CN102127040A - 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 - Google Patents

6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102127040A
CN102127040A CN 201010617082 CN201010617082A CN102127040A CN 102127040 A CN102127040 A CN 102127040A CN 201010617082 CN201010617082 CN 201010617082 CN 201010617082 A CN201010617082 A CN 201010617082A CN 102127040 A CN102127040 A CN 102127040A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
dicarboxylic acid
preparation
radix
diketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010617082
Other languages
English (en)
Other versions
CN102127040B (zh
Inventor
杜渭松
胡明刚
别国军
高媛媛
刘建韬
惠培华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd
Original Assignee
Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd filed Critical Xi'an Caijing Opto-Electrical Science & Technology Co Ltd
Priority to CN 201010617082 priority Critical patent/CN102127040B/zh
Publication of CN102127040A publication Critical patent/CN102127040A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102127040B publication Critical patent/CN102127040B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法：先以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；再将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。其有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有利于工业化生产。

Description

6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法。
背景技术
丙肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因，新的丙肝病毒感染者逐年增加，并成为世界范围内接受肝移植的首要原因。丙型肝炎病毒的标准治疗方案(聚乙二醇干扰素联合病毒唑)在疗效方面不令人满意，其副作用有时亦可导致治疗中止。随着对着对病毒生命周期和蛋白质结构的深入了解，目前已研发出以病毒复制位点为靶点的新型药物，通过与现行的标准治疗方案的结合使用，能够使持续答应率升高一倍。
6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮是国外制药公司生产该类新型药物的重要中间体。目前，已见文献报道制备6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的方法为：一、采用第一菊酸乙酯为原料在丙酮为溶剂中经高锰酸钾氧化，再由亚硫酸钠还原得3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸，再由乙酸酐闭环合成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(Tetrahedron Asymmetry，1996，7(11)，3169～3180)。二、申请号为200610046581.8，发明名称为“6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的合成方法，公开日为2006年5月17日，公开号为CN101020680A的专利对第一种方法进行了改进：1.以第一菊酸乙酯为原料，在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原，用NaOH和水水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；2.将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧 酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中脱水闭环生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。这种方法用焦亚硫酸钠代替亚硫酸钠后，降低了酸的用量。这种工艺方法，生产时需使用大量的有机溶剂，而且用焦亚硫酸钠进行还原时会产生大量的二氧化硫气体。所以，该工艺存在多个缺点：1、在工业化生产中使用大量的有机溶剂，造成生产成本过高，后处理困难；2、反应路线长，需经过氧化、降解、水解、酸化、环合等五步反应；3、反应过程中需要使用焦亚硫酸钠(或亚硫酸钠)，会产生大量的二氧化硫气体，对环境造成较大的危害。
发明内容
本发明的目的是提供一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法，以克服现有技术存在的大量使用有机溶剂造成生产成本过高，后处理困难，反应路线长的问题。
本发明采用的技术方案为：一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法，包括以下操作步骤：
步骤1，
以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；
步骤2，
将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
其中，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5～5倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5～10倍。
进一步，高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3～4倍，硫酸 的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7～8倍。
其中，乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1～3倍；乙酸钠的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1～0.5倍。
进一步，乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍；乙酸钠的用量是以原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。
步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温度为50～60℃，水解时的温度为70～80℃。
步骤2中的反应温度为140～180℃。
本发明的有益效果是，采用的水作为反应溶剂，避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染；消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体，大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色，对环境污染小，而且工艺简单，成本低，有利于工业化生产。
附图说明
图1是对利用本发明方法制备出产物进行检测得到的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入395Kg(2500mol)高锰酸钾，平均分二十批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入1225kg(10000mol)浓度为80％的硫酸水溶 液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸136Kg，收率86％。
向另一300L反应釜中先加入51Kg(500mol)乙酸酐，搅拌下加入79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和20.5Kg(250mol)无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得到6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮45.5Kg，收率65％。
实施例2
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入790Kg(5000mol)高锰酸钾，平均分四十批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入612.5Kg(5000mol)浓度为80％的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸143Kg，收率90.5％。
向另一500L反应釜中先加入127.5Kg(1250mol)乙酸酐，搅拌下加入79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和12.3Kg(150mol)无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮47.6Kg，收率68％。
实施例3
向3000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入474Kg(3000mol)高锰酸钾，平均分二十四批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入980kg(8000mol)浓度为80％的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸150Kg，收率95％。
向另一300L反应釜中先加入102Kg(1000mol)乙酸酐，搅拌下加入79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和8.2Kg(100mol)无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基 叔丁基醚重结晶，得6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮47.6Kg，收率68％。
实施例4
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水，开始搅拌，搅拌过程中分批加入632Kg(4000mol)高锰酸钾，平均分三十二批加入，加料时控制反应温度在30～50℃之间，加完后将混合物在50～60℃的条件下反应2小时，再向反应釜中加入857.5Kg(7000mol)浓度为80％的硫酸水溶液，加完后，将釜内温度升至70～80℃反应12小时。反应完后，用循环水将釜内温度降至40～50℃，向釜中加入500L乙酸乙酯，搅拌30分钟后，停止搅拌，过滤，滤液静置分层，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合并两次萃取得有机相，常压蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，过滤得3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸145Kg，收率91.8％。
向另一500L反应釜中先加入153Kg(1500mol)乙酸酐，搅拌下加入79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸和4.1Kg(50mol)无水乙酸钠，待釜内物质混合均匀后，将釜内温度升至140℃回流反应1小时，常压下将乙酸及乙酸酐蒸出，然后以10℃/h的升温速率继续升温，釜内温度升至170℃～180℃时停止加热，在1000Pa～2000Pa条件下蒸出产品，将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶，得6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮46.2Kg，收率66％。
对利用本发明方法制备出的产品进行检测，得到图1所示的质谱图，该质谱图显示，在m/z＝140.59呈现弱的分子离子峰，在m/z＝111.72呈现出M-CO的碎片峰，在m/z＝95.77呈现较强的M-CO2的碎片峰，在m/z＝66.72呈现M-HC2O3 的基峰。由此图可以证明，利用本发明方法制备出的产品为6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。图中，横坐标表示离子的质荷比(m/z)值，纵坐标表示离子流的相对丰度。

