CN101020680A - 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法 - Google Patents

6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成改进方法。它是以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原，生成3.3－二甲基－1.2－环丙烷二羧酸，在醋酸酐与醋酸钠体系中脱水闭环生成6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮。该方法合成路线。本发明操作简便，使用焦亚硫磺钠后，较原工艺用酸量大幅减少，降低对环境危害和三废处理的量，同时还使收率有较大的提高；把醋酸钠引入反应体系，使闭环脱水的反应温度下降较多。一方面节约减少能量的消耗，又使得反应更为易于控制，相应收率亦获得提高。

Description

6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法
技术领域
本发明涉及6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮，具体地说是一种6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法，所生成的化合物是治疗丙肝病毒的新药重要的中间体。
背景技术
对于丙肝病毒目前世界上尚无根治的药物，寻求治疗丙肝病毒的新药和方法一直是世界医药界和医疗界关注的课题。6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮是目前国外大公司生产抗丙肝病毒的一大类新药中的重要中间体。该化合物的生产工艺在专利和文献上报导不多，如：文献(Journal of the Serbian ChemicalSociety，1988，53(11)，595～9，)中描述了采用氰化钠与EtO2O(CN)CHCMe2Br发生环丙烷闭环反应，再经过水解和脱水等工艺后合成6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮。文献TeTrahedron Asymmetry，1996，7(11)，3169～3180，介绍了使用菊酸乙酯经高锰酸钾氧化、亚硫酸钠还原、醋酸酐闭环制备6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的方法；专利WO2004/113295和US2005/0059648介绍了与文献TeTrahedron Asymmetry，1996，7(11)，3169～3180相同的方法，制备6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮。上述方法中：前者存在原材料来源困难、生产成本过高，难于实现工业化生产；而后者则存在生产过程需大量的使用硫酸，对生产、生存环境不利；另外，反应条件要求高，在生产中难于实现；再者其收率偏低，增加产品成本，缺乏市场竞争力。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、低成本、降低对环境污染、易于操作的合成6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成改进方法。它是以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原，生成3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸，在醋酸酐与醋酸钠体系中脱水闭环生成6.6-二甲基3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮。
该方法合成路线：
Figure A20061004658100031
本发明的优点为：本发明操作简便，使用焦亚硫磺钠进行还原后，较原工艺用酸量大幅减少(使系统中硫酸用量由吨产品耗硫酸2.87吨降至1.87吨)，降低对环境危害和三废处理的量，同时还使收率有较大的提高；把醋酸钠引入反应体系，使闭环脱水的反应温度下降较多(使得反应温度由250℃降至200℃)。一方面节约减少能量的消耗，又使得反应更为易于控制，相应收率亦获得提高。
具体实施方式
实施例1
第1步：
配料表：
    物料名称     分子量     摩尔比     摩尔数     投料量
    第一菊酸乙酯     196     1.0     0.51     100g
    高锰酸钾     158     3.60     1.84     290g
    丙酮     700ml
    乙酸乙酯     800ml
    焦亚硫酸钠     190     2.02     1.03     195g
    浓硫酸(98％)     4.69     2.39     130ml
    水     750～800ml
    氢氧化钠     40     2.45     1.25     50g
    水     75+50ml
    盐酸35～36％     36.5     3.33     1.7     150ml
    乙酸乙酯     600ml
在2L三口瓶内加入丙酮700ml，搅拌下加入第一菊酸乙酯100克，采用冰水浴控温，高锰酸钾290克分批加入到反应液中，控制反应温度在20～30℃之间，大约在3-4小时内加完。在此温度下继续保温反应4小时，过滤、抽干，室温下干燥、滤饼，待用。
在另一2L三口瓶中加入硫酸130ml和水750ml组成的溶液，水浴控温55～60℃，搅拌分批加入前步制备的滤饼和焦亚硫酸钠195克的混合物，待反应液澄清后，用醋酸乙酯200ml进行萃取，共萃取两遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。
控制内温60～80℃，蒸出醋酸乙酯，冷却，加入氢氧化钠50克和水125ml形成的溶液，加热回流1小时，反应完毕，冷却至室温，维持在40℃以下，分批加入盐酸150ml，然后用醋酸乙酯200ml进行萃取，共进行三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸出醋酸乙酯，加入150ml石油醚搅拌，析出，过滤得3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸70克，收率86.8％。
第2步：
配料表：
    物料名称   分子量   摩尔比   摩尔数   投料量
3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸     158     1.0     0.386     61g
乙酸酐     102     2.0     0.772     80g
乙酸钠     82     0.1     0.037     3g
甲苯     20ml
石油醚     60ml
在250ml三口瓶中加入乙酸酐80克，搅拌下加入3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸61克和乙酸钠3克，升温至200℃回流反应半小时，常压下蒸出乙酸和乙酸酐，内温升到180～190℃，停止加热，降温至80～90℃，减压下蒸馏得副产品，用20ml甲苯溶解，加入石油醚60ml析出，得6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮37g，收率68.5％。
对照例1(下面对照例为WO2004/113295的内容)
第1步：配料表：
    物料名称     分子量     摩尔比     摩尔数     投料量
    第一菊酸乙酯     196     1.0     0.51     100g
    高锰酸钾     158     3.60     1.84     290g
    丙酮     700ml
    乙酸乙酯     800ml
