃,以0.5L/min的流量开始通入体积浓度8%的臭氧进行反应,,反应过程中通过气谱进行中控分析原料,待二氯菊酸甲酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束后加入水,对油层进行水洗分层,并浓缩油层将溶剂脱净,然后向上述反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的溶液,真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸53.2g,GC归一含量97.2%,摩尔收率80%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然而投入醋酸酐35g和醋酸钠1g,后升温至170℃进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品41.2g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮36.1g,归一含量99.8%,收率82%。
实施例4:
步骤1:在500mL烧瓶中加入200g 90%的甲醇水溶液,再投入DE菊酸乙酯80g,降温到-15℃,以1L/min的流量开始通入体积浓度2%的臭氧进行反应,反应过程中通过气谱进行中控分析原料,待DE菊酸乙酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束直接浓缩反应液将溶剂脱净,然后向上述反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的溶液,真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸54.2g,GC归一含量98.5%,收率81%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然而投入醋酸酐100g和醋酸钠2g,后升温至170℃进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品39.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮36.3g,归一含量99.6%,收率82%。
实施例5:
步骤1:在500mL烧瓶中加入400g二氯乙烷,再投入DE菊酸甲酯72.8g(0.4mol),降温到5℃,以0.3L/min的流量开始通入体积浓度10%的臭氧进行反应,反应过程中通过气谱进行中控分析原料,待DE菊酸甲酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束后加入水,对油层进行水洗分层,洗涤2次,每次100ml水,洗涤结束后旋蒸浓缩油层将溶剂脱净,然后向上述反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用乙酸乙酯进行萃取,每次80ml,共萃取三次,合并得到的溶液,真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸52.2g,GC归一含量98.3%,收率78%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然而投入醋酸酐100g和醋酸钠0.25g,后升温至170℃进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品39.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮36.5g,归一含量99.5%,收率83%。
实施例6:
步骤1:在500mL烧瓶中加入160g 70%质量浓度的四氢呋喃水溶液,再投入DE菊酸乙酯80g,降温到15℃,以2L/min的流量开始通入体积浓度1%的臭氧进行反应,反应过程中通过气谱进行中控分析,待DE菊酸乙酯转化率大于99%后,停止通臭氧。反应结束直接浓缩反应液将溶剂脱净,然后向上述反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的有机溶液,50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸55.1g,GC归一含量97.9%,摩尔收率80%。
步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然而投入醋酸酐45g和醋酸钠0.75g,后升温至180℃进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品39.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮35.2g,归一含量99.8%,收率78.7%。
Claims (10)
2.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸、甲醇、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃或水一种或多种。
3.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比为1∶0.5~1∶8。
4.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的菊酸酯与溶剂的质量比为1∶1~1∶6。
5.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的皂化试剂为NaOH溶液或KOH溶液。
6.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的酸化试剂为稀盐酸或稀硫酸。
7.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤1)所述的臭氧化反应度温度在-20℃~30℃。
8.权利要求7所述的合成方法,其特征在于:所述的臭氧化反应度温度为-15℃~15℃。
9.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤2)中3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸与醋酸酐及醋酸钠的投料重量比为1∶0.5~2.5∶0.005~0.1。
10.权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤2)所述脱水反应的温度在150℃~180℃。
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