Claims (7)

1.一种6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
步骤1，
以第一菊酸乙酯为原料，在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化，再加入硫酸进行水解，生成3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；
步骤2，
将3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5～5倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5～10倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3～4倍，硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7～8倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1～3倍；乙酸钠的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1～0.5倍。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸酐的用量为原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍；乙酸钠的用量是以原料3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，高锰酸钾氧化时的反应温度为50～60℃，水解时的温度为70～80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中的反应温度为140～180℃。
CN 201010617082 2010-12-30 2010-12-30 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 Active CN102127040B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010617082 CN102127040B (zh) 2010-12-30 2010-12-30 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010617082 CN102127040B (zh) 2010-12-30 2010-12-30 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102127040A true CN102127040A (zh) 2011-07-20
CN102127040B CN102127040B (zh) 2013-05-01

Family

ID=44265351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010617082 Active CN102127040B (zh) 2010-12-30 2010-12-30 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102127040B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151279A (zh) * 2014-08-26 2014-11-19 广西梧松林化集团有限公司 卡龙酸酐的合成方法
CN114456057A (zh) * 2022-02-16 2022-05-10 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种卡龙酸的合成方法
CN114933580A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法
CN114933523A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸及其衍生物的方法
CN115872961A (zh) * 2021-09-29 2023-03-31 中国科学院大连化学物理研究所 一种卡隆酸酐化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1805931A (zh) * 2003-06-17 2006-07-19 先灵公司 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体
CN101020680A (zh) * 2006-05-17 2007-08-22 沈阳感光化工研究院 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1805931A (zh) * 2003-06-17 2006-07-19 先灵公司 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体
CN101020680A (zh) * 2006-05-17 2007-08-22 沈阳感光化工研究院 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Tetrahedron: Asymmetry》 19961231 Maria J. Milewska, et al. Synthesis, stereochemistry, and chiroptical spectra of cyclopropyl lactones and thionolactones 3169-3180 1-7 第7卷, 第11期 *
《黔南民族师专学报》 19990630 夏青天 烯烃被高锰酸钾氧化的反应过程 27-30 1-7 第19卷, 第3期 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151279A (zh) * 2014-08-26 2014-11-19 广西梧松林化集团有限公司 卡龙酸酐的合成方法
CN115872961A (zh) * 2021-09-29 2023-03-31 中国科学院大连化学物理研究所 一种卡隆酸酐化合物的合成方法
CN114456057A (zh) * 2022-02-16 2022-05-10 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种卡龙酸的合成方法
CN114456057B (zh) * 2022-02-16 2024-02-13 武汉海特生物创新医药研究有限公司 一种卡龙酸的合成方法
CN114933580A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法
CN114933523A (zh) * 2022-05-23 2022-08-23 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸及其衍生物的方法
WO2023226332A1 (zh) * 2022-05-23 2023-11-30 南通雅本化学有限公司 用于制备卡龙酸酐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102127040B (zh) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102127040B (zh) 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法
CN108997278A (zh) 一种2,5-呋喃二甲酸和2,5-呋喃基聚酯制备方法
CN103638921B (zh) 一种钒钨脱硝催化剂及其制备方法
CN103638923A (zh) 一种稀土元素Nd掺杂Bi2WO6复合光催化剂及其制备方法和应用
CN102773090A (zh) Wo3新型添加工艺的整体蜂窝式脱硝催化剂及其制备方法
CN107308957A (zh) 一种球状Bi2S3/Bi2WO6异质结光催化材料的制备方法
CN101020680A (zh) 6.6－二甲基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷－2.4－二酮的合成方法
CN103832994A (zh) 由四个碳二元酸制备发光碳点的方法
CN104710392B (zh) 一种用黄芩苷制备黄芩素的方法
CN107698505A (zh) 一种诺得司他的制备方法
CN101701234A (zh) 一种用生物酶提取石榴皮渣中鞣花酸的方法
CN102060760B (zh) 一种n-氧化吡啶的制备方法
CN104341287B (zh) 一种程序升温式油酸二聚制备二聚酸的方法
Liu et al. Selective oxidation of biomass derived 5-hydroxymethylfurfural to 2, 5-diformylfuran using sodium nitrite
CN110627754B (zh) 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法
CN107565108A (zh) 富锂镍钴锰酸锂电池正极材料制备方法及其产品和应用
CN104119212A (zh) 一种催化氧化3,3-二甲基-1-丁醇制备3,3-二甲基-1-丁醛的方法
CN103991912A (zh) 一种聚合硫酸铁铝的合成工艺
CN107513012A (zh) 一种连续制备1‑(4‑氯苯基)‑1‑丁酮的方法
CN109867641A (zh) 利用Ce-Mo复合氧化物催化果糖制备2，5-呋喃二甲醛的方法
CN103450122B (zh) 一种微波辅助离子液体催化微晶纤维素转化为5-羟甲基糠醛的方法
AU2018100529A4 (en) Vitamin K3 drug intermediates 2- menadione synthesis method
CN104045618B (zh) 一种催化氧化环十二酮合成环十二内酯的方法
CN104357531A (zh) R-邻氯扁桃酸及其酰基化合物的制备方法
CN108715581A (zh) 一种2-硝基-4-甲砜基苯甲酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant