CN108383787A - 诺得司他的制备方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明公开了诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N‑[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

Description

诺得司他的制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及诺得司他的制备方法。
背景技术
诺得司他(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592 目前处于 III 期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“诺得司他”。
发明内容
本发明提供了诺得司他的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在4-硝基邻苯二甲腈①中加入苯酚和无机碱溶液，在60-80℃下发生反应，生成4-苯氧基邻苯二甲腈②；
（2）在步骤（1）生成的4-苯氧基邻苯二甲腈②中加入甲醇和无机碱溶液在盐酸溶液下中水解反应，生成4-苯氧基邻苯二甲酸③；
（3）在步骤（2）生成的4-苯氧基邻苯二甲酸③在冰醋酸（OHAc）和乙酸酐(Ac2O)作用下发水环合反应，生成5-苯氧基邻苯二甲酸酐④；
（4）在步骤（3）生成的5-苯氧基邻苯二甲酸酐④中加入催化剂和异氰基乙酸甲酯发生反应，生成2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤；
（5）在步骤（4）生成的2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤中加入盐酸溶液，2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤在盐酸溶液中发生环合反应，生成1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥；
（6）在步骤（5）生成的1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥中加入三氯氧磷，发生取代反应，生成1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦；
（7）在步骤（6）生成的1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦中加入无机碱溶液和三硼甲基烷，在催化剂的作用下，发生取代反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧；
（8）在步骤（7）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧中加入氢氧化钠的乙醇溶液，发生水解反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨；
（9）将步骤（8）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨加入甘氨酸甲酯盐酸盐，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩；[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪，即为诺得司他。
所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。
所述步骤（4）中加入的催化剂为1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）。
所述步骤（7）中加入的催化剂为钯炭和三苯基膦。
所述步骤（9）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
其化学反应式为：
。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在4-硝基邻苯二甲腈①（55.4g）中加入苯酚（500ml）和无机碱溶液碳酸钠溶液（800,ml），在60-80℃下发生反应，生成4-苯氧基邻苯二甲腈②（52.1g）；
（2）在步骤（1）生成的4-苯氧基邻苯二甲腈②（51.3g）中加入甲醇（300ml）和碳酸钾溶液（300ml）在盐酸溶液（500ml）下中水解反应，生成4-苯氧基邻苯二甲酸③（52.4g）；
（3）在步骤（2）生成的4-苯氧基邻苯二甲酸③（52.1g）在冰醋酸（OHAc）和乙酸酐(Ac2O)作用下发水环合反应，生成5-苯氧基邻苯二甲酸酐④（51.2g）；
（4）在步骤（3）生成的5-苯氧基邻苯二甲酸酐④（50.1g）中加入催化剂1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）和异氰基乙酸甲酯发生反应，生成2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤（48.6g）；
（5）在步骤（4）生成的2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤（46.8g）中加入盐酸溶液（500ml），2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤在盐酸溶液中发生环合反应，生成1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥（44.6g）；
（6）在步骤（5）生成的1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥（43.8g）中加入三氯氧磷，发生取代反应，生成1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦（42.2g）；
（7）在步骤（6）生成的1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦（41.5g）中加入氢氧化钠和碳酸钠的混合无机碱溶液（600ml）和三硼甲基烷，在催化剂钯炭和三苯基膦的作用下，发生取代反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧（42.3g）；
（8）在步骤（7）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧（40.6g）中加入氢氧化钠的乙醇溶液（1000ml），发生水解反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨（36.8g）；
（9）将步骤（8）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨（36g）加入甘氨酸甲酯盐酸盐（18.36g），二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷作用下，生成[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩（37.6g）；[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪（33.6g），即为诺得司他。
其化学反应式为：
。
实施例2
诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）在4-硝基邻苯二甲腈①（32.1g）中加入苯酚（200ml）和无机碱溶液氢氧化钠溶液（500ml），在60-80℃下发生反应，生成4-苯氧基邻苯二甲腈②（28.6g）；
（2）在步骤（1）生成的4-苯氧基邻苯二甲腈②（24.3g）中加入甲醇（260ml）和碳酸钾溶液（300ml）在盐酸溶液（500ml）下中水解反应，生成4-苯氧基邻苯二甲酸③（22.3g）；
（3）在步骤（2）生成的4-苯氧基邻苯二甲酸③（21.0g）在冰醋酸（OHAc）和乙酸酐(Ac2O)作用下发水环合反应，生成5-苯氧基邻苯二甲酸酐④（18.6g）；
（4）在步骤（3）生成的5-苯氧基邻苯二甲酸酐④（17.2g）中加入催化剂1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）和异氰基乙酸甲酯发生反应，生成2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤（16.5g）；
（5）在步骤（4）生成的2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤（16.5g）中加入盐酸溶液（400ml），2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤在盐酸溶液中发生环合反应，生成1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥（15.6g）；
（6）在步骤（5）生成的1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥（14.12g）中加入三氯氧磷，发生取代反应，生成1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦（15.2g）；
（7）在步骤（6）生成的1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦（15.0g）中加入无机碱溶液（600ml）和三硼甲基烷，在催化剂钯炭和三苯基膦的作用下，发生取代反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧（16.8g）；
（8）在步骤（7）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧（16.5g）中加入氢氧化钠的乙醇溶液（500ml），发生水解反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨（16.9g）；
（9）将步骤（8）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨（15.3g）加入甘氨酸甲酯盐酸盐（16.2g），二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷作用下，生成[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩（15.2）；[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪（10.2g），即为诺得司他。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (5)

