CN106905208A - 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普罗布考前药及其制备方法和药物组合物，普罗布考前药及其外消旋、光学异构体具有下述通式(I)结构，其中R1选自氢或甲基，R2选自C1‑C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。普罗布考前药在普罗布考的基础上掩盖一个酚羟基，引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物普罗布考，可以用来治疗相关疾病，例如血脂异常，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，脸部及跟腱黄瘤等。

Description

普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及一种普罗布考前药化合物及其适合药用的盐。本发明还涉及这些化合物的药物组合物，这些化合物的应用及制备。
背景技术
普罗布考(Probucol,又名丙丁酚)是1977年首先在美国上市的调血脂药，其化学结构与已知的调血脂药结构类型均不同。普罗布考通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低；通过改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能、影响软磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇脂转移蛋白和载脂蛋白E的功能、使脂质化的胆固醇/总胆固醇比率恢复正常等作用加强血高密度脂蛋白胆固醇的逆转运；通过抑制细胞间粘附因子-1和P-选择素的表达抑制单核细胞粘附到内皮细胞，因此普罗布考可防止动脉粥样硬化及其所引起的心脑血管疾病。普罗布考有显著的抗脂质过氧化作用，可抑制致炎因子、致动脉粥样硬化因子的基因表达和自由基介导的炎症，改善内皮舒张功能，从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成、消退或减少动脉粥样硬化斑块，因此可抗血管成形术后再狭窄，并有消黄瘤作用。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市场。经过二十多年的临床研究，人们发现，普罗布考虽然降低了HDL，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反，普罗布考显示了强大的抗动脉粥样硬化作用。除此之外，普罗布考还具有强大的抗氧化，抗衰老、防治血管成形术后再狭窄，预防和治疗黄瘤、脂肪瘤等作用。
前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。
普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，并且可引起心电图Q-T间期延长和严重室性心律失常等副作用，而且该药成人常用量每次0.5g，每日2次，服用量很大，做成前药，增加水溶性，减少一个强酸性酚羟基，势必会改善其吸收代谢，降低药物用量，减少不良反应发生率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种普罗布考前药及其制备方法和药物组合物，普罗布考前药在普罗布考的基础上掩盖一个酚羟基，引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物普罗布考，可以用来治疗相关疾病，例如血脂异常，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，脸部及跟腱黄瘤等。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种下述通式(I)所示的普罗布考前药及其外消旋、光学异构体：
其中R1选自氢或甲基，R2选自C1-C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。
进一步地，所述R2为
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种药物组合物，含有治疗有效量的上述普罗布考前药、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。
本发明为解决上述技术问题而采用的第三种技术方案是提供一种普罗布考前药的制备方法，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碱，冰水冷却下加入室温下搅拌并加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠或醋酸钾。
进一步地，所述普罗布考前药为(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入氯甲基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
进一步地，所述普罗布考前药为1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入1-氯乙基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
进一步地，所述普罗布考前药为4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步骤：S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯甲酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体；S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
进一步地，所述普罗布考前药为4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步骤：S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯乙酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体；S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的普罗布考前药及其制备方法和药物组合物，这些化合物在普罗布考的基础上掩盖一个酚羟基，引入亲水性片段，具有良好的药代动力学性质，在体内可以经代谢产生活性药物普罗布考，可以用来治疗相关疾病，例如血脂异常，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，脸部及跟腱黄瘤等。
具体实施方式
下面实施例将对本发明作进一步的描述，但并不以任何方式限制本发明。
实施例1
(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯的制备步骤如下：
普罗布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸钠(1g)，冰水冷却下加入氯甲基碳酸乙酯(145mg,1.15mmol)，室温下搅拌5小时，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体(386mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.75(s,2H),5.07(s,1H),4.23(q,J＝8.4Hz,2H),1.42(s,42H),1.31(t,J＝8.3Hz,3H).
实施例2
1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯的制备步骤如下：
普罗布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸钠(1g)，冰水冷却下加入1-氯乙基碳酸乙酯(145mg,1.15mmol)，室温下搅拌5小时，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体(386mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.85(m,1H),5.07(s,1H),4.23(q,J＝8.4Hz,2H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(s,42H),1.31(d,J＝8.3Hz,3H).
实施例3
4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制备步骤如下：
第一步：((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯的制备
4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮(2.6g,20mmol)溶于10毫升干燥的二氯甲烷，加入5毫升吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯甲酯(0.645g,5mmol)，反应体系室温搅拌过夜，加入30毫升饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得浅黄色液体(0.924g)。
第二步：4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制备
普罗布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸钠(1g)，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯(255mg,1.15mmol)，室温下搅拌5小时，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体(325mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.15(s,2H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),1.98(s,3H),1.42(s,42H).
实施例4
4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制备步骤如下：
第一步：((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯的制备
4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮(2.6g,20mmol)溶于10毫升干燥的二氯甲烷，加入5毫升吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯乙酯(0.715g,5mmol)，反应体系室温搅拌过夜，加入30毫升饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得浅黄色液体(0.804g)。
第二步：4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮的制备
普罗布考(520mg,1mmol)溶于DMF(10ml)，加入碳酸钠(1g)，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯(255mg,1.15mmol)，室温下搅拌5小时，加入30毫升水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体(325mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),6.18(m,1H),5.07(s,1H),4.13(s,2H),1.98(s,3H),1.59(d,J＝8.3Hz,3H),1.42(s,42H).
