CN107698505A - 一种诺得司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N‑[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
Description
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种诺得司他的制备方法。
背景技术
诺得司他(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592 目前处于 III 期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“诺得司他”。
发明内容
本发明提供了一种诺得司他的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在1-（2-氨基）乙基-5-苯酚①中加入乙醛，并加入氧化剂氧化，在90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-羟基-异喹啉②；
（2）在步骤（1）生成的1-甲基-7-羟基-异喹啉②中，加入氢氧化钠溶液，加热到240℃，搅拌反应4-5小时后，加入水稀释，过滤，加入三氯氧磷，搅拌回流反应10-12小时，冷却，并用氯仿回流提取，得到1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③；
（3）在步骤（2）生成的1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④；
（4）在步骤（3）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④中加入氢氧化钠溶液，加热到60℃，发生取代反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤；
（5）在步骤（4）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤中加入氯甲酸甲酯，并加入碘化钾和盐酸溶液，发生缩合反应生成（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥；
（5）在步骤（4）生成的（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥中加入氢氧化钠的乙醇溶液，加热到30-55℃，发生水解反应，生成（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦；
（6）将步骤（5）生成的（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦加入甘氨酸甲酯盐酸盐，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯；[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧，即为诺得司他。
所述步骤（1）加入的氧化剂为邻硝基苯酚、砷酸、钒酸、三氧化铁或硝基苯磺酸的一种。
所述步骤（6）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在44.6g1-（2-氨基）乙基-5-苯酚①中加入乙醛12.6g，并加入氧化剂氧化，在90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-羟基-异喹啉②39.6g；
（2）在步骤（1）生成的1-甲基-7-羟基-异喹啉②38.6g中，加入氢氧化钠溶液550ml，加热到240℃，搅拌反应4-5小时后，加入水稀释，过滤，加入三氯氧磷65g，搅拌回流反应10-12小时，冷却，并用氯仿回流提取，得到1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③42.6g；
（3）在步骤（2）生成的1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③40.6g中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液1000ml，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④38.6g；
（4）在步骤（3）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④36.6g中加入氢氧化钠溶液500ml，加热到60℃，发生取代反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤32.5g；
（5）在步骤（4）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤31.2g中加入氯甲酸甲酯21.2g，并加入碘化钾15g和盐酸溶液280ml，发生缩合反应生成（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥22.6g；
（5）在步骤（4）生成的（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥中19.6g加入氢氧化钠的乙醇溶液600ml，加热到30-55℃，发生水解反应，生成（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦17.3g；
（6）将步骤（5）生成的（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦16.5g加入甘氨酸甲酯盐酸盐21.2g，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯18.5g；[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧21.6g，即为诺得司他。
所述步骤（1）加入的氧化剂为邻硝基苯酚、砷酸、钒酸、三氧化铁或硝基苯磺酸的一种。
所述步骤（6）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
其化学反应式为：
实施例2
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在58.7g1-（2-氨基）乙基-5-苯酚①中加入乙醛22.3g，并加入氧化剂氧化，在90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-羟基-异喹啉②56.3g；
（2）在步骤（1）生成的1-甲基-7-羟基-异喹啉②52.9g中，加入氢氧化钠溶液850ml，加热到240℃，搅拌反应4-5小时后，加入水稀释，过滤，加入三氯氧磷88g，搅拌回流反应10-12小时，冷却，并用氯仿回流提取，得到1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③49.6g；
（3）在步骤（2）生成的1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③49.6中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液1200ml，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④48.4g；
（4）在步骤（3）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④46.4g中加入氢氧化钠溶液850ml，加热到60℃，发生取代反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤44.8g；
（5）在步骤（4）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤44.8g中加入氯甲酸甲酯25.3g，并加入碘化钾25g和盐酸溶液360ml，发生缩合反应生成（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥26.3g；
（5）在步骤（4）生成的（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥中26g加入氢氧化钠的乙醇溶液850ml，加热到30-55℃，发生水解反应，生成（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦24.2g；
（6）将步骤（5）生成的（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦23.2g加入甘氨酸甲酯盐酸盐32.2g，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯32.2g；[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧33.5g，即为诺得司他。
所述步骤（1）加入的氧化剂为邻硝基苯酚、砷酸、钒酸、三氧化铁或硝基苯磺酸的一种。
所述步骤（6）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (3)
1.一种诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其特征在于：制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在1-（2-氨基）乙基-5-苯酚①中加入乙醛，并加入氧化剂氧化，在90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-羟基-异喹啉②；
（2）在步骤（1）生成的1-甲基-7-羟基-异喹啉②中，加入氢氧化钠溶液，加热到240℃，搅拌反应4-5小时后，加入水稀释，过滤，加入三氯氧磷，搅拌回流反应10-12小时，冷却，并用氯仿回流提取，得到1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③；
（3）在步骤（2）生成的1-甲基-7-羟基-3，4-二氯-异喹啉③中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④；
（4）在步骤（3）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二氯-异喹啉④中加入氢氧化钠溶液，加热到60℃，发生取代反应，生成1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤；
（5）在步骤（4）生成的1-甲基-7-苯氧基-3，4-二羟基-异喹啉⑤中加入氯甲酸甲酯，并加入碘化钾和盐酸溶液，发生缩合反应生成（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥；
（5）在步骤（4）生成的（1-甲基-7-苯氧基-3，4-羟基-3-异喹啉）羰基甲酯⑥中加入氢氧化钠的乙醇溶液，加热到30-55℃，发生水解反应，生成（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦；
（6）将步骤（5）生成的（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑦加入甘氨酸甲酯盐酸盐，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯；[（1-甲基-7-苯氧基-4-羟基-3-异喹啉）羰基）氨基]乙酸甲酯在无机碱溶液和
盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧，即为诺得司他。
2.根据权利要求1所述的一种诺得司他的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）加入的氧化剂为邻硝基苯酚、砷酸、钒酸、三氧化铁或硝基苯磺酸的一种。
3.根据权利要求1所述的一种诺得司他的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
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