    亚硫酸钠     190     3.75     1.91     240g
    浓硫酸(98％)     6.31     3.22     175ml
    水     750～800ml
    氢氧化钠     40     2.45     1.25     50g
    水     75+50ml
    盐酸35～36％     36.5     3.33     1.7     150ml
    乙酸乙酯     600ml
在2L三口瓶内加入丙酮700ml，搅拌下加入第一菊酸乙酯100克，采用冰水浴控温，高锰酸钾290克分批加入到反应液中，控制反应温度在20～30℃之间，大约在3-4小时内加完。在此温度下继续保温反应4小时，过滤、抽干，室温下干燥、滤饼，待用。
在另一2L三口瓶中加入硫酸175ml和水750ml组成的溶液，水浴控温55～60℃，搅拌分批加入前步制备的滤饼和亚硫酸钠240克的混合物，待反应液澄清后，用醋酸乙酯400ml进行萃取两遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。
控制内温60～80℃左右，蒸出醋酸乙酯，冷却，加入氢氧化钠50克和水125ml形成的溶液，加热回流1小时，反应完毕，冷却至室温，维持在40℃以下，分批加入盐酸150ml，然后用醋酸乙酯200ml进行萃取，共进行三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸出醋酸乙酯，加入150ml石油醚搅拌，析出，过滤得3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸61克，收率75.7％.
第2步：配料表：
物料名称     分子量     摩尔比     摩尔数     投料量
3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸     158     1.0     0.386     61g
乙酸酐     102     2.59     1.000     102g
甲苯     20ml
石油醚     60ml
在250ml三口瓶中加入乙酸酐102克，搅拌下加入3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸61克，升温至250℃回流反应半小时，常压下蒸出乙酸和乙酸酐，内温升到180～190℃，停止加热，降温至80～90℃，减压下蒸馏得到产品，用20ml甲苯溶解，加入石油醚60ml析出，得6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮28g，收率51.8％。
实施例1与对照例1第1步中硫酸用量表：
                      项目     实施例1     对照例1
    3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸吨耗硫酸量     2.87吨     1.86吨
实施例2
配料表：
物料名称     分子量     摩尔比     摩尔数     投料量
第一菊酸乙酯     196     1.0     0.51     100g
高锰酸钾     158     3.60     1.84     290g
丙酮     700ml
乙酸乙酯     800ml
焦亚硫酸钠     190     2.02     1.03     195g
浓硫酸(98％)     6.31     3.22     175ml
水     750～800ml
氢氧化钠     40     2.45     1.25     50g
水     75+50ml
盐酸35～36％     36.5     3.33     1.7     150ml
乙酸乙酯     600ml
乙酸酐     102     2.00     0.772     80g
乙酸钠     0.1     0.037     3g
甲苯     20ml
石油醚     60ml
在2L三口瓶内加入丙酮700ml，搅拌下加入第一菊酸乙酯100克，采用冰水浴控温，高锰酸钾290克分批加入到反应液中，控制反应温度在20～30℃之间，大约在3-4小时内加完。在此温度下继续保温反应4小时，过滤、抽干，室温下干燥、滤饼，待用。
在另一2L三口瓶中加入硫酸130ml和水750ml组成的溶液，水浴控温55～60℃，搅拌分批加入前步制备的滤饼和焦亚硫酸钠195克的混合物，待反应液澄清后，用醋酸乙酯200ml进行萃取，共萃取两遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。
控制内温60～80℃，蒸出醋酸乙酯，冷却，加入氢氧化钠50克和水125ml形成的溶液，加热回流1小时，反应完毕，冷却至室温，维持温度不大于40℃，分批加入盐酸150ml，然后用醋酸乙酯200ml进行萃取，共进行三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸出醋酸乙酯。
在250ml三口瓶中，加入上述浓缩液，搅拌下加入乙酸酐80克和乙酸钠3克，升温至200℃回流反应半小时，常压下蒸出乙酸和乙酸酐，内温升到180～190℃，停止加热，降温至80～90℃，减压下蒸馏得产品，用20ml甲苯溶解，加入石油醚60ml析出，得6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮44克，收率61.5％。
本发明可采用的原料配比及反应条件：
    反应物料添加适宜范围
    第一菊酸乙酯     以100g为基准
    高锰酸钾     270～310g
    丙酮     600～900ml
    乙酸乙酯     800～1000ml
    焦亚硫酸钠     190～200g
    浓硫酸(98％)     130～140ml
    水     750～800ml
    氢氧化钠     45～50g
    水     150～200ml
    盐酸35～36％     150～200ml
    乙酸乙酯     600～800ml
    乙酸酐     80～90g
    乙酸钠     3～5g
    甲苯     20～40ml
    石油醚     60～100ml
    反应温度适宜范围     反应时间适用范围
    步骤1     20～60℃     3～5小时
    步骤2     200～220℃     0.5～1小时

Claims (5)

1.一种6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮的合成方法，其特征在于：
1)它是以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原，生成3.3-二甲基-1.2-环丙烷二羧酸；
2)在醋酸酐与醋酸钠体系中脱水闭环生成6.6-二甲基3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应物料的添加范围，以第一菊酸乙酯100g计，高锰酸钾270～310g，焦亚硫酸钠190～200g，乙酸酐80～90g和乙酸钠3～5g。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)的反应温度为20～60℃，反应时间3～5小时；步骤2)的反应温度为200～220℃，反应时间0.5～1小时
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中的酸性介质采用硫酸，以第一菊酸乙酯100g计，其用量为浓硫酸130～140ml。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以第一菊酸乙酯100g计，步骤1)中的丙酮用量为600～900ml。
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