CN109956901A - 异喹啉酮类化合物的制备方法 - Google Patents

异喹啉酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了异喹啉酮类化合物的制备方法，创造性地使用特定比例的HOBT‑EDCI的缩合剂组合物和最佳的缚酸剂用量，使化合物F的产率提高；并且由于反应溶剂为二氯甲烷‑水的混合物，反应完成后，仅需要反应液静止分层，旋干有机层即可得到高纯度的化合物F，不需要现有技术中繁琐的后处理步骤，且分层后水层可继续用于化合物F的制备，极大的节约了物料，方便了生产操作，降低了经济成本，减少了环境污染。另外，在化合物C的制备工艺中，发明人巧妙的使用了四甲基乙二胺，使化合物C的产率与现有技术相比有较大的提升。

Description

异喹啉酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种异喹啉酮类化合物及其中间体的制备方法。
技术背景
N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，临床上用于治疗肾性贫血。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。该药物能够通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。
公开号为WO2004108681的申请公开了一种N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法，该方法利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后，再经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到终产物。
公开号为CN104892509的申请公开了一种N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法，该方法利用酪氨酸为起始原料，在浓硫酸的催化下，经过醚化、环化、脱氢、氧化重排得到终产物。
发明内容
本发明旨在提供一种改进的N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的合成方法。
一方面，本发明提供了一种式F化合物的制备方法，路线如下：
在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在缩合剂和缚酸剂存在的条件下反应，得到化合物F，其中，R为C1-C6烷基。
优选的，R为甲基、乙基、正丙基或异丙基；更优选的，R为甲基。
优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1～3；更优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1。
优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1～3；更优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3。
其中，缩合剂选自1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、1,1-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐中的一种或两种以上组合物；优选为1-羟基苯并三氮唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或两种组合物；更优选为1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的组合物。
优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1～2，更优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4。
其中，缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和二氮杂二环中的一种或两种以上组合物，或选自碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种组合物；优选为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上组合物；更优选为三乙胺。
优选的，化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2.5；更优选的，化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.9。
其中，反应温度优选为35～45℃；更优选为40℃。
在一些实施方案中，在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在1-羟基苯并三氮唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和三乙胺存在的条件下反应，反应温度为40℃，待反应结束后，静置分液，取二氯甲烷层，旋干，得化合物F；其中，R为甲基，二氯甲烷与水的体积比为1:1，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4，化合物D与三乙胺的摩尔比为1:1.9。
在一些实施方案中，化合物D与化合物E反应结束，静置分液后，水层可重复用于化合物F的制备。
进一步的，本发明提供了一种化合物D的制备方法：
其中，X选自Cl或Br；在无水四氢呋喃中，化合物B在FeCl3和四甲基乙二胺存在下，与MeMgX反应，得到化合物C，化合物C水解得到化合物D。
优选的，X为Cl。
优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.08～0.2；更优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.1。
优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.05～0.2；更优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.1。
优选的，化合物B与MeMgX的摩尔比为1:1.2～2；更优选为1:1.4。
另一方面，本发明提供了一种制备N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的方法，反应路线为：
(1)化合物A与卤化试剂反应，得到化合物B；
(2)化合物B与MeMgX反应，得到化合物C；
(3)化合物C水解得到化合物D；
(4)化合物D与化合物E反应，得到化合物F；
(5)化合物F水解得到化合物G。
在一些实施方案中，所述步骤(1)：
优选的，化合物A在冰浴中与卤化试剂反应，得到化合物B。
优选的，卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或两种以上组合物；更优选的，卤化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
优选的，该反应在极性溶剂中进行；优选为甲醇。
其中，所述步骤(2)：与前述内容一致。
其中，所述步骤(3)：与前述内容一致。
其中，所述步骤(4)：与前述内容一致。
其中，所述步骤(5)：优选的，化合物F在碱性条件下水解，得到化合物G。
本发明中所述的以上、以下包括本数。
本发明提供的技术方案，在制备化合物F的工艺中，创造性地使用特定比例的HOBT-EDCI的缩合剂组合物和最佳的缚酸剂用量，使化合物F的产率提高；并且由于反应溶剂为二氯甲烷-水的混合物，反应完成后，仅需要反应液静止分层，旋干有机层即可得到高纯度的化合物F，不需要现有技术中繁琐的后处理步骤，且分层后水层可继续用于化合物F的制备，极大的节约了物料，方便了生产操作，降低了经济成本，减少了环境污染。另外，在化合物C的制备工艺中，发明人巧妙的使用了四甲基乙二胺，使化合物C的产率与现有技术相比有较大的提升。
定义：
术语“C1～C6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
术语“化合物E”包括化合物E和/或其盐，如化合物E的盐酸盐。
TMEDA是指四甲基乙二胺。
h是指小时。
具体实施方案
为了便于所属领域技术人员理解本发明，以下通过具体实施例对本发明的合成路线做具体说明：
本实施例所用的原料试剂均为分析纯，各产物均经核磁氢谱解析确认。
HPLC检测条件如下：采用Ultimate XB-C18(3.0*150mm,3μm)色谱柱，流动相A为0.1％甲酸水溶液；B为乙腈；检测波长为264nm；柱温为30℃；流速为0.8ml/min；进样量为10μL。
样品配置：取供试品10mg，精密称定，置于20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液，溶剂为0.1％甲酸：乙腈＝50：50的混合溶液。
按如下梯度进行洗脱：
实施例1
化合物B的制备：
4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物A)2.95g，冰水浴搅拌温度降低至5～10℃，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因1.57g，以甲醇作为溶剂，回流反应4～6h，TLC监控至原料反应完全，0～10℃，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，真空干燥，得淡黄色固体，即化合物B(收率86.4％，纯度98.5％)。
实施例2
化合物C的制备：
称取化合物B 1.0g，氯化铁0.1g，配体催化剂(TMEDA)0.1g投入三口烧瓶中，加入10mL无水四氢呋喃溶液，氩气置换三次，冰盐浴降温至0℃以下，缓慢滴加3mol/L的甲基氯化镁溶液1.25ml，加完移至室温反应8～10h，反应结束加入1mol/L稀盐酸淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物C(0.85g，收率91.3％，纯度99.1％)。
实施例3
化合物D的制备
称取3.1g化合物C置于装有甲醇溶液的三口烧瓶中，加入20％的氢氧化锂溶液8ml,加热至50～55℃反应10～16小时。反应结束浓缩旋去大部分甲醇，缓慢加入稀盐酸(2N)调节pH值至4～5，打浆1小时，过滤，水洗，收集固体干燥得化合物D(收率95.0％，纯度97.9％)。
实施例4
化合物F(R为甲基)的制备
称取2.0g化合物D于装有20ml二氯甲烷：水为1：1溶液的三口烧瓶中，依次加入2.5g EDCI，1.8g HOBt，1.3g三乙胺及1.1g甘氨酸甲酯盐酸盐，加热40℃过夜反应。反应结束后将反应液静置于分液漏斗中萃取纯化，分出上层二氯甲烷层，旋干得黄色固体，即化合物F(收率85.1％，纯度97.5％)。下层水层可作为溶剂继续用于化合物F的制备。
实施例5
化合物G(N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸)的制备
向三口烧瓶中加入氢氧化钠3.5g、体积比为1:1的纯净水:甲醇溶液、13.2g化合物F，搅拌加热，温度升至回流，保温6h，降到室温，加入浓盐酸调pH＝2～3，抽滤，滤饼用水淋洗，干燥，得淡黄色固体，即化合物G(收率95.6％，纯度99.5％)。
化合物G(1HNMR，DMSO-d6，400MHz)：ppm13.268(1H，s)，12.806(1H，s)，9.033-9.062(1H，t)，8.195-8.217(1H，d)，7.515-7.521(1H，d)，7.441-7.486(3H，m)，7.219-7.254(1H，t)，7.142-7.217(2H，m)，4.071-4.086(2H，d)，2.645(3H，s)。
实施例6
化合物F制备方法的优化，通过改变反应初始溶剂，
对比例1～3按如下方法制备：称取2.0g化合物D于装含下表所述的溶液的三口烧瓶中，依次加入2.5g EDCI，1.8g HOBt，1.3g三乙胺及1.1g甘氨酸甲酯盐酸盐，加热40℃过夜反应。反应结束后将反应液静置于分液漏斗中萃取纯化，分出上层二氯甲烷层，旋干得黄色固体，即化合物F。
实施例7
对比例4-7按如下方法制备：称取2.0g化合物D于装有20ml二氯甲烷：水为1：1溶液的三口烧瓶中，依次加入下表所示的催化剂和1.1g甘氨酸甲酯盐酸盐，加热40℃过夜反应。反应结束后将反应液静置于分液漏斗中萃取纯化，分出上层二氯甲烷层，旋干得黄色固体，即化合物F。

