CN115322167A - 一种抗病毒药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种抗病毒药物中间体的制备方法。包括如下步骤：S1,以2‑溴丙烷、二甲基硫醚为起始原料，在溶剂中进行反应，得到中间体Ⅰ；S2,中间体Ⅰ与氢氧化钠、碳酸钾在溶剂中反应，得到中间体Ⅱ；S3,中间体Ⅱ与马来酸酐在溶剂中反应得到产物。本发明三步法收率高、成本低、绿色无污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物中间体的制备方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
病毒感染性疾病是目前世界上发病率最高的疾病，因为大部分病毒还具有传染性，容易变异，具有高度传染性、致死率高的特点。
抗病毒药物疗法是病毒感染性疾病的主要治疗途径之一，经调研，目前抗病毒药物（口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir）的一种重要中间体的制备方法主要包括以下路线：
中国专利CN201110442108.2 公开了包括臭氧化、皂化和酸化、脱水成环为合成路线的方法，该方法存在的主要问题在于：菊酸乙酯为起始物料，原料贵，臭氧虽然无污染但是电耗高，导致成本高。
中国专利CN201110247811.8公开的一种合成方法，存在的问题在于：五步法反应导致整体的收率低。
中国专利CN201410423672.3公开了以3-蒈烯和十六烷基硫酸钠为起始原料，高锰酸钾作为氧化剂制得中间体，然后与醋酸酐以及醋酸钠混合值得产物。存在的问题在于：高锰酸钾污染重会产生废酸。
因此，我们需要一种新的合成方法及纯化方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗病毒药物中间体的制备方法，成本低、收率高、绿色生产；同时提供一种纯化方法，提高纯度，减少杂质。
为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
本发明公开了一种抗病毒药物中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1,以2-溴丙烷、二甲基硫醚为起始原料，在溶剂中进行反应，得到中间体Ⅰ；
S2,中间体Ⅰ与氢氧化钠、碳酸钾在溶剂中反应，得到中间体Ⅱ；
S3,中间体Ⅱ与马来酸酐在溶剂中反应，得到产物。
优选的：S1中的溶剂为丙酮，还可以是二氧六环、四氢呋喃的其中一种； S2中的溶剂为氯仿，还可以是二氧六环、四氢呋喃的其中一种。
优选的：2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5；中间体Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为：1:1-1:10；中间体Ⅰ与碳酸钾的摩尔比为：1:1-1:10；中间体Ⅱ与马来酸酐的摩尔比为：1:1-1:5。
优选的：S1中的反应温度为室温。在室温下反应，即可得到最大的收率。
优选的：S1中的反应时间为14-18h，优选为16h。
优选的：S2中的反应温度为0℃-室温。
优选的：S2中的反应时间为0.5-2h，优选为1h。
优选的：S3中的反应温度为80℃。
优选的：S3中的反应时间为18-24h，优选为20h。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：本发明三步法收率高、成本低、绿色无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
第一步反应：在反应器内投入2-溴丙烷（0.01mol，1.22g）和二甲基硫醚（0.025mol，1.9g），其中2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5，加入丙酮溶剂（200ml），室温下回流搅拌反应16h，悬蒸除去丙酮溶剂，得到中间体Ⅰ（0.007mol，0.98g），产率70%。
第二步反应：将第一步反应得到的中间体Ⅰ（0.007mol，0.98g）和氢氧化钠（0.039mol，1.56g）、碳酸钾（0.039mol，5.38g）投入反应器，加入氯仿溶剂（200ml），0℃下回流搅拌反应1h，反应后悬蒸出去氯仿溶剂，得到中间体Ⅱ（0.0064mol,0.67g），产率92%。
第三步反应：将第二步反应得到的中间体Ⅱ（0.0064mol,0.67g）和马来酸酐（0.0128mol，1.25g）投入反应器，加入氯仿溶剂（200ml），80℃下回流搅拌反应20h，反应后悬蒸出去氯仿溶剂，得到产物（0.0035mol,0.49g），产率55%。再用氯仿溶剂润洗一遍提纯。
反应式如下：
实施例2
第一步反应：在反应器内投入2-溴丙烷（0.01mol，1.22g）和二甲基硫醚（0.025mol，1.9g），其中2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5，加入二氧六环溶剂200ml，室温下回流搅拌反应14h，悬蒸除去二氧六环溶剂，得到中间体Ⅰ（0.0056mol，0.784g），产率56%。再用二氧六环溶剂润洗一遍提纯。
第二步反应：将第一步反应得到的中间体Ⅰ（0.0056mol，0.784g）和氢氧化钠（0.028mol，1.12g）、碳酸钾（0.028mol，3.864g）投入反应器，加入二氧六环溶剂500ml，室温下回流搅拌反应0.5h，反应后悬蒸出去二氧六环溶剂，得到中间体Ⅱ（0.0051mol,0.53g），产率91%。再用二氧六环溶剂润洗一遍提纯。
第三步反应：将第二步反应得到的中间体Ⅱ（0.0051mol,0.53g）和马来酸酐（0.0255mol，2.499g）投入反应器，加入二氧六环溶剂200ml，80℃下回流搅拌反应18h，反应后悬蒸出去氯仿溶剂，得到产物（0.0026mol,0.36g），产率51%。再用二氧六环溶剂润洗一遍提纯。