生物学实验:大鼠药代动力学研究试验
1.研究目的
以大鼠为受试动物，研究普罗布考系列前药化合物实施例一，例二，例三，例四在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.试验方案
2.1试验动物
每例使用SD大鼠3只，雄性，由西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2008-0016。
2.2药物配制
取样品20mg，加1ml乙醇使溶解，后依次加入1ml Solutol HS15和8ml pH4.63醋酸盐缓冲液，制成2mg/ml溶液，剩余药液留样用于定量分析。
2.3给药
SD大鼠3只，雄性；禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为20mg/kg，给药体积10ml/kg。
2.4样品采集
于给药前和给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h采血0.1ml，置于肝素化试管中，4℃3500rpm离心10min分离血浆，于20℃保存；给药后2h进食。血样采集后迅速置于冰水浴中，血样采集及处理、分析的全过程保持低温状态。
3.分析方法
3.1仪器设备
API 4000三重四级杆质谱仪，美国Applied Biosystems公司；
Shimadzu LC-20AD高效液相色谱系统，日本Shimadzu公司。
3.2色谱条件
色谱柱： Inertsil C8-3(50×4.6mm,5μm)
流动相： 乙腈：0.5％甲酸水溶液(梯度洗脱)
流速(ml/min)： 1.0ml/min
3.3质谱条件
3.4血浆样品预处理
同时检测前药及代谢产物普罗布考：取给药后各时刻的大鼠血浆25u l，加入内标YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈175ul，涡旋混合3min，离心10min(13500rpm)，取上清液10ul进行LC/MS/MS分析。
3.5标准曲线制备
同时检测前药及代谢产物普罗布考：取大鼠空白血浆25ul，加入混合标准系列溶液25ul，使血药浓度为1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000,20000和40000ng/ml，加入内标YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈150ul，按“血浆样品预处理”项下操作。
以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w＝1/x2)进行线性回归，获得典型标准曲线方程如下表：
样品名称 标准曲线方程 相关系数(r)
例一 y＝0.000870x+0.00537 0.9994
例二 y＝0.00284x+0.00359 0.9997
例三 y＝0.00195x+0.00168 0.9978
例四 y＝0.00413x+0.0395 0.9948
4.普罗布考前药化合物大鼠药代动力学研究
1.试验结果表明，大鼠灌胃给予20mg/kg前药例一后，化合物例一的血药浓度达峰时间tmax为(2.17±1.31)h，峰浓度Cmax为(217.6±26.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(758±204)ng/ml·h；代谢产物普罗布考的血药浓度达峰时间tmax为(3.43±0.31)h，峰浓度Cmax为(6544±2014)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(21045±2737)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(10.03±0.04)h。
2.大鼠灌胃给予20.0mg/kg前药例二后，化合物例二在大鼠体内各时刻血药浓度达峰时间tmax为(2.37±1.41)h，峰浓度Cmax为(267.6±56.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(1074±404)ng/ml·h；代谢产物普罗布考的血药浓度达峰时间tmax为(2.75±0.49)h，峰浓度Cmax为(3595±2101)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(23901±3404)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(9.68±1.06)h。
3.大鼠灌胃给予20mg/kg前药例三后，给药后各时刻前药的血药浓度达峰时间tmax为(2.57±1.01)h，峰浓度Cmax为(367.6±78.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(997±124)ng/ml·h；代谢产物普罗布考的血药浓度达峰时间tmax为(2.50±0.47)h，峰浓度Cmax为(16901±1142)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(48975±3365)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(9.85±0.53)h。
4.大鼠灌胃给予20.0mg/kg前药例四后，给药后各时刻前药的血药浓度达峰时间tmax为(3.31±1.31)h，峰浓度Cmax为(597.6±75.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(1067±174)ng/ml·h；代谢产物普罗布考的血药浓度达峰时间tmax为(2.598±0.419)h，峰浓度Cmax为(32538±1029)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(65776±3140)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(10.54±2.07)h。
结论：本发明实施例化合物均可以在大鼠体内代谢成活性药物成分普罗布考。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.下述通式(I)所示的普罗布考前药及其外消旋、光学异构体：
其中R1选自氢或甲基，R2选自C1-C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。
2.如权利要求1所述的普罗布考前药，其特征在于，所述R2为
3.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1或2所述的普罗布考前药、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。
4.一种普罗布考前药的制备方法，包括如下步骤：
将普罗布考溶于DMF，加入碱，冰水冷却下加入，
室温下搅拌并加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
5.如权利要求4所述的普罗布考前药的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠或醋酸钾。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，所述普罗布考前药为(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入氯甲基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
7.如权利要求4或5所述的制备方法，所述普罗布考前药为1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入1-氯乙基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
8.如权利要求4或5所述的制备方法，所述普罗布考前药为4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步骤：
S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯甲酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体；
S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
9.如权利要求4或5所述的制备方法，所述普罗布考前药为4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，包括如下步骤：
S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯乙酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体；
S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。
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