Claims (10)

1.一种式F化合物的制备方法，路线如下：
在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在缩合剂和缚酸剂存在的条件下反应，得到化合物F，其中，R为C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R为甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选的，R为甲基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：二氯甲烷与水的体积比为1:1～3；优选的，二氯甲烷与水的体积比为1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物D与化合物E的摩尔比为1:1～3；优选的，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缩合剂选自1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、1,1-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐中的一种或两种以上组合物；优选为1-羟基苯并三氮唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或两种组合物；再优选为1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的组合物；更优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1～2；最优选的，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺和二氮杂二环中的一种或两种以上组合物，或选自碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种组合物；优选为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上组合物；更优选为三乙胺；化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2.5；优选的，化合物D与缚酸剂的摩尔比为1:1.9。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在二氯甲烷与水的混合溶液中，化合物D与化合物E在1-羟基苯并三氮唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和三乙胺存在的条件下反应，反应温度为40℃，待反应结束后，静置分液，取二氯甲烷层，旋干，得化合物F；其中，R为甲基，二氯甲烷与水的体积比为1:1，化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.3，1-羟基苯并三氮唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1:1.4，化合物D与三乙胺的摩尔比为1:1.9。
8.一种化合物D的制备方法，其特征在于：
X选自Cl或Br；在无水四氢呋喃中，化合物B在FeCl3和四甲基乙二胺存在下，与MeMgX反应，得到化合物C，化合物C水解得到化合物D；优选的，X为Cl；优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.08～0.2；更优选的，化合物B与FeCl3的质量比为1:0.1；优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.05～0.2；更优选的，化合物B与四甲基乙二胺的质量比为1:0.1；优选的，化合物B与MeMgX的摩尔比为1:1.2～2；更优选为1:1.4。
9.一种制备N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸的方法，反应路线为：
(1)化合物A与卤化试剂反应，得到化合物B；
(2)化合物B与MeMgX反应，得到化合物C；
(3)化合物C水解得到化合物D；
(4)化合物D与化合物E反应，得到化合物F；
(5)化合物F水解得到化合物G。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)化合物A在冰浴中与卤化试剂反应，得到化合物B；卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或两种以上组合物；优选的，卤化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因；该反应在极性溶剂中进行；优选为甲醇。
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