1.一种诺得司他的制备方法，所述诺得司他化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其特征在于：制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在4-硝基邻苯二甲腈①中加入苯酚和无机碱溶液，在60-80℃下发生反应，生成4-苯氧基邻苯二甲腈②；
（2）在步骤（1）生成的4-苯氧基邻苯二甲腈②中加入甲醇和无机碱溶液在盐酸溶液下中水解反应，生成4-苯氧基邻苯二甲酸③；
（3）在步骤（2）生成的4-苯氧基邻苯二甲酸③在冰醋酸（OHAc）和乙酸酐(Ac2O)作用下发水环合反应，生成5-苯氧基邻苯二甲酸酐④；
（4）在步骤（3）生成的5-苯氧基邻苯二甲酸酐④中加入催化剂和异氰基乙酸甲酯发生反应，生成2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤；
（5）在步骤（4）生成的2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤中加入盐酸溶液，2-[4-(甲氧羰基)噁唑-5-基]-5-苯氧基苯甲酸⑤在盐酸溶液中发生环合反应，生成1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥；
（6）在步骤（5）生成的1,4-二羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑥中加入三氯氧磷，发生取代反应，生成1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦；
（7）在步骤（6）生成的1-氯-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑦中加入无机碱溶液和三硼甲基烷，在催化剂的作用下，发生取代反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧；
（8）在步骤（7）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸甲酯⑧中加入氢氧化钠的乙醇溶液，发生水解反应，生成1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨；
（9）将步骤（8）生成的1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-甲酸⑨加入甘氨酸甲酯盐酸盐，二者在三乙胺和N,N-二异丙基乙胺以及催化剂肽键缩合剂作用下，生成[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩；[（1-甲基-4-羟基-7-苯甲氧基异喹啉-3-羰基）氨基]乙酸甲酯⑩在无机碱溶液和盐酸溶液中发生水解反应，生成目标化合物N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪，即为诺得司他。
2.根据权利要求1所述的诺得司他的制备方法，其特征在于：所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。
3.根据权利要求1所述的诺得司他的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中加入的催化剂为1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）。
4.根据权利要求1所述的诺得司他的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中加入的催化剂为钯炭和三苯基膦。
5.根据权利要求1所述的诺得司他的制备方法，其特征在于：所述步骤（9）中加入的催化剂肽键缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷。
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