实施例3
第一步反应：在反应器内投入2-溴丙烷（0.1mol，12.2g）和二甲基硫醚（0.25mol，19g），其中2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5，加入四氢呋喃溶剂500ml，室温下回流搅拌反应18h，悬蒸除去四氢呋喃溶剂，得到中间体Ⅰ（0.062mol，8.68g），产率62%。再用四氢呋喃溶剂润洗一遍提纯。
第二步反应：将第一步反应得到的中间体Ⅰ（0.062mol，8.68g）和氢氧化钠（0.4mol，16g）、碳酸钾（0.4mol，55.2g）投入反应器，加入四氢呋喃溶剂500ml，0℃下回流搅拌反应2h，反应后悬蒸出去四氢呋喃溶剂，得到中间体Ⅱ（0.0558mol,5.80g），产率90%。再用四氢呋喃溶剂润洗一遍提纯。
第三步反应：将第二步反应得到的中间体Ⅱ（0.0558mol,5.80g）和马来酸酐（0.1674mol，16.40g）投入反应器，加入四氢呋喃溶剂500ml，80℃下回流搅拌反应20h，反应后悬蒸出去四氢呋喃溶剂，得到产物（0.0027mol,3.83g），产率49%。再用四氢呋喃溶剂润洗一遍提纯。
实施例4
第一步反应：在反应器内投入2-溴丙烷（0.01mol，1.22g）和二甲基硫醚（0.025mol，1.9g），其中2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5，加入丙酮溶剂200ml，室温下回流搅拌反应15h，悬蒸除去丙酮溶剂，得到中间体Ⅰ（0.0059mol，0.826g），产率59%。再用丙酮溶剂润洗一遍提纯。
第二步反应：将第一步反应得到的中间体Ⅰ（0.0059mol，0.826g）和氢氧化钠（0.006mol，0.24g）、碳酸钾（0.006mol，0.828g）投入反应器，加入四氢呋喃溶剂200ml，室温下回流搅拌反应1.5h，反应后悬蒸出去四氢呋喃溶剂，得到中间体Ⅱ（0.0050mol,0.52g），产率85%。再用四氢呋喃溶剂润洗一遍提纯。
第三步反应：将第二步反应得到的中间体Ⅱ（0.0050mol,0.52g）和马来酸酐（0.02mol，1.96g）投入反应器，加入氯仿溶剂200ml，80℃下回流搅拌反应19h，反应后悬蒸出去氯仿溶剂，得到产物（0.0026mol,0.364g），产率52%。再用氯仿溶剂润洗一遍提纯。
实施例5
第一步反应：在反应器内投入2-溴丙烷（0.01mol，1.22g）和二甲基硫醚（0.025mol，1.9g），其中2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5，加入丙酮溶剂200ml，室温下回流搅拌反应17h，悬蒸除去丙酮溶剂，得到中间体Ⅰ（0.0065mol，0.91g），产率65%。再用丙酮溶剂润洗一遍提纯。
第二步反应：将第一步反应得到的中间体Ⅰ（0.0065mol，0.91g）和氢氧化钠（0.065mol，2.6g）、碳酸钾（0.065mol，8.97g）投入反应器，加入二氧六环溶剂200ml，0℃下回流搅拌反应2h，反应后悬蒸出去二氧六环溶剂，得到中间体Ⅱ（0.0049mol,0.51g），产率87%。再用二氧六环溶剂润洗一遍提纯。
第三步反应：将第二步反应得到的中间体Ⅱ（0.0049mol,0.51g）和马来酸酐（0.0056mol，0.30g）投入反应器，加入二氧六环溶剂200ml，80℃下回流搅拌反应23h，反应后悬蒸出去二氧六环溶剂，得到产物（0.0026mol,0.37g），产率54%。再用氯仿溶剂润洗一遍提纯。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种抗病毒药物中间体的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
S1,以2-溴丙烷、二甲基硫醚为起始原料，在溶剂中进行反应，得到中间体Ⅰ；
S2,中间体Ⅰ与氢氧化钠、碳酸钾在溶剂中反应，得到中间体Ⅱ；
S3,中间体Ⅱ与马来酸酐在溶剂中反应得到产物。
2.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S1中的溶剂为丙酮，还可以是二氧六环、四氢呋喃的其中一种； S2中的溶剂为氯仿，还可以是二氧六环、四氢呋喃的其中一种。
3.如权利要求2所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：2-溴丙烷、二甲基硫醚的摩尔比为：1:2.5；中间体Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为：1:1-1:10；中间体Ⅰ与碳酸钾的摩尔比为：1:1-1:10；中间体Ⅱ与马来酸酐的摩尔比为：1:1-1:5。
4.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S1中的反应温度为室温。
5.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S1中的反应时间为14-18h，优选为16h。
6.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S2中的反应温度为0℃-室温。
7.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S2中的反应时间为0.5-2h，优选为1h。
8.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S3中的反应温度为80℃。
9.如权利要求1所述的一种抗病毒药物中间体的制备方法及纯化方法，其特征在于：S3中的反应时间为18-24h，优选为20h。
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